1、原发性干燥综合症（PSS） 的若干问题,皖南医学院弋矶山医院 风湿免疫科 徐亮,历史回顾,Mikulicz于1892年首先报道一例男性患者，双侧腮腺和泪腺肿大并伴有大量“圆形细胞” 浸润。 1933年，Sjogren报道19例具有口干燥症和KCS女性患者的临床和病理资料，发现其中有13例具有慢性关节炎。 1953年，Morgan等研究认为，“Mikulicz病”其实就是Sjogren提出的“干燥综合症”。 1960年，Bloch提出了原发性干燥综合症和继发性干燥综合症的区别,原发性干燥综合征 的发病机制,腺体分泌的神经内分泌途径,腺 体,黏膜表面,水、黏液蛋白,泪腺、涎腺神经核团,中枢皮质信号
2、传入,血 管,水、营养素、激素,淋巴细胞,细胞因子 自身抗体,味觉、焦虑、紧张,PSS的发生过程,腺体内小的内皮血管分化为高柱状内皮静脉，并表达黏附分子、释放趋化因子 CD4+ T细胞迁徙入泪腺、涎腺小叶中央的腺体，并形成“淋巴细胞灶” T细胞合成、分泌肿瘤坏死因子（TNF-a）和干扰素（IFN-）；上皮细胞分泌IL-1 上皮细胞上调表达HLA-DR、DQ和共刺激分子B7,穿孔素和粒酶表达上调，破坏导管细胞 CD4+T细胞表面Fas和上皮细胞表面Fas配体表达上调，导致上皮细胞凋亡增加 T细胞分泌Bcl-2 、Bcl-X增加，阻止自身凋亡 B细胞克隆性扩增，核型转位（t14:18）风险增大，形
3、成非霍奇金淋巴瘤风险增大 由于T、B细胞，上皮细胞活化；IL-1、IL6、TNF-a释放，介导急性时相反应蛋白（ESR、CRP）增加,PSS的病理特征,PSS是全身性自身免疫病，其靶器官（涎腺、泪腺）易于活检，便于进行临床-病理对照研究 只有50%的腺泡和导管遭到破坏，因此干燥症状是由于残存腺体功能失调引起（涉及细胞因子，金属蛋白酶，自身抗体） 腺体分化发育内在缺陷在自身抗体产生中起重要作用；疾病早期分泌趋化因子，晚期上皮细胞表达MHC2类分子并分泌炎性细胞因子,PSS腺体外 临床表现,呼吸系统：继发于上、下呼吸道干燥伴有粘液缺失的慢性支气管炎；淋巴细胞性间质性肺炎；假性淋巴瘤；淋巴瘤；胸腔积
4、液和肺动脉高压。 胃肠道：继发于干燥的吞咽困难；萎缩性胃炎；胆汁性肝硬化或硬化性胆管炎 皮肤粘膜病变：口腔和阴道的念珠菌感染；高球蛋白血症性紫癜；雷诺现象，血管炎。,内分泌、神经和肌肉：甲状腺炎；累及手、足的周围神经病变；多发性单神经炎；炎性肌病 血液系统：全血细胞减少；淋巴结病；淋巴瘤和骨髓瘤 肾脏：小管间质性肾炎；肾小球肾炎（缺乏抗ds-DNA抗体）；淀粉样变性；肾动脉血管炎；由于主动脉旁淋巴结肿大导致的梗阻性肾病。,PSS中枢神经系统改变,表现：血管炎性病变、血栓性损害伴有抗凝异常、情感障碍、自主神经病变、脊髓病变、颅神经病变、免疫性听力丧失 病理：淋巴细胞入侵中枢神经系统，合成自身抗体
5、如SSA抗体，小血管单核细胞浸润，形成缺血或出血性病变，血管炎甚至出现坏死性血管炎。 脑电图：30%患者有改变。出现在早期，症状明显后多无异常。,脑脊液：淋巴细胞数升高，脑脊液IgG与血清IgG比值升高。 MRI： T2像多发性高密度影（提示栓塞、缺血或脱髓鞘改变），局灶性损害表现明显，弥漫型损害多无此改变。 PSS中枢损害与狼疮脑病鉴别：PSS脑脊液中多出现大量单核样B淋巴细胞。 PSS中枢损害与MS鉴别：MRI、脑脊液等多不能区分，主要依靠病史和原发病鉴别。,PSS的诊断考虑,ANA+口眼干燥=SS？,口、眼干燥产生的其他原因 抗胆碱能药物副作用（包括某些中草药）、HCV、自主神经病变、抑
6、郁、纤维肌痛症 ANA问题 ANA1:40见于23%的正常人 即便ANA1:640，出现SLE或PSS的风险低于1%ANA可以证实SLE或PSS的临床诊断，但不能作为其诊断的主要根据,抗SSA、SSB抗体阳性=SS？,试剂盒的质控 克隆性抗原制备困难（蛋白质空间构像、糖基化困难） 亲和层析制备的抗原蛋白纯度不够 重复性 抗SSA、SSB抗体检测缺乏重复性（尤其SSB） 方法学 普遍缺乏CIE检测,SS鉴别的经验和教训,并非所有主诉干燥的患者均为自身免疫病，但所有具有客观口、眼干燥的患者均应仔细鉴别 问题在于如何判定干燥症状是否由自身免疫引起？是否需要积极干预？ 实验室检查可以支持诊断，但不是确
7、立诊断的主要证据 不同种族PSS患者临床表现和严重程度不一，如：华人易合并间质性肾炎（低钾血症），日本人易出现皮疹,PSS分类标准（EEC-2005）,A：眼干燥症状（至少具备一条）每天持续性干眼超过三个月；反复发作的眼磨砂感；使用人工泪液每天超过三次 B：口干燥症状（至少具备一条）每天口干超过三个月；成人反复唾液腺肿大；吞咽固体食物需饮水 C：干眼的客观证据（至少具备一条） Schirmer I 试验；玫瑰红染色；活检灶性淋巴细胞增生 D：唾液腺累及的客观证据（至少具备一条）唾液腺核素显像；腮腺涎管X线照影 ；唾液流率1.5ml/15m E：实验室异常（至少具备一条）抗SSA或SSB抗体；A
8、NA；IgM型类风湿因子（RF）,PSS 与SLE继发SS 的差异,关节痛（炎），WBC、PLT减少，ANA阳性，抗SSA抗体阳性，间质性肺炎，尿常规：蛋白+，定量0.3g/24h,口干：有猖獗齿，唾液流量减低 眼干：有KCS证据,PSS ？ SLE继发2oSS？,PSS与SLE继发SS的鉴别,颧部红斑（盘状红斑、蝶型红斑）常见于SLE；下肢高球蛋白血症性紫癜（冷球蛋白血症性紫癜）常见于PSS 红斑痤疮（酒糟鼻）可伴有眼睑炎症和口干燥症状，但与SS无关 口腔溃疡在SLE常见，SS则多见口腔念珠菌感染,SLE肺部损害多为胸腔积液，间质性肺炎；而伴有肺大泡的间质性肺炎多见于PSS SLE常见溶血性
9、贫血，PSS可见淋巴瘤 肾小球肾炎常见于SLE，而SS则多为间质性肾炎（肾小管酸中毒、低钾） 小涎腺病理，PSS为CD4+T淋巴细胞灶性增生，而SLE为淋巴细胞散在分布,免疫病理学差异,SLE是以致病性自身抗体介导的、以免疫复合物形成为基础的3型变态反应PSS是以CD4+T淋巴细胞聚集、浸润腺体和脏器为特征的自身免疫病，有形成淋巴瘤的倾向,发生学差异/相同点,DR3,HLA-DR,SSA、SSB Ab,CD4+T细胞,口眼干燥 脏器累及,Th1 Th2 Treg,ANAs 抗组织细胞 抗体,多脏器 多系统 损害,环境因素,PSS,SLE,SLE与PSS关系,SLE,PSS,多种自身抗体产生（S
10、SA） 免疫复合物性血管炎 多脏器、系统损害,口眼干燥 脏器损害,口眼干燥 脏器损害,？,在很多情况下，SLE与PSS是重叠的,提出PSS名称的目的？,警示风湿病医师，关注具有口、眼干燥症的患者的特殊临床需要 关注患者的淋巴细胞聚集、浸润，乃至淋巴瘤形成的倾向 由于SLE、PSS的病因学不明，过于强调二者的区分没有必要 重要的是：判断患者的预后和采取何种治疗,PSS的治疗,PSS治疗原则,总体治疗类似于SLE，根据有无内脏累及分类治疗 内脏累及肺，肾，心脏，脑，外周神经系统 非内脏累及关节炎/痛，乏力，肌肉疼痛，皮疹,非内脏累及治疗 水杨酸制剂 NSAID：用于关节炎，对改善唾液和泪液分泌作用
11、不大，栓剂适用于吞咽困难的患者 HCQ：68mg/kg/d，适用于关节炎、肌炎、淋巴结肿大的患者，可以降低ESR和球蛋白，每半年进行眼科检查 阿的平：用于认知障碍的患者，排除G6PD缺乏,眼干治疗,人工泪液 1%CsA点眼：阻断局部淋巴细胞浸润，抑制炎症因子合成和释放 泪道封闭术：阻断眼泪流失 匹罗卡品：5mg tid 改善泪腺、唾液腺分泌（副作用有颜面潮红，出汗等）,口干治疗,必漱平：改善主观症状，但无客观改善 环戊硫酮：对轻度口眼干燥患者有效，改善症状，重症者无效，且疗效持续时间短暂 IFN-a ：150 IU tid口服，可以增加腺体分泌，逆转腺体病变，改善临床表现,内脏累及治疗（肺，肾，心，脑，外周神经系统） 皮质激素：类似于SLE MTX：有助于控制病情，减量皮质激素 LEF，TNF单抗：有争议 CsA：改善病情，注意间质性肾炎的副作用 中枢病变：大剂量激素，CTX，血浆置换，大剂量静注丙种球蛋白。,替代治疗 人工泪液 口胶，人工唾液，匹罗卡品 第二代人工泪液、唾液开发上市（含黏液蛋白、金属蛋白酶的成分）,谢谢,
