1、Hepatic encephalopathy,肝 性 脑 病,概念,肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）,过去称肝性昏迷（hepatic coma）是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。,严重肝病,代谢紊乱,主要 临床表现,意识障碍 行为失常 昏迷,中枢神经 系统功能失调,概念,概念,亚临床肝性脑病 （subclinical hepatic ence-phalopathy )：无明显肝性脑病临床表现和生化异常，而智力测验和电生理检测异常。现主张称轻微肝性脑病（minimal hepatic ence
2、pha-lopathy)。,发病机制 pathogenesis,发病机制pathogenesis,肝性脑病的发病机制迄今仍不清楚，是多种因素共同作用的结果。主要涉及到三个环节：肝功能损伤和或门体侧支分流病理生理基础； 循环毒素的产生； 循环毒素突破血脑屏障，对脑功能的损害。,肝性脑病,氨中毒学说,假性神经递质学说,-氨基丁酸学说,血浆氨基酸失衡学说,发病机制pathogenesis,(一)神经毒素 1氨 氨中毒(ammonia intoxication)学说在HE的发病机制中仍占最主要的地位。 1.生理情况下体内氨的来源 食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 肾小管上皮
3、谷氨酰胺分解产氨 组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨 2.氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出, Others,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,粪,鸟AA 循环,尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰 胺酶,75%,25%,血NH3,正常人血氨的来源与去路,NH3,发病机制pathogenesis,体内氨存在的形式，受PH值的影响。H+ NH3 脂溶性NH4+水溶性非离子型氨(NH3)有毒性，且能透过血脑屏障。离子型氨(NH4)呈盐类形式存在，相对无毒，不能透过血脑屏障。当结肠内pH6时，NH3大量人血。,发病
4、机制pathogenesis,肝功能衰竭时，肝将氨转变为尿素的能力减低或消失；如果存在门体分流，氨还可绕过肝直接进入体循环，致血氨升高，并通过血脑屏障进入中枢神经系统，影响脑的功能。 高蛋白饮食、上消化道出血、便秘可使血氨升高；碱中毒使血氨容易通过血脑屏障。,氨中毒学说,干扰脑细胞三羧酸循环，使大脑细胞的能量供应不足 增加了脑对中性氨基酸的摄取，这些物质对脑功能有抑制作用 脑星形胶质细胞含有谷氨酰胺合成酶，促使氨与谷氨酸合成为谷氨酰胺，谷氨酰胺是很强大细胞内渗透剂，造成脑水肿 氨直接干扰神经的电活动,神经递质的变化,-氨基丁酸与苯二氮卓（GABA/BZ) 脑中主要的抑制性神经递质肝功能衰竭和门
5、体分流时，一方面肝对GABA的清除明显降低，另一方面GABA可绕过肝直接进入体循环，导致血中GABA浓度增高GABABZ受体复合体，共同调节氯离子通道，使神经传导受抑制,GABA学说,谷氨酸,假神经递质,假性神经递质食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺正常时这两种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，此二种胺进入脑组织，在脑内经羟化酶的作用分别形成羟酪胺和苯乙醇胺后二者的化学结构式与兴奋性神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动，故称为假神经递质,色氨酸,肝病时，游离的色氨酸增多，可通过血脑屏障，在大脑中代谢生成5-羟色胺及5
6、-羟吲哚乙酸，两者都是抑制性神经递质，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关,诱发因素,大多数HE的发病通常都可以找到诱发因素。它们通过促进毒素的生成，加重肝功能的损害或增强毒素对神经系统的损伤，诱发HE的发生,诱发因素,消化道出血：肠道积血是血氨等毒素升高的重要因素 高蛋白饮食：使肠内产氨增多； 低钾性碱中毒：有利于NH3通过血脑屏障； 感染：感染促进组织分解代谢，增加血氨的生成； 便秘 有利于肠道毒物吸收 药物：麻醉、镇痛、催眠、镇静等类药物 利尿、腹泻 门体分流术,临床表现,高级神经中枢的功能紊乱 运动和反射异常,临床表现,性格改变,行为失常,理解力减退,记忆力减退,计算力减退,定向力障碍,书
7、写障碍,谵妄和狂躁,昏睡和昏迷,临床表现Clinical features,根据意识障碍程度，神经系统表现和脑电图改变，将HE自轻微的精神改变到深昏迷分为四期,轻微性格、行为改变（前驱期）,扑翼样震颤 Flapping tremor (asterixis),睡眠障碍行为失常 （昏迷前期）,昏睡、精神错乱,肝性昏迷 (hepatic coma),临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,临床表现Clinical features,轻微肝性脑病是指临床上无肝性脑病表现，常规精神神经系统检查无异常，但某些检查（智力测验、诱发电位）可发现异常的患者,实验室检查Laborato
8、ry findings,1. 血氨 慢性 HE尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高；急性HE血氨多正常2脑电图 与HE的严重程度一致，判断HE的治疗效果3脑电诱发电位 视觉诱发电位(VEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)和躯体诱发电位(SEP)。SEP对诊断轻微型肝性脑病价值较大,实验室检查Laboratory findings,4心理智能检测 诊断早期HE最有价值。常用的是数字连接试验和数字符号试验5神经影像学检查 急性HE头部CT或MRI可发现脑水肿。慢性HE可发现不同程度的脑萎缩。此外，影像学检查有利于排除其他脑病的可能6其他 血清氨基酸测定和脑脊液检查等不作为常规，部分患者可选用,诊断
9、和鉴别诊断,诊断,严重肝病和（或）广泛门体侧支循环精神紊乱、昏睡或昏迷肝性脑病的诱因明显肝功能损害或血氨增高等,鉴别诊断,精神疾病引起昏迷的疾病：代谢脑病、颅脑疾病、中毒脑病,鉴别诊断Differential Diagnosis,以精神症状为唯一突出表现的HE易被误诊为精神病，应注意排除； 肝性昏迷还应与引起昏迷的其他疾病鉴别，包括：代谢性脑病(如糖尿病酮症酸中毒、低血糖、尿毒症、高钠血症、低钠血症等)；颅脑病变(如脑血管意外、 颅内肿瘤和感染等)；中毒性脑病(酒精、药物、重金属中毒等)。,治疗Treatment,治疗Treatment,(一)及早识别并纠正或去除诱因 控制消化道出血和清除肠道
10、积血； 预防或纠正水、电解质和酸碱平衡失调； 控制感染； 慎用或禁用镇静药，如患者出现躁狂，应以异丙嗪、氯苯那敏等抗组胺药代替镇静药。 防治顽固性便秘等：,治疗Treatment,(二)减少和去除肠道氮源性毒物的生成与吸收1限制蛋白质的摄入 一期患者应禁止从肠道补充蛋白质，I一期患者开始数日应限制蛋白质，控制在20gd之内。随着症状的改善，每23天可增加1020g蛋白，但以不发生HE为度。直到6080gd植物蛋白优于动物蛋白：产氨少；增加非吸收性纤维含量从而增加粪便细菌对氮的结合和清除；植物蛋白被肠菌酵解产酸有利于氨的排除。慢性HE患者，鼓励少食多餐(56次天)，摄人蛋白量宜个体化，防止营养状
11、况恶化。,治疗Treatment,2清洁肠道 消化道出血、便秘HE，通过灌肠或导泻等清洁肠道，减少肠道氨的吸收。措施：口服或鼻饲缓泻剂，如乳果糖、乳梨醇、25硫酸镁；用生理盐水或弱酸液灌肠一方面排出积血，另一方面使肠道保持酸性状态，减少氨的吸收。,治疗Treatment,3口服不吸收双糖 乳果糖：在结肠内被乳酸菌、厌氧菌等分解为乳酸和醋酸，降低结肠pH值，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形成与吸收；其轻泻作用有助于肠内含氮毒性物质的排出；剂量30ml，每日34次口服，也可鼻饲。常见副反应为饱胀，腹痛、恶心、呕吐等。乳梨醇也是一种类似的双糖，作用与乳果糖相同。 4抗生素 口服肠道不易吸收的抗生素抑制肠
12、道产尿素酶的细菌，减少氨的生成。新霉素、甲硝唑、万古霉素、利福昔明(rifaximin)等。,治疗Treatment,5微生态制剂 服用不产生尿素酶的某些有益菌如乳酸杆菌、肠球菌、双歧杆菌、酪酸杆菌等，可抑制产生尿素酶细菌的生长，并酸化肠道，对防止氨和有毒物质的吸收有一定作用。,治疗Treatment,(三)促进体内氨的清除1鸟氨酸门冬氨酸 (ornithine-aspartate，OA)是鸟氨酸和门冬氨酸的混合制剂，可激活尿素合成过程的关键酶。增加尿素合成和促进谷氨酰胺生成，从而清除肝脏门脉血流中的氨。2其他药物 如鸟氨酸-酮戊二酸，谷氨酸，精氨酸，苯甲酸钠等。,治疗Treatment,(四
13、)拮抗神经毒素对神经递质的抑制作用1GABABZ复合受体拮抗剂 氟马西尼(flumazenil)为BZ受体拮抗剂，可以使内源性BZ衍生物导致的神经传导抑制得到短期改善。氟马西尼可能对部分急性肝性脑病患者有利。2支链氨基酸 纠正氨基 酸代谢不平衡，提供能量，抑制大脑中假神经递质的形成，改善患者的氮平衡。,治疗Treatment,(五)人工肝常用于急性肝功能衰竭引起的HE。血浆置换；分子吸附剂再循环系统，清除与白蛋白结合的毒素、胆红素；生物性人工肝支持系统以培养的肝细胞等生物材料为基础，提供肝功能支持，尚处于试验阶段。处于试验阶段的还有肝细胞和骨髓干细胞移植，将是今后研究的方向。,治疗Treatm
14、ent,(六)肝移植肝移植是挽救患者生命的有效措施，凡无脑水肿的级以上HE或FHF且符合下列5条中3条或3条以上者，有急症肝移植指征动脉血pH7.3；年龄l0岁或40岁；出现脑病前黄疸时间7天；凝血酶原时间50秒；血清总胆红素307.8molL。,治疗Treatment,(七)对症治疗对暴发性肝功能衰竭患者，治疗多器官功能衰竭。必要时进行气管插管。加强脑细胞功能的保护和防治脑水肿，继发于脑水肿的颅内高压，是、期HE患者常见并发症，可导致患者死亡或不可逆脑损伤，注意早期识别和处理。,治疗要点,1 消除诱因，避免诱发和加重肝性脑病,2 减少肠内氨源性毒物的生成和吸收,饮食 灌肠和导泻 抑制肠道细菌生长,3 促进体内氨的清除 4 拮抗神经毒素对神经递质的抑制作用 5 人工肝 6 肝移植 7 对症治疗,预 后,诱因明确且容易消除者预后较好；肝功能较好，作过分流手术，由于进食高蛋白而引起的门体分流性脑病预后较好；有腹腔积液、黄疸、出血倾向的患者提示肝功能较差，其预后也差；暴发性肝衰竭所致的肝性脑病预后最差。,有时是治病，常常是帮助，却总是安慰,
