他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景.ppt

1、他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景,宁夏医学院附属医院心脏中心 宁夏心血管病研究所贾紹斌 教授2007-11-10 哈尔滨,血脂异常的临床分类,高胆固醇血症 TC (a),混合型高脂血症 TC TG (b、),高甘油三 脂血症 TG (、),低高密度脂蛋白血症 HDL-C ,西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOP）,空军/得克萨斯冠状动脉硬化预防研究（AFCAPS/TexCAPS）,普拉固长期干预缺血性心脏病研究 （LIPID）,辛伐他汀生存研究（4S）,胆固醇和事件复发研究 （CARE）,1.No authors listed. Influence of pravastatin and pl

2、asma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998 Apr 21;97(15):1440-1445. 2.Downs JR，Clearfield M，Weis S，et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/

3、TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998 May 27;279(20):1615-1622. 3.No authors listed.Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) .Lancet 1994 Nov 19;344(8934):1383-1389.

4、 4.Sacks FM，Pfeffer MA，Moye LA，et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996 Oct 3;335(14):1001-1009. 5.Marschner IC，Colquhoun D，Simes RJ，et al.Long-

5、term risk stratification for survivors of acute coronary syndromes. Results from the Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study. LIPID Study Investigators. J Am Coll Cardiol 2001 Jul;38(1):56-63.,LDL-C 下降,乳糜微粒和 VLDL残粒, IDL, LDL-C 减少,非降脂作用 恢复内皮功能 维持平滑肌功能 抗炎作用 减少血栓形成,内腔,

6、脂质核心,巨噬细胞,平滑肌细胞,他汀药物临床益处的可能机制,他汀类药物,修饰后脂质的聚积内皮细胞活化炎性细胞迁移炎性细胞活化平滑肌细胞募集平滑肌细胞增殖及基质合成纤维帽形成斑块破裂血小板聚积血栓形成,对平滑肌细胞增殖及基质合成的效应在他汀类之间有所不同,他汀类对斑块生物学的效应,减少脂质聚集,减少炎症细胞浸润入斑块,“正常化”内皮细胞功能,抑制血小板聚积,减少血栓形成,WOSCOPS：普拉固一级预防效益显著,西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）是第一项证实他汀类药物有益于冠心病一级预防的大规模随机双盲研究：在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普拉固和安慰剂，平均随访4.9年,WOSCOP

7、S：普拉固一级预防效益超越降脂,* 心肌梗死、心血管病死、CABG或PTCA,CARE：普拉固二级预防效益显著,胆固醇与复发事件试验（CARE）是第一项证实普伐他汀有益于冠心病二级预防的大规模随机双盲研究：在4159例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者中，比较普拉固和安慰剂，平均随访5.0年,1. Sacks FM,et al. New Engl J Med 1996;335(14):1001-1009. 2. Pedersen TR, et al. Lancet 1994;344:1383-1389 3. Pfeffer MA, et al. American Heart Association

8、 69th Session, November 1996, New Orleans, LA. Abstract 3156.,CARE：普拉固二级预防效益超越降脂（1）,* 所有病人符合4S研究标准（3565岁，血胆固醇 212mg/dl，甘油三酯220mg/dl, 心肌梗死6月，无心律失常，无心血管病意外）,4S,符合4S的CARE*,34%,48%,n=573， P0.02,CARE：普拉固二级预防效益超越降脂（2）,心肌梗死或冠心病死亡,LIPID：普拉固二级预防效益显著,缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（LIPID）再一次证实普伐他汀有益于二级预防：在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后

9、/不稳定心绞痛患者中，比较普拉固和安慰剂，平均随访6.1年,PPP：普拉固抗击冠心病效益显著,19 786例患者随访5年（随访总量102 559人-年） 累计2 194例发生主要终点事件（冠心病死亡/ 非致死心梗） 累计3 717例发生重要终点事件（主要终点 / CABG / PTCA）,PPP：普拉固抗击冠心病效益亚组分析,Sacks FM, et al. Circulation 2000, 102(16):1893-1900,抗击冠心病它汀类 证实,WOSCOPS 他汀类药物有益于冠心病一级预防 CARE 他汀类药物有益于平均胆固醇水平心肌梗死后患者二级预防 他汀类药物有益于预防中风 LI

10、PID 他汀类药物降低平均胆固醇水平心肌梗死后患者总死亡率 他汀类药物减少不稳定心绞痛患者的心血管病事件发生率 它汀类一级预防效益超越降脂、二级预防效益超越降脂,。.,Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435,降低 LDL-C，可显著降低心血管事件的发生,LDL-C 达到的水平 mg/dL (mmol/L),4S - Rx,HPS 安慰剂,LIPID - Rx,4S -安慰剂,CARE - Rx,LIPID -安慰剂,CARE -安慰剂

11、,HPS - Rx,0,5,10,15,20,25,30,40 (1.0),60 (1.6),80 (2.1),100 (2.6),120 (3.1),140 (3.6),160 (4.1),180 (4.7),心血管事件发生率 (%),二级预防,Rx 他汀治疗 PRA 普伐他汀 ATV 阿托法伐他汀,200 (5.2),PROVE-IT - PRA,PROVE-IT ATV,TNT ATV10,TNT ATV80,贝特类的作用机理,胆固醇 逆向转运, LDL 颗粒大小, HDL 合成, 炎症, 甘油三酯,凝血-纤溶系统,贝特,1. Frick MH et al. N Engl J Med 1

12、987;317:123745 2. The BIP Study Group. Circulation 2000;102:217 3. Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:4108,FIELD研究:是有史以来在2型糖尿病患者中进行的最大的临床终点研究,1. FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of choleste

13、rol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22. 3. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes

14、 Study (CARDS) multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364 (9435): 685-96. 4. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Angl

15、o-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361 (9364): 1149-58. 5. Rubins BH, Robins ST, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipop

16、rotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: 410-8. 6. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9. 7. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Rando

17、mised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.,FIELD研究： 严重不良事件发生于2%的患者,FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61,*与他汀类药物联合使用的病例中均未出现横纹肌溶解,FIELD研究：结果,* 非诺贝特与安慰剂比较 * 非随机比较

18、调整研究中的他汀类使用,FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61,调脂药物临床研究总结,他汀类: -有心血管疾病的患者从他汀类治疗可以获得较大的收益,贝特类: -对高TG,低HDL-c、2DM，代谢综合征特征的人群 有特效，能显著降低过高的心血管疾病风险,存在问题,单药治疗常常不能够达到LDL-C的目标 高剂量的他汀可以增加不良反应发生 LDL-C 在高危人群中的目标可以更低 LDL-C 不是唯一的调脂目标（如糖尿病和混合型血脂紊乱等）,解决方案: 强化药物治疗,增加单药剂量,联合用药,单药治疗 LDL-C 达到

19、治疗目标情况 并不满意,EPA/600/R-02/044 March 2003 www.epa.gov/ncea,低危人群* (p=0.001) 高危人群* (p0.001) 冠心病 (p=0.004) 所有患者(p0.004),药物治疗,达到NCEP ATP II LDL-C目标的患者比例（ L-TAP）,EUROASPIRE II: 单独使用调脂药物只有51%胆固醇达标,European Heart Journal(1998)18,1434-1503,ATP 指出他汀类药物增加一倍，LDL-C降低效果只增加6%,Grundy SM et al J Am Coll Cardiol 2004;

20、43:21422146; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Circulation 2002;106:31433421; Knopp RH N Engl J Med 1999;341:498509; Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl E):E11E16.,10,20,30,40,50,60,LDL-C降低%,0,6%,6%,他汀药物 10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,6%,他汀剂量倍增，降LDL

21、-C效果只增加6%,剂量倍增，不良反应倍增,Davidson MH and Tohn PP:Current Opinion in Lipidology 2004;15:423431,辛伐他汀,肌病发生率,PROVE-IT ：肝功和CK异常,ALT异常升高和CK异常升高均有统计学意义，分别为P0.001 和p=0.04,Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.,NCEP ATP LDL-C 极高危人群,NCEP=National Cholesterol Education Program; ATP III=Adult Treatment

22、Panel III Grundy SM et al Circulation 2004;110:227239; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:24862497.,心血管疾病（CVD)预防的 欧洲指南: 血脂治疗,治疗目标 患者人群 LDL-C 总胆固醇一般人群 115 mg/dl 190 mg/dl (3 mmol/L) (5 mmol/L) 临床心血管病 100 mg/dl 175 mg/dl(2.5 mmol/L) (

23、4.5 mmol/L) 糖尿病 100 mg/dl 175 mg/dl(2.5 mmol/L) (4.5 mmol/L),Adapted from DeBacker C et al Eur Heart J 2003;24:16011610.,LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L,LDL-C 2 mg/L,LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L,LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L,复发性心梗或 冠心病死亡的发生率,Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.,PROVE-IT: LDL-C不是唯一目标

24、,HDL的降低也和冠心病的发生有关,Framingham 研究,冠心病的相对风险,Kannel WB. Am J Cardiol 1987;59:80A-90A.,0,1,2,3,LDL 220 mg/dl,LDL 160 mg/dl,LDL 100 mg/dl,(mmol/L) (5.7) (4.1) (2.6),HDL,25 0.65,35 0.90,(mg/dl) (mmol/L),45 1.16,55 1.42,65 1.68,75 1.94,85 2.20,联合调脂治疗的理论基础,调脂药物互补性 不同的作用机制和途径 侧重于不同的脂蛋白 降低冠心病风险 动脉硬化的机制是复杂的 药物耐

25、受性，毒性和不良反应可能减少 可以提高治疗的效果,联合调脂药物应用的形式,降低LDL-C的附加作用他汀类+胆酸螯合剂(BAS)他汀类+胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe) 降低显著升高的TG贝特类+烟酸贝特类或烟酸+鱼油贝特类+烟酸+鱼油 混合性血脂异常的治疗作用他汀类+贝特类或烟酸BAS/依折麦布+贝特类或烟酸,他汀和贝特类药物的联合,降低LDL-C 降低富含甘油三脂的脂蛋白 升高HDL-C 降低餐后血脂 改善LDL大小的特性 预防脂蛋白氧化,他汀,贝特,+ + + + +,+ + + + + ,Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169

26、-78,他汀和贝特的调脂协同作用,阿托伐他汀/非诺贝特 在2型糖尿病伴血脂异常中的作用,自基线到24周的变化（%）,Athyros et al. Diabetes Care 2002;25:1198-202,-40,-31,-30,9,-15,-16,-41,16,-46,-37,-50,22,-60,-40,-20,0,20,LDL-C,TC,TG,HDL-C,阿托伐他汀 20 mg (n = 40),非诺贝特 200 mg (n = 40),阿托伐他汀 20 mg + 非诺贝特 200 mg (n = 40),SAFARI试验：辛伐他汀加非诺贝特对混合型高脂血症的疗效和耐受性,Grundy

27、 et al. Am J Cardiol 2005;95:462-8,在 618 名伴高脂血症患者(TG 150-500 mg/dl, LDL-C 130 mg/dl) 中的18周, 双盲,随机研究,* p 0.001,基线 43 44,9.7,18.6,HDL-C,基线 162 163,-25.8,-31.2,LDL-C,自基线的变化（%）,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,辛伐他汀20 mg (n = 207),辛伐他汀 20 mg + 非诺贝特 160 mg (n = 411), 辛伐他汀 + 非诺贝特疗效显著优于辛伐他汀单药治疗- 平均LDL-C水平更明显下降20

28、%- 中位甘油三酯水平更明显下降114%- HDL-C 水平更明显提高92%,Adapted from Grundy et al 2005.,SAFARI 试验：联合治疗的疗效优于单药治疗,辛伐他汀 20 mg (n = 207) 辛伐他汀 20 mg + 非诺贝特 160 mg (n = 411),* P 0.001,自基线后的变化（%）,FACT 试验（氟伐他汀单药或联合治疗研究 The Fluvastatin Alone and in Combination Treatment Study,FACT ）：设计,研究对象：冠心病和混合型血脂紊乱患者 患者血浆LDL-C在135到250mg/

29、dl之间 甘油三酯在180mg/dl -400mg/dl 之间,氟伐他汀40 mg/天 80例,氟伐他汀20 mg/天+ 苯扎贝特400mg/天 85例,氟伐他汀40 mg/天+ 苯扎贝特400mg/天 85例,导入期 7周 治疗期24周,Pauciullo P,et al.Atherosclerosis. 2000;150:429436,FACT试验：有效性结果,Pauciullo P,et al.Atherosclerosis. 2000;150:429436,FACT试验：安全性结果,Pauciullo P,et al.Atherosclerosis. 2000;150:429436,没

30、有出现具有临床意义的ASAT/ALAT 和或CPK升高。,ULN, 正常上限,*治疗组间差异无统计学意义 (p = 0.7314) 治疗组间差异无统计学意义 (p = 0.5603),氟伐他汀和贝特类药物联合使用出现肌肉不良反应的发生率和安慰剂相似,在糖尿病患者中常常需要联合使用他汀和贝特类药物来升高HDL-C和降低TG水平。 2592例患者试验的集中分析证明在接受来适可和贝特类药物，不论单用还是联合使用，出现CK升高的发生率相似（平均观察37.6周)。,Farnier et al. Am J Cardiol 2003;91:23840,LDL-C,TC,HDL-C,TG,6个月水平的变化百分

31、比（%）,辛伐他汀组 10mg(n = 72)非诺贝特组 200mg (n = 68)非诺贝特 200mg辛伐他汀10mg(n = 81),* p 0.001 与安慰剂比较,-56,联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察,中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期,他汀+贝特类：药物间相互作用,Davidson MH and Tohn PP:Current Opinion in Lipidology 2004;15:423431,建议的联合治疗方案,向FDA报告的不良事件水平低超过340万处方为非诺贝特联合他汀治疗（除西立伐他汀以外）,每百万处方中与他汀联合的横纹肌溶

32、解病例报告数(除西立伐他汀以外),0.58,8.6,非诺贝特,吉非罗齐,每百万处方中的横纹肌溶解病例报告数,6,641,000 处方,3,419,000 处方,与他汀联合的横纹肌溶解病例报告 （除西立伐他汀以外）,Jones 95:120-2,15倍,需要住院的横纹肌溶解发生率,Graham et al JAMA 2004;292:2585-90,因横纹肌溶解住院患者的研究接受贝特+他汀联合治疗与他汀单药治疗的患者比较，发生率更高更多与贝特相关的横纹肌溶解发生在接受吉非罗齐的患者中,*除西立伐他汀以外,非诺贝特e 0.0 (0.0-14.58) 吉非罗齐3.7 (0.76-10.82),贝特/

33、他汀联合治疗安全性总结,非诺贝特对他汀类糖醛化的抑制作用甚微，不影响他汀类的药代动力学非诺贝特联合他汀类的横纹肌溶解发生率显著低于吉非罗齐联合他汀类非诺贝特单用或与他汀类合用都能良好耐受*,*FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61,他汀类与贝特类合用注意事项（一）,他汀类和贝特类均采用最低有效剂量 晨起服贝特，晚间服他汀 确保无药物的相互作用 教育患者认识肌病的症状 如有肌肉症状，并CK正常上限5倍应停药。,避免用于肝（酗酒）、肾功能不全者（Cr2.0mg/dL)避免再同时合用以下药物环孢霉素依曲康唑，酮康唑红

34、霉素，克拉霉素蛋白酶抑制剂胺碘酮、维拉帕米避免用于70岁老年人，特别是女性不与吉非罗齐合用,他汀类与贝特类合用注意事项（二）,为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率,不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。 由于他汀类作用肯定、副作用少、可降低总死亡率以及有降脂作用外的多效性作用，联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降脂药组成。,THANKS,更注重多种危险因素，对血脂指标的关注更全面对LDL-C的关注程度超过其他血脂参数他汀产品降低LDL-C的地位进一步强化,中国成人血脂异常防治指南,中国成人血脂异常防治指南,甘油三酯升高是冠心病的独立危险因素，治疗选用贝特类或烟酸类推荐HDL-C1.

35、04mmol/L(40mg/dl)作为已有心血管疾病的患者，以及虽无心血管疾病临床表现而有多重危险因素聚集的高危患者的治疗目标。具有致粥样硬化血脂异常的2型糖尿病患者或代谢综合症的患者，腹型肥胖空腹高胰岛素血症的患者是主要防治对象。提高HDL-C水平是继LDL-C后未来治疗的另一个方向,血脂异常药物治疗-TG200mg/dl，HDL-c40mg/dl时，即可用药治疗，首选贝特及烟酸-降低TG纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛细胞功能，这两点都有益于阻止糖耐量恶化联合应用 -对于混合型血脂异常，通常需要联合他汀类与贝特类，或他汀类与烟酸类-他汀类与贝特类合用以非诺贝特为首选,中国成人血脂

36、异常防治指南,代谢综合症-血脂异常表现为甘油三酯水平高，高密度脂蛋白胆固醇水平低，低密度脂蛋白小而密。-调脂目标，TG1.7mmol/L, HDL-C1.04mol/L(40mg/dl) (男)或1.3mmol/L(50mg/dl)(女).,中国成人血脂异常防治指南,他汀类贝特类联用，在一个时期内由于对安全性的顾虑，虽受到临床关注，但较少采用，一些报道指出，在他汀类药物单用时肌痛发生率1%，而与贝特类联用，则发生肌病综合征的危险有所增加。,他汀葡萄糖苷酸,HO,COO OH 葡萄糖苷酸,R,他汀内酯形式,HO,O,R,O,他汀内酯形式,HO,R,COOH OH,辅酶A,水解(化学作用, 酯酶/

37、PON),自发,糖醛化(UGTs),-葡糖苷酸酶 化学作用,代谢产物内酯形式,代谢产物开放酸形式,代谢产物葡糖苷酸形式,氧化 (P450s),氧化(P450s) -氧化,他汀的代谢途径,Corsini A et al. Am J Cardiol 2005;96 (suppl):44K-9K,糖醛化：联合干预的可能性解释,糖醛化是清除阿托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、西力伐他汀被激活的羟基酸的代谢产物的途径 临床和临床前研究显示吉非罗齐抑制他汀的糖醛化作用 非诺贝特明显较少抑制他汀类的糖醛化作用，这可以解释为何非诺贝特与他汀类之间少有相互作用,Davidson MH.Am J Cardiol.

38、2002;90(suppl):S0K-80K. Kyrklund C, et al. Clin Pharmacol Ther, 2001;69:340-345.,不同药物危险是不同的,西立伐他汀,氟伐他汀,吉非贝齐,非诺贝特,其他他汀,其他贝特,横纹肌溶解 的危险性,Davidson MH and Tohn PP:Current Opinion in Lipidology 2004;15:423431,干扰 CYP3A4,抑制他汀 葡萄糖醛酸化,阿托伐他汀 Cmax 提高(预期) 无影响 辛伐他汀 Cmax 提高2-倍 无影响 普伐他丁 Cmax 提高2-倍 无影响 瑞舒伐他汀 Cmax 提高

39、2-倍 无影响 氟伐地汀 无影响 无影响 洛伐地汀 Cmax 提高2.8-倍 无可用数据 西立伐他汀 Cmax 提高2- 至 3-倍 无影响,他汀-贝特 联合治疗: 药代动力学的相互作用,吉非罗齐,非诺贝特,Pan et al. J Clin Pharmacol 2000;40:316-23 Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:122-9 Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69:340-5 Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2002;72:685-91 Davi

40、dson et al. Am J Cardiol 2002;90 (suppl):50K-60K Prueksaritanont et al. Drug Metab Dispos 2002;30:1280-7 Martin et al. Clin Ther 2003; 25: 459-71,Jones 95:120-2,非诺贝特+他汀 VS 吉非罗齐+他汀 的横纹肌溶解报告比较,贝特/他汀联合治疗疗效总结,贝特/他汀联合治疗对所有脂质代谢异常有效LDL-C和颗粒数量甘油三脂HDL-CLDL颗粒大小谨慎使用非诺贝特-他汀联合治疗，与单药治疗相比可提高获益,他汀&贝特联合应用目标患者,低HDL-C

41、（HDL-C40mg/dl）而高危*者 TG 200500mg/dl；HDL-C40mg/dl；非HDL-C升高& 适用于混合型的血脂异常，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常,*高危：患有冠心病或冠心病等危症 (冠心病等危症包括：有临床表现的动脉的动脉粥样硬化；糖尿病；高血压）,&非HDL-C升高 ：非HDL-C=总胆固醇-HDL-C LDL-C目标值30mg/dl(0.78mmol/L),MIMS Cardiovascular guide China2007 3rd edition,他汀类药物的作用机制,低密度脂蛋白（LDL），极低密度脂蛋白（VLDL）减少，TC和TG下降、高密度脂

42、蛋白（HDL）浓度升高 抑制平滑肌细胞增殖、迁移，抑制LDL氧化及其被巨噬细胞摄取 稳定斑块 抑制炎症反应 改善内皮功能 抑制血小板聚集,ACCORD: NIH/NHLBI 研究（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）,双2X2析因设计 共10,000例患者，其中5800例降脂治疗中使用他汀和贝特的联合治疗。 平均随访5.6年，计划2009年6月结束，结果在2010年公布。,http:/www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show,辛伐他汀 20 mg,强化血糖控制,标准血糖控制,是否治疗目标 HbA1c 6% 降低心血管疾病发生率低于目标 HbA1c 7.5%？ 是否贝特联合他汀降低心血管疾病更优于他汀类药物单药治疗?,辛伐他汀 20 mg + 非诺贝特 160 mg,