1、化疗所致血液毒性的处理,齐鲁制药有限公司 于海玲 2010年5月26日,化疗所致血液学毒性,化疗最常见的剂量限制性毒性反应为骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少、贫血等，易导致： 感染、出血倾向 对输血的需求增加 影响化疗的耐受性，影响临床疗效 延长化疗周期 降低化疗剂量 甚至终止化疗 增加治疗费用，与发病率、死亡率相关,Linda S. Elting, et al. Incidence, Cost, and Outcomes of Bleeding and Chemotherapy Dose Modification Among Solid Tumor Patients With Chemot
2、herapy-Induced Thrombocytopenia. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 4 (February 15), 2001: pp 1137-1146.,血小板计数与出血程度,Gaydos la, Freirich ej, Mantel n. The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia. N Engl J Med. 1962 May 3;266:905-9.,反复化疗更容易导致血小
3、板减少,J Natl Cancer Inst 83:1546-1553,1991,血小板减少症的治疗,病因治疗：如ITP应用糖皮质激素、丙种球蛋白等 血小板悬液的输注： 血小板低于20109/L或有出血时可考虑输注 血小板低于10109/L，无论有无出血均输注 血小板生长因子：刺激造血细胞的增殖和分化 其它,IL-1 IL-3 IL-6 白细胞介素-11（rhIL-11，巨和粒） 血小板生成素（rHuTPO，特比澳） 罗米司亭（Romiplostim，Nplate ） 艾曲波帕（Eltrombopag ，Promacta） 巨核细胞生长因子（MGDF）,血小板生长因子,白细胞介素（IL-11）
4、,白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子： 成熟的IL-11编码178个氨基酸，分子量为19.2kDa 为4-螺旋束型结构，每个功能域由7个反平行的折叠片层组成 IL-11通过与受体(IL-11R)结合促进信号传导,Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 2332,IL-11介导的信号传导通路,IL-11通过复杂的信号通路介导，通过一系列的信号级联反应
5、，作用于细胞核内特异的DNA片段，调控靶基因的转录，直接影响细胞的增殖、分化和凋亡,GP130,IL-11R,IL-11R,IL-11,STAT：信号传导和转录活化因子 MAPK：促进细胞分裂蛋白激酶,IL-11,缩短造血干细胞G0期,IL-11多能细胞因子,GP130,促进造血祖细 胞分化成熟,信号级联反应,维持上皮细胞动态平衡,抑制巨噬细胞分泌炎 性介质,抑制免疫反应,血小板生成过程,IL-11促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖 诱导巨核细胞成熟，促进高倍性巨核细胞生成 成熟的巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，裂解脱落为血小板进入血流,SaitohM, et al. Recombinant huma
6、n interleukin-11 improved carboplatin induced thrombocytopenia without affecting antitumor activeties in mice bearing. Lewis lung carcinoma cells. Cancer Chemother Pharmacol, 2002, 49: 161- l66.,2007000个 寿命7-14天,多能干细胞巨核系祖细胞2N 4N 8N 16N 32N 64N幼巨核细胞成熟巨核细胞810天血小板,IL-11促进高倍性巨核细胞的发育和成熟,rhIL-11能够促进高倍性（64
7、N/128N）巨核细胞数明显增加，增大巨核细胞体积，促进血小板加倍释放,Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 23-32.,血小板来源于巨核细胞，血小板生成是一个复杂的过程 IL-11促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞成熟分化 成熟的巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，裂解脱落为血小板进入血流,IL-11对造血系统的其他作用,IL-11协同IL-3、SCF等因子 促进原始祖细胞的增殖 促进巨核细胞的形成和成熟的血小板的
8、生成 刺激红细胞的生成 协同SCF促进骨髓集落细胞的生成，在造血微环境中能旁分泌和自分泌生长因子，改善造血微环境IL-11还可抑制骨髓脂肪组织的增生，延长骨髓细胞培养的存活期，这对反复多次化疗的患者具有重要的意义,王震, 等. 白介素在骨髓造血微环境调控中的作用. 国外医学输血及血液学分册2002, 25:160-163。 王孟昭, 等. 重组白细胞介素11预防肿瘤化疗后血小板减少. 肿瘤学杂志, 2002, 8: 230-232.,巨和粒：精确位点 高度纯化,巨和粒具有三个工艺专利，能够保证氨基酸序列、生物学活性、目的蛋白纯度与NEUMEGA完全一致 巨和粒生物学活性、纯度、内毒素内控标准均
9、高于国家标准,I II III I: NEUMEGA II: 巨和粒 III: 标准蛋白分子量,Neumega剂量耐受性试验,16例乳腺癌患者入组，接受大剂量化疗1 IL-11疗效呈剂量依赖性，剂量越高，疗效越好（p0.05） 外周血骨髓巨核细胞染色体倍数检测显示，剂量25g/kg时，巨核细胞倍数大大增加，血小板数明显增多 IL-11药物最大耐受剂量(MDT)为75g/kg，推荐剂量为25g/kg-50g/kg,Michael S. Gordon, Worta J. et al. A Phase I Trial of Recombinant Human Interleukin-11 in Wo
10、men With Breast Cancer Receiving Chemotherapy. Blood, Vol 87, No 9 (May 1). 1996: pp 3615-3624,days of treatment （circle 0）,mg/dl,巨和粒剂量耐受性试验 MDT: 75g/kg,各剂量组均可见较明显的血小板升高，且作用随剂量增大而增强。 25-75g/kg/d组血小板升高较为明显,迈格尔MDT？ 50g/kg,重组人白细胞介素11治疗化疗 所致血小板减少的临床观察,恶性肿瘤患者，第一周期化疗后PLT70109/L,试验组 第二周期化疗结束24小时后，使用rhIL-11
11、,对照组 第一周期单用化疗,rhIL-11用药方案： 化疗结束后24h皮下注射巨和粒，25g/kg，7-14d或PLT100109/L为止 研究终点：临床疗效、不良反应,陈维刚，梁军，等.重组人白细胞介素11治疗化疗所致血小板减少的临床观察.中华肿瘤杂志，2006，28:542-544.,自身对照,重组人白细胞介素11治疗化疗 所致血小板减少的临床观察,与对照组比较，*P0.05，# P0.01,陈维刚，梁军，等.重组人白细胞介素11治疗化疗所致血小板减少的临床观察.中华肿瘤杂志，2006，28:542-544.,PLT恢复至正常时间，治疗组为5d（2-18d），对照组为12d（5-27d），
12、P0.01 治疗组中PLT输注2例，对照组为7例9次，P0.01,重组人白介素-11治疗肿瘤患者化疗所致血小板减少的临床观察,化疗后出现血小板减少的恶性 肿瘤患者PLT7.5109/L,使用rhIL-11,rhIL-11用药方案： rhIL-11用量为1.5mg或3.0mg，每日1次皮下注射，连续用药至血小板正常( PLT100109 /L) 或血小板数值升高50109 /L时停药 研究终点：疗效、安全性,孙明霞, 赵玉亮, 等. 重组人白介素-11治疗肿瘤患者化疗所致血小板减少的临床观察. 中华肿瘤防治杂志, 2009, 16: 308-310.,孙明霞, 赵玉亮, 等. 重组人白介素-11
13、治疗肿瘤患者化疗所致血小板减少的临床观察. 中华肿瘤防治杂志, 2009, 16: 308-310.,早期开始应用rhIL-11 进行治疗，可以减少血小板的下降幅度，减少用药时间，取得更好的治疗效果,研究结果：疗效,孙明霞, 赵玉亮, 等. 重组人白介素-11治疗肿瘤患者化疗所致血小板减少的临床观察. 中华肿瘤防治杂志, 2009, 16: 308-310.,重组人白介素-11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板减少的临床观察,对含吉西他滨化疗后 PLT100109/L者,使用rhIL-11,rhIL-11用药方案： rhIL-11用量为3.0mg，每日1次皮下注射，连续给药2-14天或至 PLT1
14、00109 /L时停药 研究终点：疗效、安全性,平行对照,不使用rhIL-11,傅强, 王雅杰, 等. 重组人白介素-11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板 减少的临床观察. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2008, 15: 284-288.,疗效,傅强, 王雅杰, 等. 重组人白介素-11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板 减少的临床观察. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2008, 15: 284-288.,本研究结果显示，血小板减少持续的时间治疗组中位时间为5d，对照组中位时间为9.5d，差异均有统计学意义(P0.01) rhIL-11可减少血小板的输注，但由于病例较少，人选患者血小板减少较轻，两组差异无统计
15、学意义,不同剂量白介素-11治疗化疗后血小板减少的临床对比研究,化疗后 PLT75109/L者 N=46,rhIL-11 25g/kgd N=22,rhIL-11用药方案： 连续给药3-20天或至 PLT100109 /L时停药 研究终点：疗效、不良反应,1:1随机,rhIL-11 50g/kgd N=24,刘魁凤, 等.不同剂量白介素-11治疗化疗后血小板减少 的临床对比研究.现代生物医学进展. 2009, 9: 4080-4082.,疗效,刘魁凤, 等.不同剂量白介素-11治疗化疗后血小板减少 的临床对比研究.现代生物医学进展. 2009, 9: 4080-4082.,50g/kgd剂量组
16、的不良反应发生率稍高，而统计学比较尚无明显差异 对比25g/kgd，每天皮下注射 3.0mg约 50ug/(kg.d)的 剂量疗效可能更好些，不良反应可以耐受,rhIL-11用于口腔炎的治疗,放疗和 (或)化疗所致口腔黏膜炎，在77%的肿瘤患者中发生1 日本血液学会和肿瘤学会认为白介素-11 能显著改善患者口腔溃疡症状，白介素-11 做漱口水在日本非常流行，日本也将白介素-11制作成软膏或喷剂使用 傅深2 、张雪花3等采用rhIL-11配液进行口腔含漱或口腔喷雾治疗口腔溃疡，取得较满意的疗效 漱口液的制备及含漱方法： 蒸馏水或硼酸水100ml中加入rhIL-11 1.5mg摇匀，保存在0-4冰
17、箱内，当日配液当日使用 每日至少4次(三餐前30min及睡前)，每次含漱或口腔喷雾后方可进食 可以考虑应用少量利多卡因或冰片止痛或消炎,GarfunkelAA. Oralmucositis The search for a soluti on . N Engl J Med, 2004, 351 (25) : 2649 傅深, 等. 白介素-11预防和治疗头颈部肿瘤放疗导致的口腔粘膜反应的效果观察 张雪花, 王秀芬, 邓牡红. 白介素-11治疗化疗所致口腔溃疡的疗效观察. 现代护理, 2005, 11 (22) : 1872-1873.,血小板计数和rhIL-11的关系,Platelet inc
18、reases usually begin 5-9 days after the initiation of rhIL-11For maximum therapeutic benefit, it must be started within 24h of chemotherapy completion, Continued for at least 10 daysSecondary Prophylaxis,Monica Bha. The role of interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patie
19、nts with solid tumors, lymphoma, acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes. Leukemia and Lymphoma, 2007, 48:1,9-15,IL-11的二级预防用药,IL-11的二级预防用药，是指在前一周期化疗后出现III/IV度血小板减少症患者，为预防下个周期化疗再发生血小板减少而预防应用IL-11的方法 IL-11的二级预防用药的方向是以达到预防化疗后血小板减少或使化疗能够按照预定计划而又不减少剂量强度为目的 前一周期化疗后发生III/IV度血小板减少、下一疗程化疗结束后
20、伴有血小板下降趋势的患者，须在化疗后6-24小时皮下注射IL-11，每天1次，至化疗抑制作用消失并伴有血小板100109/L时停药 每疗程用药最多不超过21天，且在下一周期化疗开始前2天停药,Cantor SB, Elting LS, et al. Pharmacoeconomic analysis of oprelvekin (recombinant human interleukin-11) for secondary prophylaxis of thrombocytopenia in solid tumor patients receiving chemotherapyJ. Cance
21、r. 2003, 97(12): 3099-106.,美国肿瘤护理学会(ONS 2009V3 )推荐IL-11用于化疗或生物治疗所致的血小板减少症的治疗,心房扑动与心房颤动 （Atrial Flutter and Atrial Fibrillation）,研究报道1，IL-11会增加中老年患者心房纤维颤动发生的频率，且呈年龄依赖性，年龄越大，发生率越高 Several reports have indicated that the prevalence of AF increases with age, commencing after the age of 40, with a sharp
22、increase after 65对于既往液体潴留、充血性心衰(CHF)、房性心律不齐或冠状动脉疾病史患者，尤其是老年患者，用药应慎重2 既往应用蒽环类药物的患者，需密切监视2,Age-Dependent Atrial Remodeling Induced by Recombinant Human Interleukin-11: Implications for Atrial Flutter/Fibrillation,rhIL-11用于肾功能不全患者,IL-11主要通过肾脏排泄 成人肌酐清除率正常值为80-120ml/min对于严重肾功能受损患者，肌酐清除率（Clcr）30 mL/min时需减
23、少剂量至25g/kg CLcr in mL/min may be estimated from a spot serum creatinine (mg/dL) determination using the following formula,Neumega (oprelvekin, IL-11)说明书.,rhIL-11不良反应,rhIL-11的大部分不良反应均为I/II度，多数为一过性关节肌肉酸痛：常规解热镇痛 体液潴留：治疗期患者体重增加2kg以上，可给予利尿剂进行治疗，并监测电解质平衡 皮疹：一般不需处理 发烧：最高不超过39度III/IV度不良反应需停药使用期间应注意毛细血管渗漏综合症
24、的监测，如体重、浮肿、胸腹腔积液等,周际昌主编；实用肿瘤内科学；北京：人民卫生出版社，1999.1,rhG-CSF作用机理,促进骨髓造血、刺激贮存池粒细胞释放 选择性地作用于骨髓中性粒细胞系的造血祖细胞，促进其分化和增殖 加速成熟中性粒细胞的生成 促进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放 增强成熟中性粒细胞的功能、游走能力和吞噬杀菌能力 增加外周血中性粒细胞数量，增强其生理功能，提高机体抵抗力，减少感染机会 用药后连续复查血象通常可看到粒细胞增加的双峰： 第一个峰一般认为是储存池粒细胞释放形成的 第二个峰是骨髓功能开始恢复，真正的造血增加形成的 第二峰一般比第一峰高,瑞白具有高度均一性，蛋白纯度高于国家标准，与进口品相当 瑞白内毒素的检测指标比中国药典三部规定方法提高10倍 中国药品生物制品检定所质量标定协作单位 国家发改委单独定价产品,瑞白更为优异的解决方案,I II III IV I、II、III瑞白 IV惠尔血,瑞白与惠尔血对化疗后骨髓III度抑制患者白细胞的影响,金秀华, 等. 瑞白与惠尔血治疗化疗后白细胞减少症的疗效比较.肿瘤防治杂志, 2002, 8 (9) : 471-472.,谢 谢,
