1、霍建民,慢性阻塞性肺疾病,COPD是什么?,Chronic obstructive pulmonary disease,COPD 不同的国家、不同的时间对其定义不同 COPD的组成成分描述不同 这些差异影响到我们对COPD在流行病学上的认识,3,六版教材：COPD是一种具有气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。确切的病因不十分清楚，但认为与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。,Definition of COPD ATS - 1995,COPD is a disease state characterised by the presence of airflow o
2、bstruction due to chronic bronchitis or emphysema; the airflow obstruction is generally progressive, may be accompanied by airway hyperreactivity, and may be partially reversible . COPD是具有气流阻塞特征的慢性支气管炎或肺气肿, 气流阻塞呈进行性发展，可能伴有气道高反应，部分有可逆性, 。 .,三环理论 - ATS,慢支炎,肺气肿,哮喘,气流阻塞,COPD,Adapted from Snider 1995,慢支炎
3、,肺气肿,哮喘,气流阻塞,三环更紧密的联系 - GOLD,COPD,Fiel adapted from Snider 1995,为什么关注COPD？,发病率高发病率不断增加社会经济负担重,COPD的严峻形势与病因,WHO COPD占所有死因的第4位 大约50%的吸烟者会患COPD COPD的患病率与年龄和吸烟密切相关 45岁后的患病率随年龄迅速增长 中国 农村慢性病死亡率的首位,9,病因与发病机制,吸烟 职业性粉尘和化学物质 空气污染 感染：流感、鼻、腺、呼吸道合胞病毒，肺炎链球、流感嗜血杆、卡他莫拉、葡萄球菌。 蛋白酶-抗蛋白酶失衡 机体的内在因素,COPD是当前全球第4位死亡原因 2000
4、年WHO估计全世界有274万人死于COPD 每年COPD可能影响多达6亿人 据世界银行、世界卫生组织估计，1990年COPD在疾病造成的负担中位居第12位，预计到2020年将达到疾病负担第五位，并成为第三大死亡原因,我国COPD现状,2000年中国农村主要死亡原因,国外COPD现状,在美国，COPD是第四位的死亡原因(仅次于心脏疾病、癌症和脑血管疾病)。 1985-1995年间，美国因COPD就医的人数从930万上升到1600万。 1995年因COPD住院的人数估计为50万 医疗费用估计达到147亿美元。,COPD 的病理改变, GSK,COPD病理生理,气流受限,COPD的病理生理,气道炎症
5、,分泌物 增加,平滑肌 功能异常,肺泡含气量 增多,肺泡壁 结构破坏,弥散功能 下降,气流受限 (不完全可逆),通气功能下降 (阻塞性),肺容量 改变,气道反应性 增高,激发试验 ( + / - ),扩张试验 ( + / - ),气体分布 异常,COPD的病理生理及肺功能特点,气流阻塞 FEV1 FEV1/VC PEF MMEF 气道阻力增加 部分可逆性改变 肺内含气量增加TLC RV FRC FVC 弥散能量下降（肺气肿病人）DLCO DLCO/VA 气道反应性轻度增加 运动耐量减少 气体分布不均 N2L 2.5 血气分析（II型呼衰）,COPD的症状,慢性咳嗽 咳痰 气短或呼吸困难：标志性
6、症状 喘息和胸闷 晚期常有体重下降、食欲减退、精神抑郁和/或焦虑,生活质量下降， 甚至丧失劳动能力,19,COPD的体征,肺气肿征 望：桶状胸 触：语颤减弱 叩：过清音、肺肝界下移、心界缩小 听：呼吸音减弱，呼气延长，干湿罗音,COPD呼吸困难情况调查,何时有呼吸困难?,n = 3265,静坐或躺下,上楼,说话,0,20,80,是 (%),少许家务,40,60,洗澡、穿衣,20,24,33,34,68,Rennard et al. ERJ 2002,我们看到的只是冰山上的一角,COPD是“沉默的疾病”,COPD的发病初期患者常无明显不适 当患者求医时，常常疾病已经进展到中度以上 肺功能检查有助
7、于早期诊断COPD,肺功能: 正常和 COPD,肺功能损害与气促的关系,0,25,50,气 促,FEV1% (占预计值),75,100,“沉默的疾病”诊断金标准,高血压: 测量血压 糖尿病：血、尿糖测定 COPD ：肺功能检查,COPD诊断不足,日本的流行病学调查 2,700 名患者 从20,000个家庭中随机抽取 年龄 40岁, 吸烟史 15年, 肺功能检查筛选 校正后发病率为 9.1% = 530万患者 而，日本健康和福利部之前的发病率数据仅为0.2% = 22万患者,Yoshinosuke Fukuchi,COPD诊断不足,2002年8月美国疾病控制和预防中心(CDC)在最近进行的全国健
8、康调查中使用的问卷中，同时询问 受访者肺功能检查的结果 受访者之前是否被诊断为COPD 结果发现： 根据肺功能检查结果，美国大约有 2470万 COPD患者 而此前基于受访者对医生诊断COPD的报告得到的发病人数仅为 980万 前者是后者2.5倍,10,COPD,哮喘,未诊断的气流阻塞,15,0,COPD诊断不足,Coultas et al. AJRCCM 2001,5,病人 %,指南与现实,Int J Qual in Health Care 1998,10:27 按照指南进行肺功能检查的医生只有 33% Thorax 2000: 55: 789-94 在欧洲只有25%的COPD病例得到诊断,
9、肺功能对COPD评价的临床意义,肺功能与诊断金标准 肺功能与致残和寿命 肺功能与疾病严重程度 肺功能与急性发作 肺功能与咳痰 肺功能与生活质量 肺功能与治疗,被广泛接受的FEV1,简单 流行病学中广泛采用 治疗结果评估广泛采用 用于疾病严重程度的划分（症状） 与健康状况相关（特别是活动能力） 预计死亡率 预计发生癌症的发病,指南 轻 中 重ATS 1995 50 35 - 49 35ERS 1995 70 50 - 69 50BTS 1997 60 - 79 40 - 59 40GOLD 2001 80 30 - 80 30,COPD严重程度的判定标准 FEV1预计值,COPD严重程度分级（G
10、OLD）,COPD严重程度分级（中国）,COPD急性发作,并非短期影响，可需6周才能恢复到基线 并非局部影响，可引起显著的身体状况的下降 并非费用不高，常是医疗消费的主要部分 并非安全，占医院死亡率的 10%-30%,COPD患者 急性发作次数和肺功能下降的关系研究,患者基线特征 N=109，男性81名 平均年龄68.1 (63-74) PaO2 9.00kPa FEV1 1.00 (0.7 -1.3) L FVC 2.51 (1.9 - 3.0) L,急性发作频繁程度的定义 2.92 / 年 频繁 2.92 / 年 不频繁 随访4年,Thorax 2002;57:847-852,研究结果,频
11、繁急性发作的COPD患者较非频繁急性发作的患者,肺功能的下降更快,两者有统计学显著性差异 频繁急性发作的COPD患者较非频繁急性发作的患者, 更经常住院治疗 (p=0.0001),并且住院时间更长 (p=0.0032),COPD患者的肺功能恶化,FEV1,加速进展,急性发作,FEV1,急性发作,加速进展,39,COPD的鉴别诊断 支气管哮喘 支气管扩张 肺结核 肺癌 其他原因所致呼吸气腔扩大,40,COPD的并发症 慢性呼吸衰竭 自发性气胸 慢性肺心病,COPD的治疗,42,稳定期治疗 戒烟 支气管扩张剂：2受体激动剂、抗胆碱药、茶碱、LABA 祛痰药 长期家庭氧疗（LTOT）：指征：PaO2
12、55mmHgPaO25560mmHg，并有肺动脉高压、心衰水肿或红细胞增多。 吸氧时间15h/d 目的：达到PaO260mmHg和（或）使SaO2升至90%,目前的认识,FEV1 仍是比较好的指标 但除FEV1外， COPD的治疗管理中尚有其他指标，且它们也是非常重要的 这些观察指标能反映疾病治疗的过程 肺功能、急性加重、健康状态等及其相互的联系是治疗患者有效的中心环节 重点是生活质量的提高和预防急性发作,健康状态与FEV1,r = - 0.23 p 0.0001,Jones. Thorax 2001,90,100,0,SGRQ score,FEV1 (% predicted),30,10,5
13、0,60,70,80,20,40,60,80,40,20,Upper limit of normal,Worse,Better,健康状态与活动能力,r = - 0.51,Wedzicha et al. ERJ 1998,500,90,20,SGRQ score,Shuttle distance (m),100,0,200,250,300,350,50,60,70,80,150,50,400,450,30,40,Worse,Better,一年中健康状态的改变与急性发作的频率,0,1,2,2,-2,2,-6,8,6,0,-4,4,SGRQ score change over 1 year,Numb
14、er of exacerbations/year,Jones et al. AJRCCM 2001,Worse,Better,30,SGRQ score,Baseline (at presentation with acute exacerbation),26 weeks,35,40,45,50,55,12 weeks,4 weeks,Spencer, Jones. AJRCCM 2001,COPD急性加重后恢复,COPD的健康状态与死亡率,Domingo-Salvany et al. ERJ 2001,存活 死亡 Age 63 70 BMI 27 25 FEV1 49 36 SGRQ 40
15、50,303 例患者，追踪随访6年,步行距离与健康状态,100,0,80,60,20,40,0,200,400,600,800,1000,Incremental shuttle walk distance (m),SGRQ total,n = 25 r = -0.55 p = 0.002,Dowson et al. AJRCCM 2001,高分辨CT密度分析 (DMA),Stockley. Data on file 2002,HRCT 与步行距离,80,0,40,20,0,200,400,600,800,Distance (m),DMA,60,1000,Dowson et al. AJRCCM
16、 2001,n = 25 r = -0.63 p 0.001,-0.8,-0.7,-0.6,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,-0.1,-0.2,More,2,14,16,0,2年中FEV1的改变,Patients,4,6,8,10,12,Change in FEV1 (L),0,Dowson et al. AJRCCM 2001,长效B2受体激动剂 (LABAs) 对COPD的作用,Salmeterol 减轻 COPD 急性发作的频率,1.0,0,0.8,0.6,0.2,0,2,4,6,8,10,12,Weeks of treatment,Mahler et al. Ches
17、t 1999,Probability,Placebo,SALM,0.4,Salmeterol 治疗1年急性加重的下降率,* p 0.001,1.5,0,1.0,Placebo (n = 678),Median exacerbation rate year,Salmeterol 50 g bd (n = 682),0.5,19% *,GSK Data on file,气促指数 (Borg scale),Salmeterol 减轻活动后气促,* p 0.0005,ODonnell et al. AJRCCM 2002,SALM,Placebo,6,0,5,3,1,2,0,1,2,4,5,6,8,运
18、动时间 (min),4,*,7,3,吸入激素在 COPD中的作用,BDP 减少 COPD 的 NO呼出量,0,20,40,-40,Ferreira et al. AJRCCM 2001,Treatment: 500 g bd x 2 weeks * p = 0.003,-20,Placebo,BDP,Washout,*,Changes in NO (ppb),Placebo,FP,FP 减少COPD痰中的中性粒细胞数量,20,40,Run in,8 weeks,6 week washout,80,0,Neutrophils (%),Yildiz et al. Respir 2000,60,Tr
19、eatment: 1500 g/day * p 0.05,*,BDP 减少COPD患者BALF中 IL-8水平,500,1000,2000,0,1500,Before,After,*,Treatment: BDP 1500 g/day x 6 weeks * p = 0.01,Balbi et al. Chest 2000,IL-8 pg/mL,Pre,Post,1.0,2.0,3.0,0,FP 减少COPD患者气道巨嗜细胞数量,Treatment: 1000 g/day x 6 months * p 0.05,Ratio of CD68+ cells/total area,Placebo,F
20、P,Placebo,FP,*,*,Verhoeven et al. Thorax 2002,Epithelium,Lamina Propria,BDP减轻粘膜血管通透性,0,20,Pre,40,-40,Thompson et al. ARRD 1992,-20,Post,ELF albumin concentration (g/ml),Pre,Post,BDP,Placebo,Bronchial,Alveolar,Treatment: 500 g/day x 6 weeks * p = 0.018 * p = 0.003,*,*,FP 减轻COPD的咳嗽症状,None,0,Paggiaro e
21、t al. Lancet 1998,Mild,% of patients,Moderate,Severe,20,40,70,50,10,30,60,Placebo,FP,Treatment: 500 g bd x 24 weeks p = 0.004 (FP vs placebo),FP 减少COPD严重的急性加重,Treatment: 500 g bd x 24 weeks * p 0.001,50,0,40,20,10,Paggiaro et al. Lancet 1998,病例数,Placebo,FP,轻度,中、重度,30,*,吸入糖皮质激素可以减少COPD的急性加重,治疗药物,疗程,急
22、性加重,FP 1000 g,24 周, 急性加重的程度,FP 1000 g,3 年, 次数 25%,TAA 1200 g,3 年, 次数 53%,FP 1000 g,1 年, 次数 35%,研究项目,Paggiaro,ISOLDE,LHS II,TRISTAN,联合治疗的依据,Response,Drug A + B,Drug B,Drug A,Dose,Additive,药物治疗作用的叠加,药物治疗的协同作用,Response,Drug A + B,Drug B,Synergistic,Drug A,Dose,BDP 增加呼吸道粘膜受体2 数目,Baseline,BDP,Treatment:
23、100 g / day x 3 day * p 0.04,0.5,0,0.4,0.3,0.1,0.2,2-receptor/actin ratio,Baraniuk et al. AJRCCM 1997,*,*,Salmeterol 增加体外GR核转移（痰巨嗜细胞）,Baseline,SALM 50 g,80,0,60,20,40,GR translocation (%) at 60 min,Usmani et al. AJRCCM 2002,FP 100 g,FP 500 g,SALM/FP 50/100 g,* p 0.05 vs FP 100 g,Salmeterol 增加 GR 核转移
24、,Placebo,胞桨 GR,胞核 GR,SALM/FP 50/100 g,FP 500 g,FP 100 g,Usmani et al. AJRCCM 2002,SALM/FP 协同抑制COPD肺泡巨嗜细胞的 IL-8,Seeto et al. AJRCCM 2002,SALM + FP,* p 0.05 * p 0.01,300,0,100,200,Control,LPS,SALM,FP,*,*,IL-8 (ng/ml),300,-50,200,0,100,0,2,4,6,8,10,EP,改善FEV1,Mahler et al. AJRCCM 2002,Time (weeks),SALM
25、50 g,Placebo,FP 500 g, FEV1 (mL),12,14,16,18,20,22,24,* * *,* p 0.05 vs placebo* p 0.05 vs SALM * p 0.05 vs FP,*,*,SALM/FP 50/500 g,减少重度患者的急性加重 （ FEV1 33%预计值）,2.0,0,1.0,Exacerbation rate,0.5,GSK Data on file,1.5,FP 500 g,SALM/FP 50/500 g,Placebo,SALM 50 g,*,* p 0.001 vs placebo p = 0.004 vs placebo
26、p 0.043 vs SALM,减少重度患者需要口服激素的急性加重率 （ FEV1 33%预计值）,* p 0.001 vs placebo p = 0.011 vs SALM p 0.02 vs placebo,1.00,0,0.50,Exacerbation rate,0.25,GSK Data on file,0.75,FP 500 g,SALM/FP 50/500 g,Placebo,SALM 50 g,*,*,减少解痉剂的使用,-0.5,0.5,1.0,-1.5,Placebo,SALM 50 g,SALM/FP 50/500 g,Mean No. Salbutamol (puffs
27、),FP 500 g,Mahler et al. AJRCCM 2002,0.6,-0.9,-0.4,-1.2,-1.0,0,* p 0.05 vs placebo* p 0.05 vs FP,*,*,* *,减少急性加重的发生率,* p 0.0001 # p = 0.003,60,0,40,% reduction in exacerbation rate vs placebo,SALM 50 g,20,Calverley et al. Lancet 2003 (in press),SALM/FP 50/500 g,FP 500 g,20,25,19,#,*,#,Difference from
28、 placebo (ml),治疗后 FEV1 （FEV150%预计值组）,*,Calverley et al. Lancet 2003,80,SALM 50 g bd,60,40,20,0,100,120,FP 500 g bd,SALM/FP 50/500 g bd,* p 0.001 vs salmeterolvs FP,减少需要口服激素的急性加重发生率,* p 0.0001 # p = 0.0003,60,0,40,% reduction in exacerbation rate vs placebo,SALM 50 g,20,Calverley et al. Lancet 2003 (
29、in press),SALM/FP 50/500 g,FP 500 g,29,39,34,#,*,#,减少需要口服激素的急性加重发生率 (50% 预计值组）,60,0,40,% reduction in exacerbation rate,SALM 50 g,20,Pauwels et al. ERJ 2002 GSK data on file,SALM/FP 50/500 g,FP 500 g,29,43,35,NS,*,* p 0.001 vs placebo,NS,再次入院或死亡的发生率,1.0,0.5,0.9,0.8,0.6,0.7,0,30,90,150,210,240,360,出院
30、后天数,60,120,180,270,300,330,Soriano et al. Am J Respir Med 2003 (in press) Soriano et al. AJRCCM 2002,Reference,LABA only,ICS/LABA combination,ICS only,n = 4,263,经调整后的COPD再次入院或死亡的发生率,1.0,0.5,0.9,0.8,0.6,0.7,0,24,36,Months,Probability of survival,Comparison,SALM,6,12,18,30,SALM/FP,FP,Soriano et al. ERJ 2002,n = 4,665,治疗COPD，从悲观到乐观, 肺功能 症状 急性加重 健康状态, 降低发病率 降低死亡率? 加深对发病机理的认识 警觉性提高,
