1、尼洛替尼治疗CML 最新数据解读,Lancet杂志发文：,Davies J.Lancet Oncol. 2011 Sep;12(9):826-7,“一线治疗CML：尼洛替尼的时代到来！”,尼洛替尼一线治疗CML带来更多获益 TKI治愈之路,ENESTnd最新研究结果解读,目录,ENESTnd研究：尼洛替尼与伊马替尼 比较用于新诊断慢性髓性白血病患者,Giuseppe Saglio, M.D., Dong-Wook Kim, M.D., Ph.D., Surapol Issaragrisil, M.D., Philipp le Coutre, M.D., Gabriel Etienne, M.D
2、., Clarisse Lobo, M.D., Ricardo Pasquini, M.D., Richard E. Clark, M.D., Andreas Hochhaus, M.D., Timothy P. Hughes, M.D., M.B., B.S., Neil Gallagher, M.D., Ph.D., Albert Hoenekopp, M.D., Mei Dong, M.D., Ariful Haque, M.S., Richard A. Larson, M.D., and Hagop M. Kantarjian, M.D., for the ENESTnd Invest
3、igators,Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9.,研究设计,Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9.,ENESTnd研究是一项开放性、多中心的III期临床研究,评估指标,主要终点：治疗12个月后MMR发生率 次要终点：治疗12个月后CCyR发生率、进展至AP/BC情况,Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9.,研究结果： 尼洛替尼组治疗12个月主要分子学反应率显著高于伊马替尼组,Giu
4、seppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9.,（月）,主要分子学反应率（%）,治疗12个月，尼洛替尼治疗组MMR发生率高于伊马替尼组接近2倍（2个尼洛替尼组相比伊马替尼组P0.001）,第1年随访结果,研究结果： 尼洛替尼组治疗12个月完全细胞遗传学反应率显著高于伊马替尼组,（月）,Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9.,完全细胞遗传学反应率（%）,治疗12个月，尼洛替尼治疗组CCyR获得率显著高于伊马替尼组（2个尼洛替尼组相比伊马替尼组P0.001）,第1年随访结果
5、,进展至AP/BC患者数(n),直至研究截止日期，2个尼洛替尼组发生疾病进展的患者三数均少于伊马替尼组,Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9.,第1年随访结果,研究结果： 尼洛替尼组进展至AP/BC的患者数少于伊马替尼组,胃肠道不良反应及液体潴留在伊马替尼组发生较频繁 皮肤不良反应及头痛在尼洛替尼组发生较频繁 由于转氨酶及胆红素升高而中止治疗的发生率在这三组患者中均较低,Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9.,第1年随访结果,研究结果： 尼洛替尼组与伊马替
6、尼组均有良好安全性,研究结论,应用尼洛替尼300 mg 或400 mg BID治疗新诊断 慢性期PhCML 患者疗效优于伊马替尼,Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9.,第1年随访结果,ENESTnd研究随访4年数据,尼洛替尼治疗新诊断的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）患者持续优于伊马替尼CML-CP患者早期获得分子学反应的结果及获得早期反应的相关因素研究,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (
7、ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,分析与数据收集,疗效分析基于包括所有随机化分配的患者的意向治疗（ITT）人群在研究治疗期间收集疗效评估 在中断治疗之后的随访期间也每3个月收集进展至AP/BC以及OS的信息,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,患者特征和剂量强度,a患者接受研究药物治
8、疗或者中断研究药物治疗之后仍进行随访 b疗效欠佳或者治疗失败的患者允许中断核心研究，进入延伸性研究（仅允许尼洛替尼400 mg BID治疗组中治疗失败的患者）,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,第4年随访结果,与伊马替尼组相比， 两个尼洛替尼剂量组均有更少患者发生疾病进展,核心研究中进展至AP/BC的患者数 ，n,2年至4年分析期间，核心研究中无新发疾病进展 自3年分
9、析后，核心研究中尼洛替尼300 mg BID组有1例患者新发克隆演变,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31 June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,第4年随访结果,0.7%,1.1%,4.2%,3.2%,2.1%,6.7%,尼洛替尼组的MMR累计发生率显著高于伊马替尼组,4年内，2个尼洛替尼组的MMR率持续高于伊马替尼组（尼洛替尼300 mg BID，尼洛替尼400 mg BID和伊马替尼400 QD组分别为7
10、6%，73%和56%；两个尼洛替尼组 vs 伊马替尼组，P 0.0001）,第4年随访结果,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31 June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,尼洛替尼组MR4累计发生率持续显著高于伊马替尼组,4年内，尼洛替尼和伊马替尼组的MR4发生率差异保持稳定,第4年随访结果,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical
11、Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31 June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,尼洛替尼组MR4.5累计发生率持续显著高于伊马替尼组,4年内，尼洛替尼和伊马替尼组的MR4.5发生率差异保持稳定 所有治疗组中获得MR4.5的患者中无一例进展至AP/BC,第4年随访结果,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31 June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,无论S
12、okal评分低危、中危或高危组，尼洛替尼组 4年内MR4.5率持续高于伊马替尼组,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31 June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,尼洛替尼组核心研究的EFS和PFS事件低于伊马替尼组,a EFS事件包括以下所有方面：任何原因死亡，疾病进展至AP/BC，部分细胞遗传学反应丧失，完全细胞遗传学反应丧失及完全血液学反应丧失。 b PFS事件包括任何原因的死亡或疾病进展至AP/BC。,Po
13、ster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31 June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,尼洛替尼组总生存率高于伊马替尼组,注：a CML-相关死亡定义在2012年进行了修订，仅包括死亡的重要原因是“研究适应症”或“未知”或未报告但在证实疾病进展至AP/BC后发生。基于这些变化，伊马替尼组有3例患者死亡，既往认为属于CML相关，不再符合标准，也被从4年总数中移除。,Poster presentation at the 2013
14、 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31 June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,尼洛替尼组发生突变的患者持续低于伊马替尼组,自3年分析后，2例患者新发突变；其中尼洛替尼300 mg BID组1例（T315I），伊马替尼400 mg QD组1例（F317L）,a 临床上尼洛替尼不敏感突变包括E255K/V，F359C/V和Y253H b 尼洛替尼敏感突变包括除尼洛替尼不敏感突变和T315I外的所有突变,Poster presentation at the 2013 Ameri
15、can Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31 June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,3/4级血液学AEs患者比例，%,自3年分析后，1例（伊马替尼组）患者新发3/4级贫血，2例患者新发3/4级中性粒细胞减少（两尼洛替尼组各1例），无患者新发3/4级血小板减少,3/4级血液学AEs：与既往报告一致,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 3
16、1 June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,3/4级生化异常患者比例 （%）,1,1,3-4年分析期间：8例患者新发3/4级脂肪酶升高（尼洛替尼300 mg BID组3例，尼洛替尼400 mg BID组4例，伊马替尼组1例），1例患者新发3/4级天冬氨酸转氨酶（AST）升高（尼洛替尼400 mg BID组），3例患者新发3/4胆红素升高（尼洛替尼300 mg BID组1例，尼洛替尼400 mg BID组2例），3例患者新发3/4级高血糖（每治疗组各1例）,选择的3/4 级生化异常：与既往报告一致,Poster presentation at the 2013 Ameri
17、can Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31 June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,心脏及血管事件（所有级别）：与既往报告一致,3-4年间，5例患者新发IHD事件（尼洛替尼300 mg BID组2例，尼洛替尼400 mg BID组3例），2例患者新发PAOD事件（尼洛替尼400 mg BID组） 尼洛替尼400 mg BID组中有1例患者既往报告出现PAOD，新发药物相关严重AE（肢体动脉狭窄），随后发生治疗中断,注：IHD，缺血性心脏病；PAOD，周围动脉阻塞性疾病。,Poster pr
18、esentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31 June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,数据小结,随访4年，尼洛替尼疗效持续优于伊马替尼： 更少患者疾病进展至AP/BC MMR，MR4 和MR4.5获得率更高 尼洛替尼400 mg BID组PFS，EFS和OS更高 尼洛替尼治疗更少患者发生突变 安全性与既往报告一致，耐受性良好且自3年分析后无新的安全性信号 高MR4.5率（现有技术可检测到最深层反应）可能提高停药研究的入选资格 数据进一步
19、支持尼洛替尼用于新诊断的Ph+ CML-CP患者的一线治疗,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31 June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,ENESTnd研究随访4年数据,尼洛替尼治疗新诊断的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）患者持续优于伊马替尼CML-CP患者早期获得分子学反应的结果及获得早期反应的相关因素研究,Poster presentation at the 2013 Ameri
20、can Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,在CML-CP患者中，早期分子学反应与结果改善相关 伊马替尼治疗3个月时，BCR-ABL水平10%的患者： OS和PFS获得改善1,2 增加获得CCyR和MMR的机会2 尼洛替尼二线治疗3个月时，BCR-ABL水平10%的患者： OS和PFS更佳3,CCyR，完全细胞遗传学反应；MMR，主要分子学反应；OS，总生存期；PFS，无进展生存期。,1. Marin et al. J Clin Oncol. 201
21、2; 30(3):232-238. 2. Hanfstein et al. Leukemia. 2012;26:2096-2102. 3. Giles, et al. Leukemia. 2012;Epub ahead of print.,早期分子学反应与长期预后的相关性,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,治疗3个月时， 尼洛替尼使更多CML患者达到BCR-ABL10
22、%,患者比例（%）,3个月时BCR-ABL水平,尼洛替尼 300 mg BID（n=258）,伊马替尼 （n=264）,一项以ENESTnd研究中尼洛替尼300mg 2次/日和伊马替尼400mg1次/日两种治疗方案的数据为基础的分析，依据3个月末时的BCR-ABL 转录水平将患者分为 1%, 1% to 10%, or 10%三组，依据第三个月BCR-ABL 水平，对MMR 率, MR 4.5-log (MR4.5; BCR-ABLIS 0.0032%), OS, 和 PFS 进行评估,Poster presentation at the 2013 American Society of Cl
23、inical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,无论Sokal评分低危、中危或高危组， 尼洛替尼组均使更多CML患者达到BCR-ABL10%,3个月时BCR-ABL10%(尼洛替尼 300mgBID),3个月时BCR-ABL10%(伊马替尼 400mgQD),3个月时BCR-ABL10%,患者比例（%）,Sokal评分,低危 97,中危 91,高危 70,低危 102,中危 92,高危 70,Poster presentation at the 2013 American Society
24、 of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,76%,40%,4%,89%,67%,29%,P = 0.0001,P = 0.0007,BCR-ABL 10% vs 10%，2年内的MMR率 （80% vs 29%；P 0.0001）,获得MMR的患者比(%),54,自随机化分组的时间（月）,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,12,18,24,30,36,42,48,1%,1% 10%,10%,120,89,24,患者数,60,1年内的M
25、MR率,51,3,6,9,15,21,27,33,39,45,57,2年内的MMR率,3个月时不同BCR-ABL水平的患者 MMR的累积发生率（尼洛替尼300 mg BID）*,*数据中排除了尼洛替尼组25例在治疗3个月时或3个月前获得MMR的患者,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,P 0.0001,P = 0.0008,3个月时不同BCR-ABL水平的 患者MMR的
26、累积发生率（伊马替尼）*,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,*数据中排除了尼洛替尼组2例在治疗3个月时或3个月前获得MMR的患者,3个月时不同BCR-ABL水平的患者 MR4.5的累积发生率（尼洛替尼300 mg BID）*,*数据中排除了尼洛替尼组1例在治疗3个月时或3个月前获得MR4.5的患者 3个月时BCR-ABL 水平1%的患者中有83例随后获得MR4.5，这
27、表明3个月时257例患者中32%的BCR-ABL水平有效,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,3个月时不同BCR-ABL水平的患者 MR4.5的累积发生率（尼洛替尼300 mg BID）*,* 3个月时BCR-ABL 水平1%的患者中有28例随后获得MR4.5，这表明3个月时264例患者中11%的BCR-ABL水平有效,Poster presentation at th
28、e 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,3个月时不同BCR-ABL水平患者的PFS* （尼洛替尼300 mg BID）,* PFS包括研究药物治疗时以及中断治疗后的随访期间进展至AP/BC和任何原因的死亡。 研究药物中断后，每3个月前瞻性收集疾病进展信息,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual M
29、eeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,3个月时不同BCR-ABL水平患者的PFS* （伊马替尼）,*PFS包括研究药物治疗时以及中断治疗后的随访期间进展至AP/BC和任何原因的死亡。 研究药物中断后，每3个月前瞻性收集疾病进展信息,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,3个月时不同BCR-ABL水平患者的总生存率 （
30、尼洛替尼 300 mg BID）,自随机化分组的时间（月）,1%,1% 10%,10%,145,89,24,5,2,3,140,87,21,96.5%,97.2%,86.7%,P = 0.6348,P = 0.0219,患者生存比例(%),54,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,12,18,24,30,36,42,48,60,51,3,6,9,15,21,27,33,39,45,57,删失,3个月时BCR-ABL 10% vs 10%，4年时的OS率： 96.7% vs 86.7%; P = 0.0116,删失观察,患者,事件,Poster presenta
31、tion at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,3个月时不同BCR-ABL水平患者的总生存率 （伊马替尼）,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,3个月时BCR-ABL 10%患者的结局,
32、与伊马替尼相比，尼洛替尼治疗3个月时BCR-ABL 10%的患者中，3-6个月间有更多患者达到BCR-ABL 10% 然而，半数在3-6个月间发生疾病进展事件的患者3个月时BCR-ABL10% 尼洛替尼300 mg BID治疗组，3个月时BCR-ABL 10%的9例患者中，有2例发生进展事件（22.2%），伊马替尼组有14/19例患者发生进展事件（73.7%）,* 3-6个月间，伊马替尼治疗组中7例3个月时BCR-ABL 10%的患者（8%）剂量增加至400 mg BID。 包括核心研究、延伸性研究以及中断治疗后发生的事件。,Poster presentation at the 2013 Am
33、erican Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,小结,与3个月时BCR-ABL 10%相比，BCR-ABL 10%与以下方面相关： 获得显著更高的MMR和MR4.5率 PFS和OS获得显著改善 与尼洛替尼治疗3个月时BCR-ABL 10%的患者相比，伊马替尼治疗3个月时BCR-ABL 10%的患者疾病进展风险显著升高 早期获得深层分子学反应（BCR-ABL水平1%）的患者最有可能获得 MR4.5，这是可能入选停药研究的关键标准 3个月时的BCR-A
34、BL 10%是一个警告信号，但是目前尚未获得这些患者在治疗变化以后结果方面的数据 与伊马替尼一线治疗相比，尼洛替尼治疗3个月时有更多患者BCR-ABL 10%和1%,Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,尼洛替尼一线治疗CML带来更多获益 TKI治愈之路,ENESTnd最新研究结果解读,目录,尼洛替尼一线治疗耐受性优于伊马替尼,尼洛替尼相关消化道不良反应(恶心、呕吐、腹泻
35、)、肌肉痉挛和水肿发生率低于伊马替尼 尼洛替尼相关胸腔积液和心包积液发生率1%,Tasigna package insert.Basel,Switzerland:Novartis Pharmaceutical;2012.,良好的耐受性有利于提高患者依从性并优化治疗结果,一线治疗选择尼洛替尼患者治疗失败率低,随访12个月和18个月结果显示，接受尼洛替尼300mg BID治疗的患者治疗失败比例显著少于伊马替尼组，提示尼洛替尼疗效优于伊马替尼 尼洛替尼一线治疗的患者将减少其接受二线治疗的需求,Saglio G, et al. Haematologica. 2011;96(s2):58-59 abst
36、ract 145.,治疗失败的患者比例,尼洛替尼一线治疗使更多患者达到更高治疗目标,患者数，n,Larson RA,et al. Leukemia. 2012;26(10):2197-203.,良好的药物经济学效益，减少患者经济负担,一项系统回顾纳入了各数据库（如MEDLINE、EMBASE等）2002年至2009年有关达沙替尼、尼洛替尼及标准剂量使用伊马替尼用于一线治疗PhCML的有效性及成本效果研究,在每质量调整生命年（QALY）受益者负担（willingness to pay)为20000-30000英镑的界值下，使用尼洛替尼作为一线治疗可获得较好的增量成本效果比（ICERs） 在每质量
37、调整生命年（QALY）受益者负担（willingness to pay)为20000-30000英镑的界值下，达沙替尼与尼洛替尼、伊马替尼相比不具有成本效果 一线应用尼洛替尼较伊马替尼产生更好的成本效果,Pavey T, et al. Health Technol Assess. 2012;16(42):iii-iv, 1-277.,小结,良好的耐受性有利于提高患者依从性并优化治疗结果，尼洛替尼一线治疗耐受性优于伊马替尼 尼洛替尼一线治疗失败患者更少，可以减少接受二线治疗的需要 尼洛替尼一线治疗使更多患者达到更高治疗目标 尼洛替尼一线治疗具有良好的药物经济学效益，减少患者经济负担,Poster
38、 presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA.,尼洛替尼一线治疗CML带来更多获益 TKI治愈之路,ENESTnd最新研究结果解读,目录,CML治愈是否是难以企及的目标？,患者停药后发生CML复发，而尼洛替尼作为强效二代TKI药物，使更多的患者达到了CMR，并已经获批作为CML慢性期的一线治疗药物在停止用药的情况下患者多大可能能够维持分子学反应，已经进入实质性研究阶段,在研尼洛替尼停药后研究：
39、ENESTOP研究,TFS：无治疗生存期；OS：总体生存期,(ClinicalTrials.gov number, NCT01698905),在研尼洛替尼停药后研究： ENESTFreedom研究,TFS：无治疗生存期；TRF：不给予治疗；OS：总体生存期,(ClinicalTrials.gov number, NCT01784068),总结,尼洛替尼作为CML一线治疗，其疗效持续优于伊马替尼 尼洛替尼可使更多CML患者获益，有望达到治愈目标,Hagop M. Kantarjian，et al. Clin Cancer Res; 17(7); 167483.,The future of Frontline of CML therapy!,
