1、跨越肝脏损伤的障碍,北京大学人民医院肝病研究所李晓波 20081022,脂肪肝的内涵 肝脏功能的评价 保肝药的应用,脂肪肝,脂肪性肝病，各种原因引起肝细胞内甘油三酯及脂肪酸聚积过多引起的肝细胞脂肪变。重量5%，1/3组织,营养性因素：肥胖，营养不良 内分泌代谢：高血脂，高血糖 化学因素：药物 遗传与先天 外科手术 其他：溃结，丙肝，HIV,病因,酒精性脂肪性肝病（Alcoholic Liver Disease，ALD）,非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）,酒精,NAFLD是全球性疾病,2002年美国国家健康和营养检测调查研究：
2、35%的美国成年人超重，另外，30%诊断为肥胖病全球NAFLD的发生率接近20%，NASH的发病率为3%NAFLD在肥胖和2型糖尿病患者中则高达30%-100%,范健高等在上海作了基于社区的流行病学调查，发现20.82%的成年人患有脂肪肝，对年龄和性别进行调整后的发病率为17.29%。NAFLD在我国成为第一大常见肝病,Flegal KM,etal. JAMA,2002;228;1723-1727Wanless IR, et al. Hepatology,1990;12:1106-1110 Jian-gao Fan, et al. Journal of Hepatology 2005,43:5
3、08-514,Natural History of Chronic Fatty Liver Disease,Normal,NASH,NAFLD,2033,10%15%,15%25%,10年,发现,Hepatocellular Carcinoma,obesity,steatosis,steatohepatitis,cirrhosis,liver-related morbidity and mortality,fibrosis,50%,15%30%,30%40%,Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291,50%,33%,What are the sett
4、ings for NAFLD,metabolic disorders,T2DM,CVD, malignancy,脂肪性肝病的发病机制 二次打击学说,正常肝脏,脂肪变性,炎症、纤维化 (NASH),1st hit,2nd hit,胰岛素抵抗 高胰岛素血症 瘦素抵抗 FFA产生 FFA 氧化 TG 运输,氧应激 脂质过氧化 TNF-（内毒素） TGF 瘦素 FFA产生,Muti-hits?!,NAFLD的治疗对策,基本治疗防治原发疾病/相关危险因素基础治疗：行为治疗、饮食调整及运动、减肥避免加重肝脏损害：防止体重急剧下降、滥用药物 药物辅助治疗（如胰岛素增敏剂、降血脂药、减肥药、 肝细胞保护剂和抗
5、氧化剂）防治肝内炎症、坏死、纤维化 终末期肝病治疗肝移植,非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） （2006年2月）,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南. 中华肝脏病杂志,2006;161;14(3).,NAFLD药物治疗,胰岛素增敏剂调血脂药减肥药肝细胞保护剂和抗氧化剂其他药物,非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） （2006年2月）,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南. 中华肝脏病杂志,2006;161;14(3).,他汀诱导的肝酶异常的处理,绝大多数ALT升高3xULN，减量或停药。约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正常。 严
6、重肝损伤和肝功能不全：立即停药，肝病科处理肝衰（1/10万人年）报警症状：黄疸、乏力、肝肿大、出血倾向、腹水、嗜睡绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系 联合使用保肝药物有助于医患沟通，减少医疗纠纷,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C. Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C.,降血脂治疗前, 建议常规检查血清转氨酶。如果肝酶异常则需进一步明确其 病因。 目前仍需在治疗前、治疗开始和增加剂量后12 周、以及随后治疗过程中定期检测转氨酶。（现有资料并不支持常规监测肝功能）。 关注主诉,以及肝酶增高者是否伴有其他实验指标的
7、异常。纳差、乏力、嗜唾、黄疸、肝肿大, 以及总胆红素增加和凝血酶原时间延长提示显著肝损伤和肝功能不全。 没有胆道梗阻, 血清总胆红素及其分类较孤立性转氨酶增高更能准确反映肝损伤的程度。 他汀治疗过程中一旦出现显著肝损伤必须立即停药, 并请消化科或肝病科医生协助诊断与治疗。 他汀治疗过程中出现无症状性孤立性转氨酶轻度增高( 1- 3 倍正常值上限之内) , 一般无需停药。 他汀治疗过程中出现无症状性孤立性转氨酶显著增高( 大于3 倍正常值上限) , 并且半月内复查仍显著增高者, 如无其他原因可以解释则需减量或停药。如果存在其他损肝因素且无肝功能不全症象则可继续用药。 根据肝病专家组建议, 慢性肝
8、病、NAFLD/NASH 患者可以安全使用他汀, 通常无需加强肝酶监测。,美国脂质协会他汀肝脏安全性共识,1992年 我国丙型肝炎抗体流行率为3.2%, 4000万HCV感染者,丙型肝炎慢性化率,约75%85% 感染HCV 20年后,肝硬化的年发生率为10%15%,我国感染10年、20年时的肝硬化发生率分别为9.23%和17.81%,严重的社会和公共卫生问题。,丙肝,传播途径,血液传播 性传播 母婴垂直传播 职业暴露 破损的皮肤或黏膜传播,医源性感染的危险因素：输血 手术 不安全注射 介入性检查与治疗 口腔疾病的治疗 美容 器官移植,丙肝,中心性肥胖,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,高血糖,糖尿病,
9、脂肪肝,高血压,高脂血症,高尿酸血症,高粘滞血症,冠心病,在胰岛素抵抗相关疾病中发现丙肝患者,胰岛素抵抗与慢性丙肝独立相关 Gastroenterology 2008,134:416,丙肝,阻断传播：早期诊断:及时治疗:改善预后,促进丙型肝炎的最终控制,应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎, 其治愈率可达50%70%。,筛查，严格消毒,抗HCV,HCVRNA-PCR,丙肝,脂肪肝的内涵 肝脏功能的评价 保肝药的应用,肝脏功能的生化评价,血清酶学：肝实质损害ALT,AST,LDH,CHE胆汁淤积 ALP, r-GT肝纤维化MAO,LN,HA,PIIIP 蛋白质代谢:TP,A/G,PA 胆红
10、素代谢:TB,DB,尿胆原 凝血功能检查：PT,PTA, 脂质代谢 TC,CHE血常规,肝实质损害,胆汁淤积ALP 肝，骨骼肌， 毛细胆管微绒毛上皮膜上r-GT（谷氨酰转移酶）肾、胰腺、肝（胆管上皮）5-NT(核甘酸酶)肝纤维化MAO：线粒体 HA(透明质酸) PIIIP(III型胶原) LN(层粘连蛋白),蛋白质代谢:TP T1/2 17-21dA 血清蛋白电泳 r升高血氨 肝性脑病（红细胞28倍，溶血） 胆红素代谢:TBDB尿胆原,凝血功能检查：PT PTA 70-100%，重肝40%凝血因子 脂质代谢 TC 降低提示预后不良CHE,脂肪肝的内涵 肝脏功能的评价 保肝药的应用,应用肝细胞保
11、护剂和抗氧化剂 熊去氧胆酸 多烯磷脂酰胆碱 甘草酸类 水飞蓟素 维生素E和维生素C,膜的流动性是细胞代谢的保障,促进有害药物的代谢和清除还原性谷胱甘肽 S-腺苷蛋氨酸 硫普罗宁 门冬氨酸钾镁 熊去氧胆酸,多烯磷脂酰胆碱 水飞蓟素 葡萄糖醛酸内酯 次黄嘌呤核苷 ATP,抗炎类降酶药,联苯双脂 25-50mg tid 双环醇 25-50mg tid 山豆根（肝炎灵）70mg im 齐墩果酸 垂盆草,非首选 反跳,常用剂量456 mg tid 475mg 只能糖溶解iv不良反应：少,急性或慢性肝炎 肝硬化 肝性昏迷 肝中毒症 由各种原因引起的肝脏脂肪变性，胆汁瘀积,多烯磷脂酰胆碱,用于胆石症的治疗
12、原发性胆汁性肝硬化(PBC) 原发性硬化性胆管炎(PSC) 各型肝炎 脂肪性肝病 异体器官移植排异反应等均有明显的治疗作用。,熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA),常用剂量 10-15 mg/kg/d 不良反应： 腹泻 2% 腹痛 便秘 头痛,抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化,促进胆酸排泌并抑制其重吸收,拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞,免疫调节,炎症抑制,清除自由基抗氧化,熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA),水飞蓟素,水飞蓟素是可抗氧化，抗纤维化的植物提取物,含有 4种黄酮木脂素异构体,其中水飞蓟宾活性最强、最常用。抗氧化 稳定细胞
13、膜 控制炎症反应 肝细胞再生。,常用剂型与用量,复方益肝灵4片tid 水飞蓟宾葡甲胺2片tid 利肝隆70-140mg tid,不良反应少见,甘草酸制剂,具有较强的抗炎 保护肝细胞膜 改善肝功能 促进解毒类固醇作用,副作用 低钾 钠潴留 高血压 逐渐减量预防反跳 心衰，肾衰禁用,强力宁 80-100ml 甘利欣 150mg 美能 80ml 甘平 150mg,常用剂型与用量,S-腺苷蛋氨酸,通过生成磷脂酰胆碱和甲基化磷脂等，改善细胞膜的流动性 保护细胞骨架和毛细胆管膜周围的肌动蛋白 参与生成谷胱甘肽，促进肝细胞摄取胆汁酸、促进胆汁分泌 改善肝内胆汁淤积,常用剂型与用量1000-2000g非电解质溶解,血氨升高 只能糖溶,硫普罗宁（Tiopronin）,含有巯基的甘氨酸衍生物 肝细胞线粒中的ATPase活性减低，使ATP含量升高，电子传递功能恢复，从而改善肝细胞功能，对抗各类肝损害的负效应。自由基清除剂。,脂肪肝非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）单纯性脂肪肝 维生素 多烯磷脂酰胆碱456mg tid 复方益肝灵4片 tid,谢 谢,
