1、干燥综合征合并甲状腺疾病研究进展,福建医科大学附属第二医院免疫内科林 玲2009年9月南昌,自身免疫病临床谱复杂，误漏诊常难避免，其伴发病多是复杂临床谱的原因之一。如何寻找自身免疫病与伴发病二者的相关表现及共性迹象，予以早期识别，对避免误漏诊至关重要。本文重点简述干燥综合征伴甲状腺疾病的诊治若干问题，以期共同提高临床决策能力及诊治水平。,干 燥 综 合 征,干燥综合征（Sjogrens syndrome）是一种以侵犯泪腺、 唾液腺等外分泌腺体，具有高度 淋巴细胞浸润为特征的弥漫性结 缔组织病，其免疫性炎症反应主 要表现在外分泌腺体的上皮细胞。,干燥综合征各系统受累,型肾小管性酸中毒,成年人腮腺
2、炎,肝功能损害 胆汁性肝硬化,周期性低血钾性麻痹,慢性胰腺炎,甲状腺功能减退,萎缩性胃炎,肺间质性病变,干燥综合征的多系统受累,甲状腺病变 主要表现为甲状腺功能减退症和桥本氏甲状腺炎 甲状腺和唾液腺有相同的致 病性抗原，甲状腺滤泡上皮细胞 和唾液腺的上皮组织发生相似的 自身免疫反应。诸多研究证实原 发性干燥综合征和桥本氏甲状腺 炎在病理学上甲状腺与腮腺有着 相似的病理改变。,自身免疫性甲状腺炎 （Autoimmunethyroidtis, AIT）,主要包括四种类型：（1）甲状腺肿型，过去称慢性淋巴细胞性甲状腺炎 或桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis ,HT）（2）甲状腺
3、萎缩型（atrophic thyroidtis,AT）（3）无症状甲状腺炎（Silent thyroiditis）无痛性甲状腺炎（painless thyroiditis）（4）产后甲状腺炎（Postpartum thyroiditis PPT）,桥本甲状腺炎 （Hashimoto thyroiditis,HT）,发病机制：HT是公认的器官特异性自身免疫病，具有一定的遗传倾向；本病的特征存在高滴度的TPOAb及TgAb；TPOAb具有抗体依赖介导的细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用细胞毒性T细胞和Th1型细胞因子也参与了炎症损伤的过程；TSH受体刺激阻断性抗体（TSBAb）占据TSH受体促进甲状
4、腺的 萎缩和功能低下；碘摄入量是影响本病发生发展的重要环境因素，特别是碘摄入 量增加可以促进隐性患者发展的临床甲减。,桥本甲状腺炎 （ Hashimoto thyroiditis, AIT）,本病的病理分三期（HT）： 隐性期：甲功正常，无或轻度甲功 TPOAb（+） 甲状腺功能减低期：亚临床或显性甲减 甲状腺萎缩期：临床显性甲减，甲状腺内淋巴浸润甲状腺内大量淋巴细胞，滤泡破坏,桥本甲状腺炎 （ Hashimoto thyroidtis, HT）,患病率：我国患病率1.6% ，国外报道患病率3%-4%，国内外 报道女性人群TPOAb10%。,干燥综合征合并甲状腺疾病,流行病学 发病机制 临床特
5、征 诊治要点,近年来匈牙利学者研究报告，在1517例弥漫性 结缔组织病合并桥本氏甲状腺炎，Graves发生率 为8.2%，但干燥综合征和混合性结缔组织病 合并两者的发生率分别为24%和10%。,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,Zeher M et.JClinRheumatol. 2006Mar;25(2):240-5,另一方面，在426例所有甲状腺病中，3%伴有 系统性自身免疫病特别是51%的桥本氏甲状腺炎（ HT)及16%Graves病（GD）有任一种的系统性自身 免疫病：MCTD、SS、SLE、RA、SSc及PM/DM在HD中 较GD常见，前者分别占20%、17%、7%、4%、2%
6、、 2%，后者分别占2%、5%、5%、1%、1%、1%。,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,Zeher M et.JClinRheumatol. 2006Mar;25(2):240-5,新近意大利学者报道：202例女性系统性硬化症 中，亚临床甲减3.2%，临床甲减14.5%，TPOAb 阳性2.7%。,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,Alessandro Antonelli et al.European Jourual of Endocvinolosy 2007,156:431-437,以色列学者综述国际上多个研究组报告：SLE患者较正常人群有更高的甲减患病率（3.9% 、4.3
7、%、5.7%、9.5%、8.8%、6.6% 、21%vs1%）。,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,Miry Blich et al. lMAJ 2004,6:6218-220,土耳其学者报道：类风湿性关节炎TPOAb阳性率 15.9% 高于对照组2.6%TgAb阳性率 12.3% 高于对照组1.8%,Irfan Yavasogln et al.Autoimmunity 2009,42(2):168-169,2009年匈牙利Zeher M等研究479例干燥综合征 患者95例存在甲状腺功能异常（21.25%），其中 30例为桥本氏甲状腺炎，18例为Graves病。,流行病学,发病机制,临床
8、特征,诊治要点,Zeher M et al.JThyroid, 2009 Jan,19(1):39-45.,桥本氏甲状腺炎在混合性结缔组织病，干 燥综合征和类风湿性关节炎患者发生率较高 ，分别为21%，7%，6%，而Graves病仅2.5%， 3%，1.6%。,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,综上所述，干燥综合征合并自身免疫 性甲状腺疾病在弥漫性结缔组织病中发生 率较高，特别是合并桥本氏甲状腺炎，提 示两者在发病机制中存在一定的共性。,发病机制,流行病学,临床特征,诊治要点,现研究已公认人类白细胞抗原(HLA)DR3、DR5、 B8 以及DQ1与干燥综合征的易感性相关。 AITD患者的
9、甲状腺细胞中，多具有 HLA DR抗 原。该抗原的表达可激活自身混合淋巴细胞反应。,发病机制,流行病学,临床特征,诊治要点,干燥综合征多发于女性，成年女性患病率为0.5%-1.0%，好发年龄在30-60岁，男、女性之比约为 1：10； 而AITD亦为女性多见，其中桥本氏病90发生于女性。,发病机制,流行病学,临床特征,诊治要点,在AITD免疫反应的启动和维持中有细胞因子如 IL-1、IL-6 、 TNF- 及TNF-等的参与。IL-1 、TNF- 及TNF-等对甲状腺的细胞功能有抑 制作用。 ss患者唇腺的TNF-、IL-1 mRNA表达增高；泪 腺、唾液腺的IL-1、IL-2、IL-6及TN
10、F- 表达增加。,发病机制,流行病学,临床特征,诊治要点,病毒感染：外源性逆转录病毒，如人类 T细胞淋巴病毒I型(HTLV-I)、HIV等与干 燥综合征的发病有关系。 AITD与逆转录病毒也存在密切关系。 提示：环境因素在两者之间存在共性。,发病机制,流行病学,临床特征,诊治要点,国内研究：将41例原发性的SS分为甲状腺功能异常 (15例)与甲状腺功能正常(26例)二组。,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,唐福林等. J中华风湿病志,1998,2(2):71-74.,实验室检查方面，在15例甲状腺功能异常患者中，13例(31.7) T3 和或T4降低，7例(46.7)TSH升高，2例 (
11、13.3)T3 、T4 正常而单纯TSH升高。41例患者中，9例检测了抗甲状腺抗体TGA 和TMA ，有5例(556)抗甲状腺抗体升高，其中TGA升高2例 ，TMA升高5 例，TGA、TMA同时升高2例。,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,唐福林等. J中华风湿病志,1998,2(2):71-74.,甲状腺功能正常和异常的干燥综合征实验检查比 较 ：合并甲状腺功能低下的干燥综合征患者，ESR增 快，-球蛋白增高和白蛋白降低更为明显。甲状腺功能低下和正常的干燥综合征患者，两组 在ANA、RF、抗SSA和抗SSB抗体的阳性率等方面 均无差异。,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,唐福林等
12、. J中华风湿病志,1998,2(2):71-74.,国内研究： 36例干燥综合征患者中，20例甲状腺功 能正常。16例存在功能异常。,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,黄菁梅,张学武,贾园,穆荣,栗占国. 中华风湿病学杂志,2002,6(6):456-458.,20例正常组中有单纯性甲状腺肿大4例， 1例患 者月经紊乱1例表现为心悸、窦性心动过缓。5例 偶有活动后心悸、胸闷。16例存在功能异常者，其中T3、T4 均降低者2例 ，T3、T4先升高后降低者1例，T3 、Td4均升高者1 例，单纯T4降低者1例，单纯T3 降低者11例。,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,黄菁梅,张学武
13、,贾园,穆荣,栗占国. 中华风湿病学杂志,2002,6(6):456-458.,两组比较：,4例病人检测了TGA、TMA，甲状腺功能异 常组中3例TMA升高，2例TGA升高，正常组 1例均正常。10例病人检测TSH，甲状腺功 能异常组5例，3例升高，2例正常，正常组 5例均在正常范围。,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,黄菁梅,张学武,贾园,穆荣,栗占国. 中华风湿病学杂志,2002,6(6):456-458.,国内研究279例pSS患者有82例合并pSS-ATD，其中13例以甲状腺功能减退表现为首发症状。合并Graves病8例占287 ，合并甲状腺机能减退症56例占2007，合并亚临床
14、甲减18例占645。,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,.于学满,王晓非. J辽宁医学杂志,2008,22(2):69-70.,82例pSS-AITD中 ANA 4878(4082) 抗SSA抗体 4146(3482) 抗SSB抗体 3293(2782) 抗Sm抗体、抗dsDNA、抗rRNP抗体均阴性，高球 蛋白血症发生率为6463(5382)。,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,.于学满,王晓非. J辽宁医学杂志,2008,22(2):69-70.,Thyroid Dysfunction in Primary Sjgrens Syndrome: A Long-Term Follo
15、wup StudyArthritis & Rheumatism 2003,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,DArbonneau F et alJ Arthritis Rheum. 2003 Dec 15;49(6):804-9,137例PSS，21例合并AITD，其中20例为HT ，1例为Graves，和9例非自身免疫性甲状 腺疾病（2例为甲减，6例为甲状腺腺瘤和1 例甲状腺肿）,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,DArbonneau F et alJ Arthritis Rheum. 2003 Dec 15;49(6):804-9,137例PSS，仅Anti-TPO阳性15例（
16、10.9%）仅Anti-TG阳性4例（2.9）两者均阳性20例（14.6）,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,DArbonneau F et alJ Arthritis Rheum. 2003 Dec 15;49(6):804-9,RF，抗SSA在PSS合并甲状腺疾病组 和无合并组差异存在统计学意义；ANA、抗SSB、HLA-DR3在两组比较没 有显著性差异。,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,DArbonneau F et alJ Arthritis Rheum. 2003 Dec 15;49(6):804-9,实验室检查方面，甲状腺功能异常 组血红蛋白下降及-球蛋白、免疫球蛋
17、白G升高与甲状腺功能正常组比较有显著 性意义。抗SSA、抗SSB、抗RNP的阳性率等方 面差异无显著性。,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,Nakamura H et al . J Endocrinol Invest , 2008 Oct;31(10):861-5.,综上，干燥综合征合并甲状腺疾病以 甲减多见，特别是桥本氏甲状腺炎。甲亢 少见。,流行病学,发病机制,诊治要点,临床特征,首先，干燥综合征的诊断标准：哥本哈根诊断标准（1976）欧洲诊断标准（1992）2002年国际诊断标准,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,2002干燥综合征国际诊断标准 2007版中国甲状腺疾病诊治指
18、南（中华医学会内分泌学分会） 临床表现、体征、影像、器官功能的生化指标、免疫血清学ANAs、TRAb、TPOb、TGAb、THAb,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,意大利学者报道： 干燥综合征及类风湿性关节炎患者甲状腺素抗体（THAb）阳性的发生率高于自身免疫性甲状腺病，而且进展更快，较TPOAb、TGAb出现更早：SS RA HT GD1998-1999 50% 26% 20% 32% SSRAGDHT TPOA-、TGAb-、but THAb+ can be predictive of Subsequent HT in SS and RA,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,R
19、MRuggeri et al.J Endocrinology lnvest 2002,25:447-454.,在临床诊断中，还应注意以下问题：1.许多桥本氏病患者伴有肌肉骨骼症状半数 以上有血沉增快、RF及ANA显示假阳性。2.当使用抗甲状腺药物治疗时，极少数可能出 现类似ss表现、PTU相关性ANCA阳性血管炎。3.SS病人经水杨酸盐或糖皮质激素治疗后，其 血清甲状腺素可能出现假性降低。,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,干燥综合征目前尚无根治方法，主要是 替代和对症治疗。治疗目的是预防因长期口 、眼干燥造成局部损伤，密切随访观察病情 变化，防治本病系统损害。,流行病学,发病机制,临床
20、特征,诊治要点,替代和对症治疗,减轻口干 停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物 保持口腔清洁，勤漱口 环戊硫酮刺激腺体分泌，改善干燥症状 中药六味地黄丸 减轻眼干 人工泪液素高捷疗眼膏自体血清 泪点封闭潮湿眼镜 肌肉、关节疼痛：非甾体抗炎药 低钾血症：静脉或口服补钾,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,免疫抑制剂肾上腺皮质激素甲氨喋呤环磷酰胺硫唑嘌呤等TNFa单抗、莱氟米特、骁悉：疗效待定,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,根据AITD的类型，给予抗甲亢治疗或 者予甲状腺素片治疗等。,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,预后 良好 PSS死亡原因 纤维性肺泡炎 肺动脉高压肾功能衰竭 恶性淋巴细胞增殖中枢神经病变 注意严重甲减时出现：心肌粘液性水肿心脏病麻痹性肠梗阻粘液性巨结肠粘液性水肿昏迷,流行病学,发病机制,临床特征,诊治要点,临床决策,以人为本 整体思维 规范化+个体化 效益/风险评估,Thank You !,
