1、重型乙型肝炎的抗病毒治疗,第三军医大学西南医院 全军感染病研究所 毛青,重型肝炎的治疗现状,内科综合支持治疗 生物人工肝支持治疗 肝细胞/肝干细胞移植 异体肝移植,糖皮质激素是治疗重型乙肝的方法之一，目前在国内外尚存有争议,基本概念,重型病毒性肝炎/急性肝衰竭(早、中、晚） 重型病毒性肝炎/急性肝衰竭前期,发病机制,大量肝细胞浊肿变性 不同程度肝细胞坏死 大量炎细胞浸润 肝细胞再生,原发性肝损伤 继发性肝损伤,CTL,CTL粘附、攻击靶肝细胞模式图,在原发性免疫病理损伤的基础上，由于肝脏屏障功能受损，肠道菌内毒素容易通过肝脏形成自发性肠源性内毒素血症，内毒素则刺激肝内外单核-吞噬细胞释放大量细
2、胞因子，如TNF、IL-1、IL-6、IL-8、血栓素、血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子1、内皮素、反应氧中间物等，不断加重肝细胞的破坏。 原发性损伤(第一次打击)和继发性损伤(第二次打击)叠加，则导致大量肝细胞死亡和肝功能衰竭，而且继发性损伤所起的作用可能大于原发性损伤。慢性HBV感染诱发的肝功能衰竭，继发性损伤所起的作用可能更大。,激素治疗的理论基础,能迅速抑制过强的免疫反应所致原发性肝损伤 具有强大的抗炎症作用 具有中和内毒素的作用及抑制内毒素所诱导的炎症介质产生与释放-继发性肝损伤 能抑制细胞ICAM-1表达 具有稳定细胞膜的作用 具有促进黄疸排泄的功能,肝细胞变性,肝细胞坏死
3、,肝细胞正常,肝功能异常,肝衰竭,肝细胞再生,肝功能正常,患者康复,患者病故,糖皮质激素治疗重型乙肝的方法与疗效评价,适应证-急性重型乙肝,过强的免疫反应在在急性重型乙肝的发生发展中起着十分重要的作用，因此应用糖皮质激素治疗急性重型乙肝就成为一种自然的思路。只要没有合并消化道出血、细菌感染或真菌感染及其它糖皮质激素使用禁忌证，所有急性重型乙肝早中期患者均可考虑应用糖皮质激素治疗,适应证-病情发展迅猛的早期亚急性与慢性重型乙肝,消化道症状较为严重，血清总胆红素上升较快； 没有明显腹水； 没有消化道出血、颅内出血及其它器官出血者； 没有合并细菌感染或真菌感染者； 无消化性溃疡病史者； 无肝肾综合征
4、、脑疝等致死性并发症者； 无糖尿病合并证者； B超、CT等影像学检查未提示明显肝硬化者； 无其它糖皮质激素使用禁忌证。,治疗方法,糖皮质激素治疗重型乙肝重点强调早期应用，一旦适应证具备应尽可能及早使用。我们多采用糖皮质激素中剂量显效后逐渐减量的长程疗法,地塞米松 1020mg、静脉推注或静脉滴注，或者与前列腺素E1 100200g一起加入葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，每日1次，待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50%左右时改换成强的松口服并逐渐减量。,强的松 主要适用于神志清醒者，4060mg，每日早晨一次顿服，待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50%左右时才逐渐减量，开始
5、每1014天减少10mg，从20 mg开始一般每1014天减少5mg，从10 mg开始一般每1014天减少2.5mg，减至2.5mg后维持一段时间，总疗程一般大约为46个月。,疗效评价,糖皮质激素治疗重型乙肝的总体疗效尚不肯定，多数学者认为利少弊多，国内外尚无糖皮质激素治疗重型肝炎的大样本随机对照研究。,我们在用糖皮质激素治疗重型乙肝早中期病例方面曾积累了一定的经验，并挽救了一些病人的生命。近10年来，我科用糖皮质激素治疗了49例亚急性、慢性重型乙肝患者，其中早期病例18例、中晚期病例31例，早期重型乙肝患者存活8例、存活率为44.4%，中晚期重型乙肝患者存活4例、存活率为7.75%，提示糖皮
6、质激素治疗对改善重型乙肝早期患者的预后确实有一定疗效，而对中晚期患者无明显治疗作用。,牟某, 女, 41岁, 因乏力、纳差、肤黄1周而入院 HBsAg、eAg均阳性，HBV DNA 1.25E+07 copies/ml,地米 甘利欣 博路定,袁某, 男, 62岁. HBsAg阳性23年, 05年3月首次发病后用贺普丁治疗, 06年5月自行停贺普丁, 06年8月5日再次出现肝功能异常而入院. HBsAg、eAg均阳性，HBV DNA 2.861E+08 copies/ml,博路定 甘美,地米,1例重型肝炎患者治疗前后的病情变化,陈某，男，31岁。因HBsAg阳性11年，因反复乏力、肤黄1年， 再
7、发5天而入院,ETV,地塞米松,出院,张绪清等，待发表,DNA 5.4E+8,7.3E+3,4.3E+2,病例,因HBsAg阳性4年，乏力、纳差、肤黄2月于06年3月29日收入我科。患者于06年1月15日开始出现乏力、纳差、厌油、肤黄、恶心、呕吐数次， 06年1月31日到国内某大医院住院。查肝功能：ALT 622 IU/L，TB47.3mol/L，ALB 47.7g/L；PT 14秒；HBV DNA 5.01*108 copies/ml，乙肝大三阳。,你认为应该如何治疗？,该院采取的治疗方案,用胸腺肽，甘利欣，阿思欣泰，思美泰； 未进行任何抗病毒治疗。,病情变化与对策,2月18日肝功：ALT3
8、73IU/L，TB208.9 mol/L-用贺普丁和可耐； 2月28日出现发热、腹痛，查肝功ALT 124IU/L，ALB27.3g/L，TB480.6 mol/L，PTA27%，腹水WBC 210*106/L，诊断慢重肝并发SBP-加用泰能，白蛋白，血浆，先后作4次人工肝； 3月22日肝功：TB 787mol/L，PTA33%。,入我院后的病情变化,3月30日肝功：ALT/AST 139/375IU/L；TB754mol/L，PTA22.6%，HBeAg阴性，HBV DNA为0，血WBC14.8*109/L、N81%，BUN18.4mmol/L, Cr152.5mol/L。综合支持,抗感染,
9、利尿,等待肝移植 4月8日肝功： ALT/AST 174/513IU/L；TB1029.8mol/L，PT32.7%。因无供肝来源，未能作肝移植，最终死于多器官功能衰竭。,1例重型肝炎患者治疗前后的病情变化,申某，男，38岁。因HBsAg阳性4年，因乏力、肤黄2周于06年1月31日收入国内某医院，8周后转入我院,张绪清等，待发表,DNA 5.0E+8,6.3E+5,激素治疗的常见并发症与处理,重型病毒性肝炎本身易出现多种并发症。糖皮质激素治疗过程中出现的感染、消化道出血等并发症是重型病毒性肝炎病情加重的固有表现，还是糖皮质激素治疗的副作用，目前尚无明确定论。,常见并发症,继发性柯兴氏症状群 上
10、消化道出血 细菌或真菌感染 HBV复制活跃 骨质疏松,上消化道出血,胃粘膜保护剂，如氢氧化铝凝胶 抑制胃酸分泌：雷尼替丁、高舒达、洛赛克、泮托拉唑 改善凝血机能：新鲜冰冻血浆、冷沉淀等,张绪清等，待发表,预 防,治 疗,口服凝血酶 去甲肾上腺素 48mg 脑垂体后叶素 生长抑素,细菌或真菌感染,继发感染是重型病毒性肝炎和长期使用糖皮质激素后最常出现的并发症，继发感染的成功防治对提高重型病毒性肝炎患者的存活率具有十分重要的意义。 细菌感染：第三代头孢菌素、氟喹诺酮类，泰能 真菌感染：氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B,HBV复制活跃与抗病毒治疗,HBV感染是重型乙肝患者肝损害持续存在的根本原因，糖皮质激素的长期使用易导致病毒复制活跃，一旦停用糖皮质激素后受抑制的机体免疫功能就会反弹，重新导致肝损害，甚至再次引起重型肝炎。糖皮质激素治疗救治成功的重型乙肝患者如果再次复发，病情往往就较重，治疗更加困难。因此，我们主张用糖皮质激素治疗的重型乙肝患者应尽可能选用抗病毒治疗。,抗病毒治疗,新一代核苷类似物 -贺普丁 -恩替卡韦 -替比夫定 膦甲酸钠（可耐） 干扰素（IFN）,谢 谢,
