1、Huahao Shen, M.D, Ph.D, FCCP,FCSRD,Second Hospital, Zhejiang University Institute of Respiratory Diseases Zhejiang University,,Asthma,哮喘病人,正常人,气管镜下的哮喘本质：气道炎症,Figure 1. Specimen of Bronchial Mucosa from a Subject without Asthma (Panel A) and a Patient with Mild Asthma (Panel B) (Hematoxylin and Eosin
2、, x40).In the subject without asthma, the epithelium is intact; there is no thickening of the sub-basement membrane, and there is no cellular infiltrate. In contrast, in the patient with mild asthma, there is evidence of goblet-cell hyperplasia in the epithelial-cell lining. The sub-basement membran
3、e is thickened, with collagen deposition in the submucosal area, and there is a cellular infiltrate. Photographs courtesy of Nizar N. Jarjour, M.D., University of Wisconsin.,Taking your breath away. Left: A normal lung is clear . Right: the molecule IL-13 may trigger mucus production and airway tigh
4、tening, as shown in a patient who died of an asthma attack. CREDITS: (LEFT) WARNOCK ET AL., PRACTICAL PATHOLOGY OF CHEST DISEASE, 1996; (RIGHT) MARTHA WARNOCK,哮喘的定义,哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，
5、常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。 这个定义实际上包含了哮喘的慢性和急性两种特点：潜在的慢性炎症,反复出现的急性症状,支气管哮喘防治指南。中华结核和呼吸杂志2008; 31(3): 177-185,Epidemiology,Burden of Asthma,Asthma is one of the most common chronic diseases worldwide Prevalence increasing in many countries, especially in children A major cause of school/work abs
6、ence An overall increase in severity of asthma increases the pool of patients at risk for death,Burden of Asthma,Health care expenditures very high Developed economies might expect to spend 1-2 percent of total health care expenditures on asthma. Developing economies likely to face increased demand
7、Poorly controlled asthma is expensive; investment in prevention medication likely to yield cost savings in emergency care,Worldwide Variation in Prevalence of Asthma SymptomsInternational Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC)Lancet 1998;351:1225,Increasing Prevalence of Asthma in Childre
8、n/Adolescents,0,5,10,15,20,25,30,35,1992,1982,1989,1975,1992,1982,1994,1989,1992,1982,1992,1982,1991,1979,1989,1966,Finland (Haahtela et al),Sweden (Aberg et al),Japan (Nakagomi et al),Scotland (Rona et al),UK (Omran et al),USA (NHIS),New Zealand (Shaw et al),Australia (Peat et al),Prevalence (%),70
9、,60,50,40,30,20,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,Rate/1,000 Persons,Year,18 18-44 45-64 65+ Total (All Ages),Age (years),Trends in Prevalence of Asthma By Age, U.S., 1985-1996,95,96,80,Hospitalization Rates for Asthma by Age, U.S., 1974 - 1997,40,35,30,25,20,15,74,76,78,80,82,84,86,88,Rate/100,000 Pers
10、ons,10,5,0,90,92,94,15 15-44 45-64 65+,96,Year,4,3,1,1980,Rate/100,000 Persons,Year,2,0,1985,1990,1995,2000,Black Male,White Female,White Male,Black Female,Death Rates for Asthma By Race, Sex, U.S., 1980-1998,5,Risk Factors for Asthma,Host factors: predispose individuals to, or protect them from, de
11、veloping asthma Environmental factors: influence susceptibility to development of asthma in predisposed individuals, precipitate asthma exacerbations, and/or cause symptoms to persist,Factors that Exacerbate Asthma,Allergens Air Pollutants Respiratory infections Exercise and hyperventilation Weather
12、 changes Sulfur dioxide Food, additives, drugs,Risk Factors that Lead to Asthma Development,Host Factors Genetic predisposition Atopy Airway hyper-responsiveness Gender Race/Ethnicity,Environmental FactorsIndoor allergensOutdoor allergensOccupational sensitizersTobacco smokeAir PollutionRespiratory
13、InfectionsParasitic infectionsSocioeconomic factorsFamily sizeDiet and drugsObesity,MODERN VIEW OF ASTHMA,Eosinophil,Mast cell,Allergen,Th2 cell,Neutrophil,Macrophage/ Dendritic cell,一、哮喘的炎症反应,气道上皮脱落，基底膜下纤维化，气道平滑肌肥大，粘液过度分泌和包括激活的肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞参与的多细胞性炎症。,炎症细胞对气道炎症和气道狭窄起主要作用，相互联系。,气
14、道炎症与气道重建,炎症：有血管的组织对损伤的一种反应。急性 炎症通过短暂重建的修复过程来保护 机体，使组织恢复正常，此期有一过性 重建反应。 重建：是在生长时或对损伤和(或)炎症的反应 中组织结构发生的大小、质量或数量的改 变。,肥大细胞,肥大细胞,抗原,嗜酸性粒 细胞,嗜酸性粒细胞,IT EosLungs,Shen HH, J I 2003,T 淋巴细胞,上皮细胞,1. 作为物理屏障，参与粘液纤毛的清除和有害物质的去除； 2. 释放类花生四烯酸类物质、肽酶、基质蛋白、前炎症性细胞因子、趋化因子和氧化氮； 3. 表达主要组织相容性复合体II(人白细胞抗原DR)而起抗原呈递功能。,上皮细胞,气道
15、平滑肌细胞,纤维母细胞,可活化成产生与哮喘发病机制有关的前炎症性细胞因子的细胞,气道平滑肌细胞、纤维母细胞,轻度稳定的哮喘,极早期变化：存在网状基底膜的增厚，肥大 细胞、Th细胞和激活的嗜酸性 粒细胞的粘膜炎症。调节性细胞因子IL-4和IL-5的产 生和释放是变应性哮喘的特征。,致死性哮喘,特征：气道表层上皮丢失，网状基底膜增厚，粘膜水肿，存在嗜酸性细胞和淋巴细胞性炎症，支气管平滑肌质量增大。,哮喘猝死：最后的发作较短时，通常中性粒细胞数量较嗜酸性粒细胞多。最后的发作较长时，嗜酸性粒细胞的数量增加，而中性粒细胞不常找到。,Hematopoietic Differentiation Depict
16、ed as a Series of Stochastic Steps in which BM-Derived PPSCs after Airway Allergen Challenge.,哮喘的病理生理,气道壁重,构,（纤,维,化）,急性支气管痉挛,（平滑肌收缩）,气道壁水肿,（炎症介质）,直接或间接的,气道高反应,慢性粘液栓形成,（粘液高分泌和炎症渗出）,GINA 2008,Acute on chronic inflammation,慢 性 炎 症,结 构 改 变,急性炎症 发作,激素疗效 反应,时间,哮喘炎症发展过程,Barnes PJ,增加炎症细胞数量 上皮损伤,支气管收缩 黏膜水肿 气
17、道分泌增多,气道狭窄,气道高反应性,降低气道可逆性,症状,哮喘恶化/加重,细胞增殖 增加细胞外基质,一、症状反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽常在夜间和(或)清晨发作、加剧可自行或经治疗缓解，缓解后如同常人咳嗽变应性哮喘患者可无喘息,临床表现,体 征,发作时胸部呈过度充气状态，有广泛的哮鸣音，呼气音延长。但在轻度哮喘或非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现。心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀常出现在严重哮喘患者中。非发作期体检可无异常。,1、血液检查 2、痰液检查 3、呼吸功能检查FEV1、FEV1/FVC、PEF均减少，缓解期可恢复正常 4、动脉血气分析 5、胸部X线检查 6、特异性变应原的检测
18、,实验室和其它检查,可疑哮喘诊断程序,病史, X-Ray 气道反应性（PC/PD20-FEV1） 支气管扩张剂试验（ FEV1%） 最大呼气流量及其变异率（ PEF） 诱导痰 Eos 计数 血 ECP 及 Eos 测定 试验性治疗：包括 强的松 2周,1.反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理化学剌激、病毒感染、运动等有关2.可闻哮鸣音3.上述症状可经治疗或自行缓解4.症状不典型者(如无明显喘息和体征)至少应有下列三项中的一项阳性（1）支气管激发试验或运动试验阳性；（2）支气管舒张试验阳性；（3）呼气流量峰值（PEF）日内变异率或昼夜波动率205.除外其他疾病所引起
19、的喘息、胸闷和咳嗽符合14条或4、5条者，可诊断,诊断标准,哮喘的诊断（三）,咳嗽变异性哮喘(CVA)诊断标准 咳嗽是主要症状，持续或反复发作大于1月，常在夜间和(或)清晨发作，运动后加重，痰少，临床无感染征象，或经抗生素治疗无效； 支气管扩张剂治疗可使咳嗽发作缓解，特别是晚上服用长效支气管扩张剂能改善症状，可明确诊断； 有个人过敏史或家族过敏史，变应原皮试阳性可作辅助诊断； 气道呈高反应性特征，支气管激发试验阳性可作辅助诊断； 痰中嗜酸性粒细胞阳性，肺功能可以正常； 除外其他原因引起的慢性咳嗽。,哮喘治疗的目标是达到并维持 临床控制（6项）,哮喘临床控制的定义：无（或2次/周）白天症状 无日
20、常活动（包括运动)受限 无夜间症状或因哮喘憋醒 无（或2次/周）需接受缓解药物治疗 肺功能正常或接近正常 无哮喘急性加重,2006 GINA,要达到哮喘的控制: % 改善,100,Woolcock, ERS 2000,Years,Months,Days,Weeks,没有夜间症状,PEF am,FEV1,AHR,不用短效2激动剂,嗜酸性细胞,抗原,图：新型平喘药研制途径, 炎症介质拮抗剂 炎症介质合成抑制剂 神经源性炎症抑制剂 IgE合成抑制剂 细胞因子抑制剂 粘附因子阻断剂 钾通道开放剂 磷酸二酯酶同功酶抑制剂, ,感觉神经 传导神经,上皮脱落上皮下纤维化,平滑肌,粘液栓,血管扩张 新血管形成
21、,血浆渗漏,哮喘最基本的治疗方法: 抗炎 (以吸入 GCS 为代表) 对症 (以吸入2 激动剂为代表) 免疫疗法(以SIT为代表),哮喘的治疗,哮喘治疗药物,分类： 控制性药物：通过抗炎效应达到临床控制，需长期每日用药 糖皮质激素（吸入、全身) 茶碱 白三烯调节剂 色甘酸类药物 长效2激动剂（吸入、全身） IgE抗体缓解药物：舒张支气管，缓解症状，按需使用 速效2激动剂吸入制剂、短效2激动剂口服制剂 全身用糖皮质激素 抗胆碱能药物 茶碱使用途径： 吸入、口服、注射,五步治疗方案,糖皮质激素的发展历史,60年代初，口服糖皮质激素开始在急性和慢性支气管哮喘治疗中使用，但副作用大 70年代，最早开发
22、的用于哮喘抗炎治疗的吸入糖皮质激素二丙酸倍氯米松 8090年代，随着人们认识到吸入激素为哮喘抗炎治疗的首选药物而不断研发新产品，以提高局部抗炎活性，减少全身作用 80年代布地奈德 90年代丙酸氟替卡松 (辅舒酮),吸入糖皮质激素的临床作用,控制哮喘症状，减轻病情恶化程度. 降低气道高反应性. 改善病人生活质量 预防气道重建: Hoshino等的研究发现，吸入 GCS 可通过调节胰岛素样生长因子抑制炎症细胞浸润，降低气道基底膜厚度。,糖皮质激素,结 构 细 胞,炎 症 细 胞,嗜酸性细胞,-淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,上皮细胞,内皮细胞,气道平滑肌,腺体,细胞因子介质,渗漏,受体,
23、腺体分泌, 数量 （凋亡）, 细胞因子, 数量, 细胞因子, 数量,糖皮质激素针对气道炎症反应的主要环节,吸入糖皮质激素治疗哮喘,GCS对哮喘的临床疗效已得到确定,但不同的GCS制剂其疗效存在差异.目前常用的GCS有: BDP, BUD, FP.进行不同GCS有效性比较,需考虑: 药物的药代动力学 药物的临床效果,吸入型糖皮质激素,Drug Low Daily Dose (g) Medium Daily Dose (g) High Daily Dose (g) 5 y Age 5 y Age 5 y Age 5 y,# GINA 2005的数据,GINA 2006对吸入型糖皮质激素的等效日剂量
24、进行了一些调整,吸入药物的药代动力学,Pedersen & OByrne, 1997,GCS定量剂量,吸入药量,肺利用度,全身利用度,肝,胃肠道吸收,吸入时，全身生物利用度是由肺和胃肠道进入体内药量的总和 A + B,A,B,肝内“首过代谢”后灭活,肺吸收,吸入糖皮质激素的几个临床问题,* 吸入糖皮质激素的时机* 吸入糖皮质激素的剂量* 吸入糖皮质激素减量停药问题* 吸入糖皮质激素的安全性* 吸入糖皮质激素存在的缺陷,吸入糖皮质激素的时机,吸入GCS作为轻度(持续)、中度及重度哮喘的第一线治疗已得到公认。见2006年WHO 制订的 。 早在1997年美国国立卫生研究院(NIH) 出版的哮喘防治
25、指南中指出，凡需不定期吸入支气管扩张剂来控制症状的所有病人均应推荐常规使用包括吸入GCS在内的抗炎治疗。,吸入糖皮质激素的时机,吸入激素减量停药问题,临床症状改善 肺功能恢复正常或接近正常 PEF 变异率 15% 痰 EOS 绝对计数明显下降或正常 痰 ECP 浓度明显下降或正常 BALF 中炎症细胞数明显减少 气道反应性下降或正常 气道粘膜活检炎症明显减轻或基本正常,吸入激素维持剂量问题?,对于低剂量吸入GCS 曾经有过误解，即认为只要能控制症状应尽可能用低剂量维持。已有报道吸入低剂量二丙酸培氯松(BDP) (336mg/天)4周，病人症状及通气功能改善，但反映气道炎症的指标无好转。因此，过
26、份强调低剂量吸入 GCS 可能会减弱激素的抗炎作用而最终影响疗效。 Fahy JV.Eur Respir J 1998 ;11(6):1240-1247,吸入型糖皮质激素安全性比较,20多年吸入激素的经验表明, 吸入推荐剂量激素是安全的:BDP 和BUD 在成人 800 mg 儿童 400 mg,吸入型糖皮质激素安全性比较,目前，还没有证据显示在儿童 或成人哮喘病人长期应用吸入激素能增加骨质疏松或骨折的危险性。,吸入糖皮质激素存在的缺陷,吸入糖皮质激素 - 小结,吸入糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的药物。这些治疗的目标主要集中在疾病的最终阶段气道慢性炎症上，与高血压降压、糖尿病降糖的对症处理似
27、无本质差异。若把应用支气管扩张剂视为浅层次的对症治疗，吸入糖皮质激素可认为仅仅是深层次的对症治疗。哮喘治疗的目标应趋于疾病发病的起始阶段。,支气管扩张剂,2肾上腺素受体激动剂（简称2激动剂）：短效沙丁胺醇（万托林）特布他林（喘康速）长效福莫特罗（奥克斯都保），沙美特罗（施立稳），丙卡特罗（美喘清） 抗胆碱药：溴化异丙托品（爱全乐），噻托溴铵（思力华） 茶碱类：,吸入糖皮质激素的时机,茶 碱 的 应 用,茶碱用于哮喘的治疗已有60多年的历史。 10年前由于吸入 GCS 及吸入 2 激动剂的广泛应用，茶碱的应用受到限制。 近年来许多动物和人体研究表明，茶碱具有一定的抗炎和免疫调节作用，它可减少嗜酸
28、性粒细胞(Eos)在气道的浸润，降低T淋巴细胞的增殖和积聚，抑制夜间哮喘时抗原诱导的迟发反应。其价值得到重新评价.,应用茶碱的时机,白三烯在哮喘发病中的作用,Hay DWP. Chest 1997;111:35S-45S,气道平滑肌,炎症细胞 (例如肥大细胞, 嗜酸粒细胞),气道上皮,感觉神经 (C-纤维),半胱氨酰白三烯,水肿,血管,粘液分泌增加,降低粘液转运,嗜酸粒细胞流入气道,释放阳离子蛋白, 损伤上皮细胞,收缩 和增殖,白三烯受体调节剂,除ICS外，它是唯一可单独应用的长期控制药物 与ICS有协同效应，并能减少ICS的用量，提高疗效 适应证：哮喘，特别是运动性哮喘，阿司匹林哮喘以及合并
29、过敏性鼻炎的哮喘患者以及慢性咳嗽的患者（CVA） 安全性好， 不良反应少，适合长期给药。,吸入糖皮质激素的时机,抗 白 三 烯 制 剂,多项随机双盲、安慰剂对照的研究显示，抗LT制剂可有效控制哮喘症状，改善肺功能，并可降低AHR。 与吸入GCS合用有协同作用并减少GCS用量。 由于为口服制剂，病人的依从性明显高于吸入用药。,免疫疗法 - 抗原特异免疫疗法,1911年，英国的Noon和Freeman应用抗原特异免疫疗法（ Allergen Specific Immunotherapy, SIT) 治疗枯草热和过敏性鼻炎获成功。之后SIT广泛应用于包括哮喘在内的过敏性疾病的治疗。然而，半个多世纪以
30、来对SIT治疗哮喘的临床疗效和安全性一直有二种完全不同的观点.在英国的免疫治疗指南中甚至把哮喘作为禁忌。,免疫疗法 - 抗原特异免疫疗法,Abramson和Malling等总结了1966年-1997年发表的29篇有SIT 治疗哮喘的随机双盲、安慰剂对照的临床报告，结果表明SIT 是过敏性哮喘安全、有效的治疗方法。WHO(1998)在一份抗原免疫疗法现状的报告中指出，SIT对许多花粉（包括花草、豚草等）、屋尘螨及少数动物毛屑（如猫）引起的过敏性哮喘有效。,免疫疗法 - 抗原特异免疫疗法,抗原提取物(Allergen Extract更名为抗原疫苗(Allergen Vaccine, AV)。为了提
31、高疗效和安全性，在WHO的报告中还提出，必须使用标准化的 AV.目前条件下由屋尘、细菌、白色念珠菌和毛癣菌制备的AV不能用作 SIT。,免疫疗法 - 抗原特异免疫疗法,SIT治疗成功的关键在于选择合适的病人，应用标准化的AV，坚持足够疗程，并与抗炎对症药物联合应用。 考虑到有 0.006% - 0.1% 病人在 SIT 期间发生全身不良反应（包括哮喘发作、寻麻疹、过敏性休克、甚至死亡），不少学者主张当病人的一秒钟用力呼气容积或最大呼气流量小于70%预计值时应暂时停止 SIT 治疗。临床上应避免滥用 SIT。,免疫疗法 - 抗原特异免疫疗法,目前正在研制开发编码特异抗原蛋白质的质粒 DNA (p
32、DNA)。动物试验发现，应用 pDNA 进行 SIT 可降低血中 IgE水平，肺嗜酸性粒细胞浸润，并且只需注射2-3 次即可获持久免疫。应用同时编码数种常见抗原蛋白质和细菌DNA片段的pNDA 来进行免疫治疗也在开发之中. 应用无致敏性抗原、抗原片段或肽类等进行 SIT 将是今后研究的方向。,哮喘治疗现状和趋势 - 小结,哮喘最基本的治疗方法: 抗炎 (以吸入 GCS 为代表) 对症 (以吸入2 激动剂为代表) 免疫疗法(以SIT为代表)糖皮质激素作为很强的抗炎和免疫调节剂，仍然是目前最有效的药物。SIT 哮喘的疗效和安全性已经明确。,哮喘治疗现状和趋势 - 小结,这些治疗的目标主要集中在疾病
33、的最终阶段气道慢性炎症上，与高血压降压、糖尿病降糖的对症处理似无本质差异。治疗的目标趋于哮喘发病的起始阶段。本文介绍的IL-5 制剂，抗IgE治疗及ISS免疫治疗等的开发将为哮喘治疗提供更为有效的手段,哮喘的治疗,21世纪可能用于哮喘治疗的方法:抗 IL-5 制剂: 包括抗IL-5抗体和 IL-5 受体拮抗剂.目前已研制成功供人体使用的抗IL-5 抗体 SC55700，临床验证结果见 Lancet 2000。 抗 IgE治疗：rhuMAb-E25为重组人单克隆抗 IgE 抗体-E25。这是一个人体化的嵌合体 IgG1单克隆抗体，对人高亲和力IgE受体(FcRI)有独特的抗原决定族。临床验证结果
34、见 Am J Respir Crit Care Med 1999 基因接种(Genetic Vaccination) 和 DNA 免疫刺激序列 ( Immunostimulatory Sequence, ISS) 免疫治疗。临床验证结果见: Nothing. 抗 CCR-3 治疗：GR-149 对动物哮喘模型有明显抑制作用。临床验证结果见: Nothing. 基因治疗：人类基因组计划已成功（）。单核甘酸多态性（）研究已开始。,1.试述支气管哮喘的临床特征 2.如何鉴别支气管哮喘与心源性呼吸困难 3.试述支气管哮喘急性发作期的治疗 4.试述支气管哮喘非急性发作期的治疗,复习思考题,THANKS,
