1、上海.华山,多发性硬化 （Multiple Sclerosis）,吕传真 复旦大学华山医院神经内科,多发性硬化是中枢神经系统的炎症性疾病，特征为脑、脊髓的多发性髓鞘脱失；反复缓解复发，逐步进展的轴索破坏和残废。 本病北欧、北美多见，我国近年来亦不少见。,上海.华山,M.S.流行病学,MS.基础与临床,流行病学患病情况,美国MS.患病人数比较,？我国目前还没有正式的MS.患病情况的流行病学报告,MS.基础与临床,流行病学地理分布,MS在全世界的患病情况差异较大 高发区(60/10万)：北欧、俄罗斯、加拿大、美国北部、新西兰和澳大利亚南部 最高达300/10万-Orkney岛 中等区(5-25/1
2、0万)：澳大利亚大部、美国南部、欧洲中部和俄国远东地区 低发区(5/10万)：南美、亚洲大部、墨西哥和整个非洲,MS.基础与临床,流行病学人群分布,性别：女多于男，女性患者约为男患者的2-3倍 年龄：最多见于20-40岁的青壮年 种族：白种人患病率高于黄种人和黑人 Scandinavia半岛的拉普兰人患病率低于其它种族 美国土人患病率低于其它人群,MS.基础与临床,流行病学病因学研究,环境因素 移民研究：20岁以后，低发区移民至高发区，发病危险不增加；12岁以下儿童，高发区移民至低发区，发病危险降低。 遗传因素 双生子研究：单卵双生同时患病几率为30%而异卵双生则小于5%。,上海.华山,M.S
3、.临床特点,MS.基础与临床,临床表现首发症状,感觉障碍（50%） 起于单肢或双肢的麻木或感觉异常，Lhermittes征 视神经症状（17.5%） 视物不清、黑朦、视神经乳头水肿等 复视和/或眩晕（15%）：年轻人较多 运动症状（15%） 痉挛性无力、僵硬、偏瘫、截瘫 膀胱排尿功能、性功能障碍、三叉神经痛等（10%） 引自Weinshenker et al. 1099例临床分析,MS.基础与临床,临床表现病程中常见症状体征,运动系统 不同程度的无力（单瘫、偏瘫或四肢瘫） 痉挛性肌张力增高，痉挛步态 病理反射阳性 小脑系统 轮替动作、快复动作减慢 共济失调步态、吟诗样言语 平衡觉减低 感觉系统
4、 Lhermitte征 感觉减退、感觉异常 后柱损害体征（振动觉、位置觉减退，Romberg征） 尿失禁、尿储留，便秘 视神经乳头苍白、视神经萎缩，复视、核间性眼肌麻痹、眼球震颤等 认知情绪损害（抑郁、焦虑等） 疲劳 性功能减退,MS.基础与临床,临床表现少见症状体征,发作性症状 癫痫发作 三叉神经痛 发作性构音障碍 奇痒 吞咽困难 大便失禁 Dystonia 听力减退 面神经（Bells）麻痹,MS.基础与临床,临床表现临床类型,Ref.: Weinshenker et al (1995)Lublin and Reingold (1996)Paty and Ebers (1997),MS.基
5、础与临床,临床类型I,良性MS（Benign MS ） 一次发作后很少残留后遗症，或年轻时发作一次到50岁发作一次，EDSS在发作10-15年后仍然3，多见于女性青年,MS.基础与临床,临床类型II,缓解复发型MS（Relapsing-remitting MS） 多次发作，发作后完全或几乎完全恢复，之后再次复发，发作频率较多，每次发作后残留一定体征，随发作次数增多病残加重，最终残废,MS.基础与临床,临床类型III,缓解复发进展或继发进展型（Secondary Chronic Progressive ） 起始数次发作为RR-MS，之后发作后不能完全恢复，每次发作间逐步加重（进展）,MS.基础与
6、临床,临床类型IV,慢性进展或原发进展型（Primary progressive MS ） 男性多见，起病年龄较大，病程无波动，缓慢进展，预后差,MS.基础与临床,上述临床表现通常代表的是经典型多发性硬化即Classic-Charcot Type ，除此之外还存在一些变异类型： 急性播散性脑脊髓炎 Acute-Marburg Type 视神经脊髓炎 Devics disease 弥漫性硬化 Schilder Type 同心圆硬化 Balo Type,临床表现变异类型,MS.基础与临床,临床表现自然病程,MS的自然病程波动很大，一般均持续20-30年，约85的患者从RR-MS开始，其中30-40
7、%在10年内演变为SP-MS，10年后比例可升高至57（Weinshenker et al 1989,1995），20年后，50%的MS患者需在轮椅上度日,MS.基础与临床,临床表现进展与预后,提示RR-MS进展和预后不佳的因素： 经常恶化 发作早期间歇时间短，发作频繁 发作后缓解不完全 有多部位受累及 运动症状、小脑、脑干受累 男性、发病年龄偏大 发病6月内残留锥体束和小脑体征 发病5年内，残留短时至中度病残（EDSS 3分） MRI有活动和大病灶，MRS NAA水平降低，T1加权“黑洞”增加 糖皮质激素治疗反应差 Erber,Paty, 1997; Sailer 1999; ORiorda
8、n et al,1998,MS.基础与临床,临床表现总结,临床特征 年龄：10-59岁，男，女:男 3:1 病程：缓解复发是MS的显著特征，即“时间多发” 病灶：累及多部位，同一时间多个部位或不同时间不同部位，即“空间多发” 持续时间与间歇期：每次发作持续24小时以上至数周，每次间隔应大于30天 好发部位：中枢神经系统白质（脑室周围）、视神经、小脑、脑干、脊髓,上海.华山,M.S.诊断,MS.基础与临床,诊断方法CSF检查,CSF免疫学检测 IgG Index Oligoclonal Band 细胞因子 IL-1，IL-2/IL-2R，IL-6，TNF，INF-，ICAM-1 IL-10，IL
9、-4， TGF-，INF- 自身抗体 MAG，MOG，GM1，PLP CSF细胞学检测 细胞数可以轻度增加（50/mm3），T细胞为主 淋巴细胞亚群分析：Th1/Th2；Th/Ts,MS.基础与临床,诊断方法MRI检查,影像学的进展： 为诊断提供了一种较为敏感的手段，80%-90%患者有MRI异常 MRI新技术的应用为病因及发病机理的研究以及评价治疗的有效性提供了新的途径,MS.基础与临床,诊断方法MRI检查,MS的MRI影像学特征 病灶分布于白质内 分布于脑室周围，特别是侧脑室前、后角较多，体部周围其次 胼胝体受侵犯具有相对特异性 MS 脱髓鞘斑边缘清楚，长T1长T2信号，新鲜病灶常为均一强
10、化，有时见环状强化 急性期病灶周围有占位效应，病程晚期可有萎缩性改变,患者 女 28岁 “反复肢体麻木以及视物模糊18月” 头颅MRI发现侧脑室周围白质内异常信号,MS.基础与临床,MS.基础与临床,诊断方法MRI检查,MS.基础与临床,诊断方法电生理检查,VEP：P100异常（90%） BAEP：（80%） SEP：（60%） MEP以上指标可作为MS随访的指征,MS.基础与临床,Schumacher(1965)标准; Ann N Y Acad Sci 1965;122:552-568Poser(1983)标准; Ann Neurol 1983;13:227-231以Poser标准应用最广,
11、M.S.诊断标准回顾,MS.基础与临床,Schumacher(1965)标准,两个独立的病变 两次独立的发作，或持续6月以上的进展 体检时有客观的发现 白质病变 年龄通常在1050岁之间 没有能用其它疾病解释的症状和体征（排除其它疾病）,MS.基础与临床,Poser（1983）诊断标准,A 临床肯定多发性硬化（CDMS）CDMS A1 两次发作，两个独立病灶并经临床证实 CDMS A2 两次发作，两个独立病灶一个经临床证实，一个亚临床证实如诱发电位、MRI等,MS.基础与临床,Poser（1983）诊断标准,B 实验室支持肯定多发性硬化（LSDMS）LSDMS B1 两次发作，两个独立病灶，一
12、个临床证实一个亚临床证实，CSF OB/IgG阳性 LSDMS B2 一次发作，两个独立病灶经临床证实， CSF OB/IgG阳性 LSDMS B3 一次发作，两个独立病灶，一个临床证实一个亚临床证实，CSF OB/IgG阳性,MS.基础与临床,Poser（1983）诊断标准,C 临床拟诊多发性硬化（CPMS）CPMS C1 两次发作，一个部位病灶 CPMS C2 一次发作，两个经临床证实的独立病灶 CPMS C3 一次发作，两个独立病灶，一个临床证实一个亚临床证实,MS.基础与临床,Poser（1983）诊断标准,D 实验室支持临床拟诊多发性硬化（LSPMS）两次临床发作，CSF OB/Ig
13、G阳性,MS.基础与临床,诊断标准几点共识,严格的确诊M.S.需要有时间多发和空间多发的客观证据，这些客观的证据能够较好的解释患者的临床特征,MS.基础与临床,诊断标准几点共识,临床证据主要依靠客观的体格检查获得的临床体征，单纯的病史资料、症状的描述只能怀疑有M.S.的可能而不能诊断 仅有临床上时间空间多发的证据，仍不能肯定是M.S.,MS.基础与临床,诊断标准几点共识,影像学和实验室检查，包括MRI、CSF检查和视觉诱发电位是对临床诊断M.S.的必要的补充，其中以MRI检查是最为敏感和最具特异性的手段，这些辅助检查方法的价值依赖于不同的诊断背景,MS.基础与临床,诊断标准几点共识,以往诊断中
14、的临床支持诊断和实验室支持诊断可以不再划分，而仅仅划分为肯定MS、可能MS和非MS。,MS.基础与临床,二OOO年七月NMSS和IFMSS的资助下国际MS协作组开始制定新的适合于临床医生和临床试验的诊断标准。 这一诊断标准是POSER标准的修订。 新标准的草案发表于Ann Neurology ,50(1),MS.基础与临床,两次或两次以上明确的发作,临床上有两个或更多的病变的客观证据,可诊断M.S. 不需要其它辅助检查的证据 但是通常MRI、CSF、VEP至少应该有一项异常 如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必需排除其它疾病,诊断方案,MS.基础与临床,两次或两次以上明确的发作,临床上有一个病
15、变的客观证据 MRI显示空间的多发；或 两个或两个以上与M.S.临床表现一致的MRI病变加阳性的CSF表现；或 再一次不同部位的发作,诊断方案,MS.基础与临床,M.S.脑内病变的MRI标准： 1个Gd增强的病灶或9个T2W高信号病灶 至少1个天幕下病灶 至少1个近皮层病灶 至少3个脑室周围病灶 以上4项中具备3项 1个脊髓病灶可代替1个脑内病灶 病灶在横断面直径应该在3mm以上Data from Barkhof et al and Tintore et al.,诊断方案,MS.基础与临床,一次发作,临床上有两个或更多的病变的客观证据； MRI显示时间的多发；或 第二次临床发作,诊断方案,MS
16、.基础与临床,M.S. 病变时间多发的MRI标准 临床发作后3月或以上MRI出现与临床表现不相符的Gd增强病灶；如果无增强病灶，需要MRI随访，随访时间推荐为3月(不严格)，此时出现T2W新病灶或Gd增强病灶,符合时间多发 临床发作后3月或以上与临床发作后3月以内MRI比较，出现新Gd增强病灶，证实为时间多发；如果第二次扫描无增强病灶，于第一次扫描3月后再次扫描出现T2W新病灶或Gd增强病灶,符合时间多发Barkhof et al.,诊断方案,MS.基础与临床,一次发作,临床上有一个的病变的客观证据； MRI显示空间的多发；或 两个或两个以上与M.S.一致的MRI病变加阳性的CSF表现；和 M
17、RI显示时间的多发；或 第二次临床发作,诊断方案,MS.基础与临床,没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经病学表现，提示为进展型MS 阳性的CSF表现；和： 空间的多发：a.9个或9个以上脑内T2W病灶，或b.2个或2个以上脊髓病灶，或c.4-8个脑内病灶加1个脊髓病灶；或 异常的VEP伴有MRI上4-8个脑内病灶或4个以下脑内病灶加一个脊髓病灶；和 MRI显示时间的多发；或 持续进展1年 符合上述标准诊断为原发进展型M.S.,诊断方案,MS.基础与临床,M.S.是可以通过临床和亚临床的手段来确诊的疾病，不一定需要病理组织学的检查 诊断M.S. 应该强调客观证据 MRI检查对诊断M.S.，确
18、定其时间和空间的多发有重要意义 排除诊断很必要，尤其是对不符合典型M.S.表现的患者,上海.华山,M.S.的治疗,MS.基础与临床,治疗方法,免疫治疗 急性发作期治疗:Steroid 病程改型治疗（Disease modifying treatment） A(Avonex)、B(Betaseron)、C(Copaxon) 症状治疗 痉挛/强直的治疗 发作性症状的治疗 疲乏的处理 神经元性膀胱的处理 常见问题,MS.基础与临床,免疫治疗激素（Steroid）,作用机理 减少或消除嗜中性粒细胞移行；周围血白细胞数增加；诱导嗜酸细胞调亡,MS.基础与临床,免疫治疗激素（Steroid）,作用机理 降
19、低巨噬细胞MHC-II型抗原的表达能力，抑制细胞因子（Cytokine），白三烯（Leukotriene）和前列腺素（Prostaglandin）的产生 引起T-淋巴细胞的重分布，诱导成熟T-细胞调亡，并降低其激活，辅助，细胞毒性和抑制能力,MS.基础与临床,免疫治疗激素（Steroid）,作用机理 抑制炎性元（Pro-inflammatory）细胞因子，包括某些IFNs,IL-1,IL-2和IL-6等产生及其活性 抑制内皮细胞活性，特别与粘附分子表达有关的如ICAM-1,VCAM-1,ELAM-1以及T-细胞上粘附分子受体的表达,MS.基础与临床,免疫治疗激素（Steroid）,制剂 ACT
20、HRose(1970)197例ACTH有效率,80年代后ACTH运用逐步减少,MS.基础与临床,免疫治疗激素（Steroid）,制剂 甲基强的松龙Barnes(1997) 静滴 1.0 g /day x 5天 口服 48mg/day x 7天 口服 24mg/day x 7天 口服 12mg/day x 7天 观察80例，结果与ACTH相似。,MS.基础与临床,免疫治疗激素（Steroid）,英国及大部分欧洲建议方案 静滴甲强龙1.0g/day x 3次或0.5g/day x 5次 口服强的松龙60mg/day ，3周内逐步递减，方法： 60mg,45mg,30mg,15mg,5mg,每个剂量
21、5天,MS.基础与临床,免疫治疗激素（Steroid）,不良反应和并发症 非特异性免疫抑制引起机会性感染 高血糖、低血钾、骨质疏松等内分泌代谢紊乱 精神、行为紊乱 消化性溃疡 高血压 因此激素治疗同时应辅以H-2阻滞剂，钾， vitamin D 和钙剂以避免不良反应,MS.基础与临床,免疫治疗激素（Steroid）,结论 急性复发性MS应用激素治疗可以缩短恢复时间，但一般不改变最终预后 近来证明大剂量静滴与口服效果相似 凡复发性MS，应用激素的剂量应考虑复发的严重性，残废程度等因素，并不是所有复发性MS均是有效的,MS.基础与临床,免疫治疗激素（Steroid）,结论 慢性进展性多发性硬化（C
22、PMS）或原发性进展性MS，激素效果不好，间断冲击可能有效 长期应用激素不是指征，除非个别已是激素依赖者,MS.基础与临床,免疫治疗环磷酰胺（CTX）,作用机理 Cyclophosphamide (CTX) 是烷化剂，具有细胞毒和免疫抑制的双重作用特性 显著抑制辅助性Th细胞（CD4+CDw29+）而对抑制性Ts细胞（CD4+CD45R+）的抑制作用较弱，使Th/Ts比例降低 减少B cell 和FcR+ cell 数量，减少脑脊液IgG 的产生量,MS.基础与临床,免疫治疗环磷酰胺（CTX）,临床应用 44例患者的随机、安慰剂对照（叶酸）单盲临床试验，单独静脉滴注CTX (400-500mg
23、), 5次/周直至白细胞低于4,000/cm3 ,12月时EDSS和AI与对照组无明显差异 Likosky et al，1988 高剂量CTX对CPMS治疗的临床试验结果不一，加拿大的一项双盲研究表明，治疗一年后静脉CTX组与口服强的松组无显著差异 Noseworthy et al，1990,MS.基础与临床,免疫治疗免疫球蛋白,作用机理 作用于免疫反应的多个环节，抑制自身反应性T细胞 通过调节细胞因子的作用影响免疫反应 中和自身抗体 有促进髓鞘再生的作用,MS.基础与临床,免疫治疗免疫球蛋白,临床应用 RRMS应用IVIg 负荷量IgG (0.4 g/kg/ day 5 days), 然后每
24、两个月给以单剂量IgG 0.4 g/kg SPMS/CPMS仍无证据表明IgG有效,Intravenous immunoglobulin IVIg(0.15 to 0.2 g/kg) vs placebo，EDSS Fazekas F, et al. Lancet. 1997,MS.基础与临床,免疫治疗 Interferon治疗,IFN治疗MS历史 1970s 1980s Larry Jacobs开始治疗MS，1986首次报告 Betaseron 北美 Betaferon 欧洲，南美 目前我国两种均没有,MS.基础与临床,免疫治疗 Interferon治疗,作用机理 Interferon(IF
25、N)类型 Type I IFN 、IFN Type II IFN -,MS.基础与临床,免疫治疗 Interferon治疗,作用机理 IFN 免疫增强剂，尤其是激活自身免疫病发作,MS.基础与临床,免疫治疗 Interferon治疗,作用机理 INF 1b 由165个氨基酸组成，分子量为18.5KD,与人体内IFN 不同；第17位上丝氨酸代替精氨酸，生物工程者为非糖基化；第1号位上无甲硫氨酸残端,MS.基础与临床,免疫治疗 Interferon治疗,作用机理 IFN 1b抑制IFN 调节的自身免疫反应 抑制T淋巴细胞活化 抑制T淋巴细胞表面HLA抗原的表达 减少IFN 的产生 增加TGF 的生
26、成 预防轻度病毒感染,MS.基础与临床,免疫治疗 Interferon治疗,临床应用 疗效评价 观察指标 第一点 年恶化率 缓解百分比 第二观察点 到第一次复发的时间 复发持续时间，严重性 残废评分 每年MRI比较 每6周常规MRI扫描1次。观察a新病灶，b扩大病灶，c重新出现病灶,MS.基础与临床,免疫治疗 Interferon治疗,IFN 1b治疗RRMS23年结果,MS.基础与临床,免疫治疗 Interferon治疗,IFN 1b治疗RRMS,MRI活动率比较,MS.基础与临床,免疫治疗 Interferon治疗,IFN 1b治疗RRMS欧州718例临床试验（1998） 剂量 8Mu，时
27、间 至少治疗24月 结果 到EDSS进展的时间（P0.008） 进展病人的比例 （P0.0048） 到坐轮椅的时间 （P0.0133） 到坐轮椅患者比例 （P0.0277） 复发率减少31% （P0.0002） 复发严重性 （P0.0083）,MS.基础与临床,免疫治疗 Interferon治疗,IFN 1a,MS.基础与临床,IFN-beta 1a (CHO-cells) IFN-beta 1b (E. Coli)The NATURAL one The Mutein onehigher potency,Glycosilation,Cys,subst. by Ser,no Glycos. no
28、 Met,Cys,270 x 106 Specific Activity IU/mg 20 x 106 *,IFN-beta 1a 与 -1b 结构比较,MS.基础与临床,免疫治疗 Interferon治疗,IFNB 1a 6个月MRI结果,MS.基础与临床,免疫治疗 Interferon治疗,IFNB 1a（Rebif）2年治疗结果（1998）,MS.基础与临床,Early onset of action at high dose,g/ week,OWIMS Study-Group, Neurology 53, 1999:679-685,MS.基础与临床,Onset of action of
29、 Interferon as early as 3 months for TIW administration Relapse Rate Reduction (ITT),* p 0.05,MS.基础与临床,The Hypothesis: The more efficient and the earlier you treat - the better in the long-term,time,Axonal loss,RR-MS inflammatory,SP-MS,MRI activity,permanent disability,Early trt,Late trt,High+Early
30、trt,MS.基础与临床,免疫治疗 glatiramer acetate,作用机理 是一种合成肽，由L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸合成的共聚物 首先是作为制作MS动物模型而设计的一种髓鞘拟似物 刺激抑制性T细胞，抑制效应性T细胞的生长 抑制IL-2 和INF的分泌,MS.基础与临床,免疫治疗 glatiramer acetate,临床应用 20 mg/day，皮下注射 glatiramer acetate 251例RRMS两年的随机双盲安慰剂对照研究 结果年复发率减少29 减少1-1.5分EDSS进展 Johnson KP, Neurology 1995;45.,MS.基础与临
31、床,治疗症状治疗,痉挛/强直的治疗 药物治疗 Liorisal (Baclofen) Tizanidine (Zanaflex) Diazepam (Valium) Dantrolene(Dantrium) 非药物治疗 外科手术：肌腱松解术 鞘内注射Baclofen,MS.基础与临床,发作性症状的治疗 药物治疗 抗惊厥药：卡马西平（得理多）、丙戊酸、加巴喷丁等 苯二氮卓类：阿普唑仑、氯硝西泮等 抗抑郁剂：三环类、SSRIs 非药物治疗,治疗症状治疗,MS.基础与临床,疲乏的处理 改善睡眠 抗抑郁 药物治疗 金刚烷胺Amantadine (Symmetrel) 赛乐特Pemoline (Cyle
32、rt) 氟西汀Fluoxetine (Prozac),治疗症状治疗,MS.基础与临床,神经元性膀胱的处理 物理治疗 定时排空（q3h） 间断导尿 药物治疗 抗胆碱药 溴化丙胺太林（普鲁本辛）Propantheline bromide (Pro-Banthine) tab: 7.5, 15 mg 15 mg qid 羟丁宁Oxybutynin (Ditropan) tab: 5 mg, syrup: 5 mg/5ml 5 mg bid, max 5 mg qid,治疗症状治疗,MS.基础与临床,锻炼 适当体育锻炼有益，避免过度疲劳 避免桑那、热水浴、太阳浴等 营养与饮食 推荐低脂、低胆固醇饮食 妊娠与生育 妊娠期间，发作减少 产后数月内发作可加剧 避免感染和治疗发热 心理问题,治疗常见问题,MS.基础与临床,谢谢！,
