1、伊伐布雷定 证据转变心衰治疗,阜外医院 张健,ESC 2012年心衰指南,新的治疗药物？ 只有一个：窦房结抑制剂伊伐布雷定,伊伐布雷定,特异性的窦房结If抑制剂 兼具解剖选择性（窦房结）与功能选择性（funny 通道） 特异性减慢窦性心率，不影响其他传导系统，不影响其他脏器 全新的心血管治疗概念,F（Funny）通道,存在于窦房结细胞 电压门控，为超极化所激活 净内向电流（Na+内流为主） 调节窦房结细胞动作电位4期除极斜率，从而决定窦性心率 伊伐布雷定是其特异性的阻滞剂,窦房结If电流：心率的决定因素,mV,pA,500,-50,-50,I,CaL,50,I,K,ms,0,-50,I,NaC
2、a,-50,I,CaT,-50,I,f,窦房结的动作电位及电流,Ca channel T- type,Ca channel L- type,K channel,f-channel,窦房结,Robinson RB, DiFrancesco D. Fundamental and Clinical Cardiology; NY; Marcel Decker; 2001:151-170.,窦房结通道,伊伐布雷定特异性阻断 f 通道 降低窦房结4期自发除极曲线的斜率,0 mV,-40 mV,-70 mV,特异性 减慢心率,Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42.,细胞
3、外,关闭,开放,抑制,Na+,K+,伊伐布雷定,细胞内,J Gen Physiol. 2002;120:1-13.,伊伐布雷特异性作用于开放的f通道： 安全阀！,伊伐布雷定进入开放的f通道孔洞，与通道内部的结合位点结合 在心率快时(f通道开放增加)发挥更大的疗效 在心率减慢时（如5560bpm），f通道大量关闭，伊伐布雷定无法发挥作用,If通道,伊伐布雷定的作用呈心率依赖性,Camm J et al. JACC. 2007;49 (Suppl1).Abstract.,基线心率越高，降低心率的作用就越显著， 基线心率接近5560bpm，降低心率的作用几乎消失。,Camm J et al. JAC
4、C. 2007;49 (Suppl1).Abstract.,伊伐布雷定研究概述,2005,2008,2013,2011,2010,冠心病,心衰,SHIFT研究,If抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭研究,研究背景和目的,心率加快预示多种心血管疾病预后不良 尽管多数心衰患者经受体阻滞剂治疗，但静息心率仍较高 伊伐布雷定是选择性、特异性窦房结If通道抑制剂，单纯减慢心率，不影响心内传导系统 研究目的：评价在常规治疗基础上联合伊伐布雷定是否能进一步改善静息心率70 bpm的心力衰竭患者预后,国际多中心研究,欧洲 德国 葡萄牙 比利时 希腊 西班牙 丹麦 爱尔兰 瑞典 芬兰 意大利 土耳其 法国 荷兰
5、 英国,保加利亚 捷克共和国 爱沙尼亚 匈牙利,南美洲 阿根廷 巴西 智利,北美洲 加拿大,亚洲 中国 香港 印度 韩国 马来西亚,澳洲,拉脱维亚 立陶宛 挪威 波兰 罗马尼亚,俄罗斯 斯洛伐克 斯洛文尼亚 乌克兰,6505 例患者, 37 个国家, 677 个中心,入选标准,Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.,18岁 心力衰竭NYHA分级IIIV级 缺血性非缺血性病因 左室收缩功能不全(EF 35%) 心率70次分 窦性心律 12个月内有因心力衰竭恶化而住院的病史,伊伐布雷定 5mg，2次/日,安慰剂，2次/日,每4个月随访一次,D0 D14 D28 M4,根据
6、心率及耐受性可调整伊伐布雷定剂量为7.5、5或2.5 mg, bid,3.5 年,筛选期 7 - 30 天,研究设计方案,Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.,研究终点,心血管死亡及因心衰恶化入院的复合终点,主要终点：,其它终点：,全因死亡、心血管死亡或心衰死亡 全因入院、心血管源性入院或因心衰入院 心血管死亡、心衰入院或非致死性心梗入院组成的复合终点 NYHA分级、患者和医生的整体评价,Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.,基线资料,Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29.,Sw
7、edberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29.,基线资料,-受体阻滞剂用量情况,100,受体阻滞剂 随机剂量,至少50%每日目标剂量,达到每日 靶剂量,89,56,26,89,56,26,患者 (%),伊伐布雷定,安慰剂,Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.,禁忌症/低血压/呼吸困难等是未处方 受体阻滞剂或未达目标剂量的主要原因,Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.,SHIFT研究入组前，研究者被要求在入组前上调受试者受体阻滞剂的使用剂量，如仍未达到目标剂量，经治医生需说
8、明原因,70% 的受试者使用伊伐布雷定的剂量为7.5 mg bid,0,2 周,1,4,8,12,16,20,24,28,32,（月）,90,80,70,60,50,67,75,75,80,64,心率（bpm）,安慰剂 伊伐布雷定,伊伐布雷定有效降低心衰患者的静息心率,Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.,伊伐布雷定使主要终点事件风险降低18%,累积发生率 (%),HR=0.82, 95%CI:0.750.90 p0.0001,0,6,12,18,24,30,40,30,20,10,0,18%,安慰剂,伊伐布雷定,（月）,主要终点事件：心血管源性死亡及因心
9、衰恶化而入院,3个月,Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.,6558例EF70bpm的慢性心衰患者,伊伐布雷定主要终点获益: 源于心衰住院及死亡率的显著降低,0,6,12,18,24,30,30,20,10,0,26%,HR=0.74, 95%CI: 0.660.83 p0.0001,累积心衰入院率 (%),（月）,安慰剂,伊伐布雷定,0,6,12,18,24,30,10,5,0,HR=0.74, 95%CI: 0.580.94 p=0.014,累积心衰死亡率 (%),（月）,安慰剂,伊伐布雷定,26%,Lancet. 2010 Sep 11;376(97
10、44):875-85.,其它次要终点的疗效,Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.,年龄 65 岁 65 岁,性别 男性 女性,Beta-阻滞剂s 未使用 使用,心衰病因 非缺血 缺血,NYHA 分级 NYHA class II NYHA class III or IV,糖尿病s 无 有,高血压 无 有,基线心率77 bpm 77 bpm,Test for interaction,p=0.029,1.5,1.0,0.5,Hazard ratio,伊伐布雷定更好,安慰剂更好,伊伐布雷定 在预设亚组中的疗效,伊伐布雷定不良反应发生率,Lancet. 2010 S
11、ep 11;376(9744):875-85.,结论: 在推荐标准治疗基础上 伊伐布雷定能带来进一步获益,www.shift-,SHIFT研究带来的思考,心衰的临床预后与心率相关吗? 伊伐布雷定带来的获益与其降低心率的作用相关吗？ 伊伐布雷定能逆转心衰患者的左室重构吗? 伊伐布雷定能够改善左室功能吗？ 伊伐布雷定对于CHF临床治疗有什么影响？,基线心率能够预测心衰预后,心率每增加1bpm 心血管死亡及心衰入院风险增加3%,主要复合终点： 根据治疗28天的心率情况,接受伊伐布雷定治疗的患者 如果心率反应较好（下降较多），则预后较好,超声亚研究 伊伐布雷定显著改善心室重构,0,50,75,70,6
12、5,60,55,D - 7.0 mL/m2,D - 0.9 mL/m2,= -5.8; p = 0.0002,基线 第8个月 伊伐布雷定 (n=208),基线 第8个月安慰剂 (n=203),左室收缩末期容积指数 I, mL/m2,Tardif JC et al. Eur Heart J 2011;32(20):2507-15,= 2.7; p = 0.0003,基线 第8个月 伊伐布雷定 (n=204),基线 第8个月安慰剂 (n=199),Tardif JC et al. Eur Heart J 2011;32(20):2507-15,超声亚研究 伊伐布雷定显著改善射血分数,伊伐布雷定的不
13、良反应,总体安全性、耐受性良好 SHIFT研究中，严重不良反应发生率低于安慰剂组 临床研究撤药率与安慰剂组相似 常见不良反应 心脏：心动过缓 视觉：眼内闪光（Phosphenes）,心动过缓,发生率3.3% 伊伐布雷定降低心率 依赖于基础心率（Borer Am. J of Ther. 2008） 依赖于患者的活动强度(ASSOCIATE Study Analysis) 对日间心率的降低大于夜间心率的降低(SHIFT Holter) 能够保留心输出量（SHIFT hemodynamics），从而减少症状性心动过缓 因此，避免了对心率的“过度降低”。,眼内闪光（Phosphenes）,发生率14.
14、5%，与部分人视网膜I h通道存在变异有关 表现为光线变化时视野局部的亮度增加 通常出现在治疗的2个月内, 大多为轻到中度，77.5%在治疗过程中缓解 特点 一过性 可逆性 对驾驶能力及机器操作能力无影响,欧洲药监局批准适应症,目前欧洲药品管理局（EMEA）已批准伊伐布雷定如下适应证: 窦性心律、对受体阻滞剂不耐受或存在禁忌症的慢性稳定型心绞痛(2005年，Initiative研究) 靶剂量的受体阻滞剂不能充分控制病情且心率高于60 bpm的慢性稳定型心绞痛（2009年，Associate研究） 窦性心律75bpm/伴收缩功能障碍/心功能II-IV级的心衰患者，接受包括受体阻滞剂在内的标准治疗，或者受体阻滞剂禁忌（2012年，SHIFT研究）,ESC 2012新修的心衰指南推荐,总结,心率是CHF的重要危险因素。 伊伐布雷定是选择性窦房结If抑制剂，能够特异性降低窦性心率。 SHIFT研究证实了在推荐的CHF标准治疗基础上，伊伐布雷定能带来进一步获益。 伊伐布雷定成为继受体阻滞剂、RASS抑制剂后CHF治疗的突破，对临床实践将产生重要影响。,
