1、儿童爱滋病 Pediatric AIDS (acquired immunodeficiency syndrome),华中科技大学同济医学院 附属同济医院儿科学系,HIV的发现,1981年，美国首先认识和报道：同性恋人群中，成批患者发生卡氏肺囊虫病（PCP）卡济波肉瘤（KS） 预示：一种新的疾病流行,HIV病毒分离成功（1983年5月）,Dr. Luc Montagnier Paris: Pasteur Institute 3/83（肿大淋巴结） Lymphadenopathy syndrome-associated virus (LAV),1984年5月,Dr. Robert Gallo 美国
2、国立卫生研究院(NIH)癌症研究所 4/84 (外周血单个核细胞) 人嗜T淋巴细胞病毒 III型(HTLV- III)加州大学Dr. Levy分离到艾滋病相关病毒 (AIDS-related virus, ARV),1986年国际病毒分类委员会,LAV/HTVL III/ARV同一种病毒 人类免疫缺陷病毒 Human Immunodeficiency Virus（HIV）,病毒学,HIV是一种逆转录病毒（Retrovirus） 基因组：单链RNA，9.2kb 2个亚型：HIV-1和HIV-2；核酸序列同源性为40%；HIV-1致病力强于HIV-2 HIV-1：广泛流行毒株； HIV-2：主要流
3、行于西非地区 理化特性：外界抵抗力低，易于灭活对热极其敏感(56，30分钟)；对化学消毒剂(0.2%次氯酸钠、70%乙醇)敏感,Structure of HIV,圆形或椭圆型，d=80150nm 外膜：脂质双层，镶嵌糖蛋白gp120等 核心：锥形或棒状病毒RNA；酶类(逆转录酶, 整合酶等)核心蛋白(p24, p9, p7),HIV genome:,env 编码包膜蛋白(gp160 gp41, gp120) gag编码核心蛋白(p55p17, p24, p15p7, p9) pol编码酶类(p11, p66, p51 , p32),病毒受体和病毒细胞嗜性,病毒受体:基本受体: CD4分子辅助受
4、体: CCR5(主要在感染早期)CXCR4(主要在感染晚期)CCR3和CCR2b 靶细胞: CD4细胞(Th/Ti): CD4分子密度高, 敏感细胞;单核-巨噬细胞: CD4分子密度低, 便于潜伏;其他细胞: B细胞、朗罕细胞、小胶质细胞、肠上皮细胞、毛细血管内皮细胞,HIV病毒颗粒 透射电镜,HIV在Tcell表面出芽 透射电镜,HIV病毒颗粒在感染Tcell表面出芽 扫描电镜80000X,流行状况,1996年：2180万人感染（15岁以下儿童 150万）；妇女占42%，每天出生1000名HIV感染婴儿 2001年底：6000万例感染，95%在发展中国家；妇女占40%，预计每天有1800多个
5、儿童感染HIV 感染率最高地区：非洲（亚撒哈拉大沙漠）南亚（印度）,1 in 3 Adults in Botswana,Are infected and expected to die within 7 to 10 Years,1 in 4 Adults in Zimbabwe, Namibia, Swaziland,and 1 in 5 Adults in South Africa and Zambia,HIV/AIDS病死率,2001年底：2200万人死于艾滋病；每年约60万新生婴儿感染HIV，每年死于HIV感染的儿童约50万 HIV/AIDS已经成为全球儿童的一个主要死因在非洲，婴儿死亡
6、率75%儿童死亡率100% （HIV流行正在抵消多年来死亡率所取得的进步）,艾滋病在中国,第1例，1985，北京 第1次流行，1990，云南，吸毒者 输血传播流行，90年代，23个省 2003.11.06(卫生部)： 累计HIV感染者100万人，现存84万人(增速:30%) (占总人口的0.6/千，感染人数居亚洲第二位) 母婴传播儿童0.4%，个别达5%(1997年:0.001%) 女性感染猛增：男女比例由9:13:1,WHO预测:,在下一个10年，500万1000万儿童感染HIV其中，90%以上发生在亚洲和非洲 我过儿童已处于HIV/AIDS的威胁之中,传染源,AIDS患者和HIV感染者病毒
7、存在于各种体液中，血液、精液、脑脊液病毒含量大；阴道分泌物、羊水、泪、唾液、乳汁病毒含量低 精液HIV含量比阴道分泌物高1000倍以上,传播途径,母婴传播（22%65%）宫内感染产时感染母乳 血液传播（血制品、静脉吸毒） 医源性传播 性传播,HIV母婴传播的影响因素,母亲血HIV基因水平 100,000 copies/mL， 40.6% 母亲生殖道分泌物中HIV病毒水平及接触时间 高危因素：子宫内膜炎或生殖道溃疡；胎膜早破超过4小时、胎盘早剥、羊膜腔穿刺、会阴撕裂等,母乳喂养时，母亲患乳腺炎和婴儿患鹅口疮 母婴免疫功能状态母亲CD4+T细胞计数200106/L；17%新生儿缺乏早期特异性Th细
8、胞识别HIV抗原肽作用 不能启动特异性免疫,维生素A和微量元素缺乏,损害母亲、胎儿和儿童免疫功能； 损害胎盘和生殖系统黏膜上皮的完整性； 引起乳房炎症使母乳中HIV病毒量增加； 损害胎儿和儿童胃肠道黏膜上皮的完整性但母亲孕期和分娩时补充Vit A和其他维生素并不能有效地降低HIV母婴传播率,发病机制,原发感染急性期（病毒大量复制和扩散）：HIV血循环局部淋巴结（产毒性感染）其他淋巴组织病毒血症（大量病毒复制） 临床：70%出现急性感染症状持续12周血清出现HIV抗原；外周血细胞、CSF、骨髓细胞可分离到病毒,无症状潜伏期 (50%: 78年),机制：机体特异性抗HIV免疫；抑制性细胞因子(组织
9、局部产生IL-4,IFN -, TGF-抑制HIV增殖)? 病毒潜伏细胞: 滤泡树突状细胞(FDCs)、巨噬细胞、NK细胞 病毒潜伏机制: 病毒变异; 病毒致MHC抗原表达变异;免疫反应异常(特异性Tc主要存在于血中而不能完全清除淋巴组织中的HIV病毒) 临床：外周血HIV抗原含量很低或检测不到HIV抗体阳性,机制: HIV大量复制免疫系统进行性损伤 免疫细胞损伤和功能改变:HIV病毒直接损伤作用;抗体依耐细胞介导细胞毒作用(ADCC);Th细胞功能受损;单核-巨噬细胞功能异常;B细胞功能异常(多克隆活化, 特异性反应低下);NK细胞功能异常;细胞凋亡;超抗原作用(病毒编码超抗原激活大量靶细胞
10、),艾滋病相关综合征(ARC)和AIDS期,临床特点,非特异性表现（AIDS诊断建立前出现）：轻度生长迟缓、肝脾肿大、获得性头小畸形、腮腺炎、全身淋巴结肿大、非特异性间歇性腹泻、间歇发热和慢性皮肤病上述表现可单独或联合存在；详细询问病史，有助发现HIV感染高危因素而注意在鉴别诊断中考虑本病。,主要临床征象,机会感染：常为胞内病原体感染； 淋巴增生性间质性肺炎（LIP）：围生期感染儿17%干咳和渐进性缺氧发作；可见杵状趾，全身淋巴结肿大，慢性腮腺炎或生长迟缓胸部X线：特征性间质性小结节型浸润 AIDS脑病：围生期感染儿23%最严重表现为亚急性脑病，有精神和神经症状，以痴呆为突出表现，常于数周至数
11、月死亡病理改变：脑萎缩、脱髓鞘病变和神经细胞坏死,胃肠并发症：常见消耗综合征；机会感染所致慢性腹泻、肠炎和结肠炎，常伴肠吸收不良和小肠穿孔 恶性肿瘤：儿童较成人少见 非何杰金淋巴瘤、Kaposi肉瘤、肝母细胞瘤、 B淋巴细胞性白血病和胃肠平滑肌肉瘤,其他并发症：,心脏并发症：充血性心衰、心脏填塞、非细菌性血栓性心内膜炎、心肌病、心律紊乱等； 肾脏损害：肾炎和肾病，常见于严重免疫缺陷和终末期疾病发生时； 血液异常：白细胞减少、贫血和血小板减少，白细胞减少，特别是淋巴细胞减少是儿科HIV感染早期的非特异性表现； 多克隆化的高免疫球蛋白血症，血清IgG、IgM和IgA值均增高，但又缺乏体液免疫功能,
12、病原学诊断,病毒分离：取外周血单个核细胞、骨髓细胞、精液、脑脊液等样本进行病毒分离特异性：100% 病毒抗原：检测血清、脑脊液中的病毒抗原常检测p24抗原：敏感性：急性期50-75%；无症状期4%；AIDS期70%特异性：90%,病毒基因检测,前病毒DNA检测：敏感性95%特异性98% HIV RNA检测：敏感性90%特异性95% 定性和定量（病毒载量）,特异性IgG抗体,检测方法：酶联免疫吸附法（ELISA）：初筛试验蛋白印迹杂交（western blot, WB）；免疫荧光试验（IFA） WB和IFA法特异性强，用作证实试验 18个月以下婴儿可存在被动抗体,Western blot:,小儿
13、HIV感染诊断依据和原则,18个月儿童的确定诊断：,具备ELISA法检测抗体2次阳性和证实试验 (WB或IFA)1次阳性； 或取不同时期样本任2项病毒检测试验 (HIV 分离、HIV基因和p24抗原测定)阳性； 或存在1项儿科AIDS定义疾病,18个月婴儿的推测诊断：,具备一项病毒检测试验（同上）阳性（除外脐血） 取不同时期样本任何2项病毒检测试验（同上）阳性；或有1项儿科AIDS定义疾病。HIV感染母亲所生婴儿应于生后2天内、12个月、46个月定期病毒学检查,18个月婴儿的确定诊断：,取不同时期样本任何2项病毒检测试验（同上）阳性； 或有1项儿科AIDS定义疾病 HIV感染母亲所生婴儿应于生
14、后2天内、12个月、46个月定期病毒学检查,13岁以下小儿HIV感染的分类系统 （美国CDC1994年重新修订方案）,临床分类 免疫状况分类 小儿HIV感染分类,9岁罗马尼亚AIDS患儿，27磅,HIV感染引起的的皮疹,HIV感染，口腔粘膜白斑样病变,Kaposis肉瘤皮肤出血性斑丘疹、节结样病损,Kaposis肉瘤，呈条状出血病损，项链样分布,Kaposis肉瘤，上腭 出血性斑丘疹,HIV感染导致的视网膜病变，局灶，节结样白斑,PCP,广泛的磨玻璃样影像，上肺野可出现囊样病变,PCP：双侧肺门周围或双肺野对称 的迷漫的网状和磨玻璃样病变,CMV肺炎：多发性磨玻璃影像， 多在中下肺野，可合并肺
15、间质增厚,治疗(联合治疗)指征,绝对指征：患儿出现C类临床疾病，即艾滋病； 相对指征：出现B类临床疾病；有免疫抑制，外周血CD4细胞相对计数15血清HIV RNA定量明显增多，如1岁儿童：105拷贝/ml，1岁婴儿：106拷贝/ml； 可能指征：中度免疫抑制：外周血CD4细胞相对计数25%；血清HIV RNA量中度增多，如15,000拷贝/ml；HIV感染母亲所生新生儿检出HIV RNA/DNA血症,常用抗HIV药物(分为三类),非核苷酸逆转录酶抑制剂（NNRTI）； 蛋白酶抑制剂（PI）； 核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTI）,推荐的联合治疗方案,“鸡尾酒”疗法（三联疗法）：2种NRTI+1种P
16、I适用于任何有C类临床疾病患儿。 3种NRTI或2种NRTI+1种NNRTI适用于有B类临床疾病，CD4细胞15%或临床病情稳定但病毒量106/ml患儿； 难以坚持三联疗法的患儿可采用二联NRTI治疗; 不宜采用下列方案治疗：任何单一药物疗法；d4T加ZDV；ddC加ddI；ddC加d4T；ddC加3TC。,用于儿童的抗HIV药物,见胶片,母婴传播的预防与阻断,抗病毒药物预防采用抗病毒药物预防可明显减少母婴传播率达10倍以上，这是在抗HIV感染斗争中取得的最大成功,推荐预防方案,既往未接受过抗病毒治疗的HIV-1感染孕妇 ZDV三步预防方案： 分娩前：从孕1434周开始至分娩前孕妇口服ZDV，
17、200mg，Tid或300mg，Bid； 分娩期：持续静滴ZDV，头1h初始剂量2mg/（kg.h），以后1mg/（kg.h）至胎儿娩出； 分娩后：新生儿在生后8h12h开始至满6周龄期间需使用ZDV。 足月儿po:2mg/kg,q6h; iv:1.5mg/kg,q6h; 早产儿po:2mg/kg,q12h;iv:1.5mg/kg,q12h;,出生时孕周30周者满2周龄时增加用药至q8h; 孕周30周者延至4周龄时增加用药到q8h; 若孕妇经临床、免疫或病毒学评估需要接受治疗或者其血HIV-1 RNA1000 copies/mL者可在孕1012周后加用其他抗HIV药,本次妊娠期接受过抗病毒治疗
18、的HIV感染孕妇,若HIV-1感染妇女在孕早期后确认怀孕并接受抗病毒治疗者，应继续治疗，ZDV应作为孕早期后抗病毒疗法的药物之一; 若孕妇在治疗后才知道妊娠处于孕早期，应忠告病人治疗的好处和在此期抗病毒药物治疗的潜在危险，并应考虑继续用药；如果治疗不能继续，应同时停用所有药物，孕早期后再同时使用，以避免发生耐药性; 无论产前采取何种预防方案，在分娩期（孕妇）和分娩后（新生儿）都应使用ZDV预防,既往未接受过抗病毒治疗的HIV-1感染产妇,单用ZDV：母亲分娩期静滴ZDV，新生儿使用ZDV 6周，用法同上; ZDV/3TC联用：母亲分娩发作时开始口服ZDV 600mg和3TC（lamivudin
19、e） 150mg，而后，ZDV 300mg，q3h和3TC 150mg，q12h维持口服至分娩结束；新生儿口服ZDV 4mg，q12h和3TC 2mg，q12h，共7天;,单用聂菲拉平（navirapine，NVP）：母亲分娩发作时口服单剂NVP 200mg；新生儿生后48h72h时口服单剂NVP（2mg/kg）。如果母亲服药至分娩的间期不足1h，则新生儿出生后尽快口服NVP（2mg/kg），并在48h72h时再服一次，剂量同前;,ZDV/NVP联用：母亲分娩期静滴ZDV，另在分娩发作时口服单剂NVP200mg；新生儿生后口服ZDV 2mg/kg，q6h，共6周，并在生后48h72h时加服单N
20、VP(2mg/kg)，若母亲服药至分娩的间期不足1h，处理方法同单用NVP时; 母亲产后应立即接受评估如CD4+细胞计数和血HIV-1基因定量检测，以便决定是否需要抗病毒治疗,既往未接受过抗病毒治疗的HIV感染产妇,母亲分娩期单剂navirapine（NVP），新生儿生后48h时单剂NVP； 母亲分娩时口服ZDV和3TC，新生儿口服ZDV/3TC一周； 母亲分娩期静滴ZDV，新生儿ZDV 6周； 母亲分娩期2剂NVP和静滴ZDV，新生儿ZDV 6周。母亲产后接受评估而决定是否抗病毒治疗,母亲孕期和分娩期均未接受抗病毒治疗的新生儿,应给予6周ZDV预防，尽可能在生后6h12h内开始用药。有专家建
21、议ZDV联用其他抗病毒药物，特别是已知或怀疑母亲为ZDV耐药毒株感染时。然而，这种预防母婴传播方案的有效性和新生儿的适宜剂量还未完全确定。 婴儿还应进行早期诊断试验，如果发现有HIV感染，尽快进行治疗。 母亲也应进行适当评估如CD4+细胞计数和血HIV-1基因定量检测，以便决定其是否需要抗病毒治疗,其他干预措施,选择性剖宫产： HIV-1感染孕妇在孕36周后才就医而不可能在产前获得HIV-1 RNA水平和淋巴细胞计数结果或者在孕晚期初已开始接受抗病毒治疗但在孕36周时血HIV-1 RNA水平仍然高于1,000 copies/mL时应选择性剖宫产，以孕38周时施行手术为宜，并需同时给予分娩期和分娩后的ZDV预防。,如果HIV-1感染孕妇就医时已经发作或已破膜，应立即开始静滴ZDV； 若分娩进展快速，则允许其阴道分娩，如果宫口小、分娩进展缓慢，可考虑给予负荷量ZDV并施行剖宫产或者使用催产素促进分娩； 若产妇被允许自然分娩，应尽可能避免侵入性检测和手术助产； 新生儿仍应给予6周ZDV预防。,
