调脂治疗进展与回顾.ppt

1、,2008调脂治疗进展与回顾,曲 鹏 大连医科大学附属第二医院,主要内容,新型调脂药胆固醇吸收抑制剂-ENHANCE、SEAS TRIAL带给我们的思考 他汀能否改善慢性心力衰竭患者预后? 他汀多途径抗动脉粥样硬化干预炎症反应 评估AS 风险的指标:替代终点 or/and 临床终点? LDL-C-抗AS首要干预目标 依托循证，重返他汀时代,ENHANCE TRIAL Simvastatin With or Without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia,Kastelein, et al, N Eng J Med 358:1431-1443

2、April 3, 2008,BACKGROUNDEzetimibe, a cholesterol-absorption inhibitor, reduces levels of LDL-c when added to statin treatment. However, the effect of Ezetimibe on the progression of atherosclerosis is unknown,ENHANCE Study Design,Simvastatin 80 mg,RANDOMI ZAT I ON,0,24,Months,3,6,9,12,15,18,21,Pre-r

3、andomization Phase,FH: LDL-c 210 mg/dL,Screening and Fibrate Washout,Placebo Lead-In/ Drug Washout,Weeks,-6,-10 to -7,Ezetimibe 10 mg-Simvastatin 80 mg,IMT assessment,ENHANCE cIMT Methodology Carotid Intima-Media thickness (cIMT) measurements,Measurements were made at a predefined angle of insonatio

4、nOnly the far-walls of all segments were imagedImages were stored in DICOM for offline image analyses,Months,LDL-C,-40,0,6,12,18,24,-50,-60,-70,0,-10,-20,-30,10,Percentage change from baseline,P0.01,-16.5 % incremental reduction,Other Lipids and Apolipoproteins,hsCRP,-26 % incremental reduction,Base

5、line 24 months(mg/L) (mg/L)Simva 1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4)Eze-Simva 1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9),Mean cIMT during 24 months of therapy Longitudinal, repeated measures analysis,Mean IMT (mm),ENHANCE TRIAL,The addition of Ezetimibe to Simvastatin did lead to expected changes in LDL-C and hsCRP, but did n

6、ot reduce any cIMT parameterThe reasons for this discrepancy currently remains unknown,Conclusion:,SEAS TRIAL Simvastatin & Ezetimibe in Aortic Stenosis,BACKGROUND: Previous studies assessing the impact of statin therapy on aortic valve stenosis (AoVS) have demonstrated mixed results. PURPOSE: To de

7、termine the effects of long term intensive cholesterol lowing on AoVS. DESIGN: Randomized, double blind study of 1,873 patients with mild moderate, asympomatic aortic stenosis randomized to: 40mg simvastatin plus 10mg of ezetimibe(n=944) or placebo(n=929). Median follow up=52.2 months.,Rossebo NEJM

8、2008:359,SEAS TRIAL Simvastatin & Ezetimibe in Aortic Stenosis,Primary Endpoint: Composite of CV events: CV death; AoV replacement, nonfatal MI, hospitalization for HF,USA,CABG,PCI & non-hemorrhagic stroke.Secondary Endpoint: Events related to AoVS & ischemic CV events,SEAS TRIAL Simvastatin & Ezeti

9、mibe in Aortic Stenosis,28.8%,Percent,28.3%,29.9%,Primary outcome,AoV Replacement,35.3%,38.2%,Ischemic Events：SE（n=148）vs. P （n=187）p=0.02 Cancer occurrence: SE（n=105）vs. P （n=70）p=0.01,SEAS TRIAL Simvastatin & Ezetimibe in Aortic Stenosis,Conclusion: Smivastatin/Ezetimibe therapy do not reduce comb

10、ined AoV events therapy did reduce the incidence of ischemic CV events.Implications: Lipid lowing therapy can be used to reduce the risk of ischemic CV events. Cancer incidence needs to be further analyzed.,主要内容,新型调脂药胆固醇吸收抑制剂-ENHANCE、SEAS 带给我们的思考 他汀能否改善慢性心力衰竭患者预后? 他汀多途径抗动脉粥样硬化干预炎症反应 评估AS 风险的指标:替代终点

11、or/and 临床终点? LDL-C-抗AS首要干预目标 依托循证，重返他汀时代,The GISSI-HF TRIAL Effects of rosuvastatin in patients with symptomatic chronic HF,BACKGROUND: Pleiotropic actions of statins may target components of the complex syndrome of HF. While observational studies, small RCTs etc, suggest a decrease in CV mortality

12、in HF patients, large RCTs are needed.PURPOSE: To investigate the impact of rosuvastation in HF pts.,The GISSI-HF TRIAL Effects of rosuvastatin in patients with symptomatic chronic HF,DESIGN: Prospective, multicenter, randomized, double blind, placebo controlled study of 4,574 patients with symptoma

13、tic HF of any etiology & any level of LVEF randomized to: Rosuvastatin (Rosu) 10mg po daily (n=2,285) & placebo (n=2,289). Median follow-up=3.9 yrs. Primary Endpoint: All Cause Mortality Secondary Endpoint: All Cause Mortality or hospitalization for CV reasons.,Presented at ESC 2008/Gianni Tognoni M

14、D,The GISSI-HF TRIAL Effects of rosuvastatin in patients with symptomatic chronic HF,28.8%,Probabillity of Death,28.1%,28.8%,57.1%,56.1%,All Cause Mortality,All Cause Mortality or Hospitalization for CV Reasons,The GISSI-HF TRIAL Effects of rosuvastatin in patients with symptomatic chronic HF,Conclu

15、sion: Rosuvastation does not improve clinical outcomes in chronic HF pts of any age, etiology & systolic function level.Implications: No need to prescribe statins in HF pts of no-ischemic etiology. MD discretion should be used on discontinuing statins in HF pts with ischemic etiology.,主要内容,新型调脂药胆固醇吸

16、收抑制剂-ENHANCE、SEAS 带给我们的思考 他汀能否改善慢性心力衰竭患者预后? 他汀多途径抗动脉粥样硬化干预炎症反应 评估AS 风险的指标:替代终点 or/and 临床终点? LDL-C-抗AS首要干预目标 依托循证，重返他汀时代,Nature 2008;451:904-913 动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应,At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or ce

17、llular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes.迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：干预脂质代谢和干预炎症反应,预测心血管风险的可能炎性指标 粘附分子 细胞因子 纤维蛋白原 SAA CRP WBC计数 其他（如血沉）,在各种炎性指标中，CRP受到的关注最多,Circulation 2003;107;499-511,目前的证据支持可将CRP作为临床检测指标,斑块体积改变 (mm3),Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,REVERSAL进一步分析提示

18、： 同时降LDL-C和CRP，斑块逆转更多,进展,逆转,LDL CRP,LDL CRP,LDL CRP,LDL CRP,+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,中位数LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl) 中位数CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,PROVE IT研究提示： 同时降LDL-C和CRP，心血管获益越多,心肌梗死再发或冠心病死亡(%),LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L,LDL-C 2 mg/L,随 访 时 间 (年),LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L,LDL-C 70 m

19、g/dL, CRP 2 mg/L,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.00,0.04,0.02,0.06,0.08,0.10,LDL-C 70 mg/dL, CRP 1 mg/L,Ridker et al. NEJM 2005; 352:20-28,Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367,MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥强化治疗更多、更早获益的原因,* 随机分组后120天时的测量结果,JUPITER TRIAL Justification fo

20、r the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin,JUPITER是评价他汀类对LDL-C水平正常或低于正常、但CRP水平升高导致心血管风险升高个体的治疗效果的首个大规模、前瞻性的临床研究 该研究针对CRP水平升高导致心血管(CV)风险升高、但根据当前治疗指南不符合降脂治疗指征的个体，和安慰剂相比，评估瑞舒伐他汀(可定 ) 20mg长期治疗是否能降低首次主要心血管事件的发生,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

21、,JUPITER 研究设计,血脂 CRP 耐受性,血脂 CRP 耐受性 HbA1C,安慰剂 导入,1 6,2 4,3 0,4 13,结束,6-每个月,随访: 周数:,随机化,血脂 CRP 耐受性,瑞舒伐他汀 20 mg (n=8901),安慰剂 (n=8901),导入/ 符合要求,既往无CAD病史 男性 50 岁 女性 60 岁 LDL-C 130 mg/dL CRP 2.0 mg/L,CAD=冠状动脉疾病; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; CRP=C反应蛋白; HbA1c=糖基化血红蛋白,中位随访时间1.9年,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 21

22、95-2207,JUPITER 研究终点,主要终点 首次发生主要心血管事件的时间，包括: 心血管死亡 卒中 心梗 不稳定性心绞痛 动脉血运重建 次要终点: 总死亡率 非心血管死亡率 发生糖尿病 静脉血栓栓塞事件的发生 骨折 由于不良反应而导致中断研究药物,Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,1,2,3,4,5,年,安慰剂,瑞舒伐他汀20 mg,JUPITER 主要终点 首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛或动脉血运重建的时间,出现主要终点患者的百分比%,存在风险的患者人数 瑞

23、舒伐他汀 8901 8412 3893 1353 538 157 安慰剂 8901 8353 3872 1333 531 174,危险度0.56 (95% 置信区间 0.46-0.69) P0.00001,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,2年的NNT = 955年的NNT* = 25,*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据,0,1,2,3,4,5,6,7,0,1,2,3,4,5,年,安慰剂,瑞舒伐他汀 20mg,JUPITER 总死亡率 全因死亡,总体亡率百分比,存在风险的患者人数瑞舒伐他汀 8901 8787

24、4312 1602 676 227安慰剂 8901 8775 4319 1614 681 246,危险度0.80 (95% 置信区间 0.67-0.97) p=0.02,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 治疗12个月后，对 LDL-C, HDL-C, TG 和 hsCRP 的影响; 瑞舒伐他汀和安慰剂之间变化的百分比,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,LDL-C,HDL-C,TG,hsCRP,和基线相比，变化的百分比 (%),50%,4%,17%,37%,p0.001,p0.001*,p0.0

25、01,p0.001,*研究结束时（48个月）的P值 = 0.34,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 总结与展望,JUPITER 研究纳入了LDL-C水平正常或低于正常、但CRP水平升高引起心血管风险增加的人群，这部分人群根据现行的治疗指南不需要接受他汀类药物治疗。研究发现，和安慰剂组相比，接受瑞舒伐他汀20mg治疗组主要心血管事件的一级终点（由下列组分构成：心血管死亡、心梗、卒中、不稳定性心绞痛、动脉血运重建）下降了44% (p 0.00001)和安慰剂相比，接受瑞舒伐他汀20mg治疗可使患者总死亡率下降20% (p

26、=0.02), 这是在无明确CHD病史的人群中应用他汀类药物获得的独特的研究结果在JUPITER研究中，近9000名参加者接受瑞舒伐他汀20mg长期治疗的耐受性良好 比较两治疗组间的肌肉无力、肿瘤、血液学异常、胃肠道、肝肾功能，均无差异 来自JUPITER研究的结果强调了采用疗效显著的他汀类药物治疗对心血管疾病风险升高患者的重要意义。,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,主要内容,新型调脂药胆固醇吸收抑制剂-ENHANCE、SEAS 带给我们的思考 他汀能否改善慢性心力衰竭患者预后? 他汀多途径抗动脉粥样硬化干预炎症反应 评估AS 风

27、险的指标:替代终点 or/and 临床终点? LDL-C-抗AS首要干预目标 依托循证，重返他汀时代,基于AS发病机制， 评估AS风险的指标有替代终点和临床事件终点,CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,替代终点,临床事件终点,理论上，替代终点应该完全反映某种干预对临床终点的影响。,实验室检查指标的改善并不一定能转化为患者临床终点的获益-Torcetrapib 的启示,X,X,1. Nissen SE, et al.

28、 N Engl J Med 2007;356:1304-16. 2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2007;356 3. AHA/ACC 2007年会 4 Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22,ENHANCE：辛伐他汀加依折麦布使LDL-C显著降低，但未能影响CIMT,无显著性差异,0.80,0.75,0.70,0.65,0.60,0.00,0,6,12,18,24,月,辛伐他汀 /依折麦布,辛伐他汀,0.0111 mm vs. 0.0058 mm，P=0.29,Kastelein et al

29、, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43,ENHANCE研究的失败揭示了什么？,否定了强效降LDL-C的作用？ 否定了依折麦布在心血管防治的作用？ CIMT作为替代终点的价值？,X,？,？,Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613,使用替代终点结局失败的原因,Among several explanations for this failure is the possibility that the disease process could affect the clinical outcome th

30、rough several causal pathways that are not mediated through the surrogate, with the interventions effect on these pathways differing from its effect on the surrogate.,使用替代终点失败的原因，是由于疾病可能通过多种路径影响临床终点，而这些路径并不通过替代终点导致临床事件。治疗干预影响这些路径的效果与对替代终点的效果是不一致的。,Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-6

31、13,理想的替代终点在疾病与临床结局的位置,Even in this ideal setting, however, surrogate end points can yield misleading conclusions. The interventions effect on the true clinical end point could be underestimated if there is considerable noise in the measurement of effects on the surrogate end point,即使在这种理想状态，替代终点也会导致

32、错误结论。这是因为，如果监测替代终点的过程中存在很多干扰因素，可能会导致对治疗干预的真正临床终点疗效的错误评估。,理想的替代终点难以实现“理想”,Proper validation of surrogates also requires an in-depth understanding of the causal pathways of the disease process as well as the interventions intended and unintended mechanisms of action. Such insights are rarely achievabl

33、e.the intervention might also affect the clinical outcome by unintended, unanticipated, and unrecognized mechanisms of action that operate independently of the disease process.,Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613,正确选择替代终点，需要深入理解疾病导致临床终点的机制，同时要深入理解“有意”干预和“无意”干预的机制。而这种洞察力几乎是不能实现的。 治

34、疗干预可能通过无意的、未曾预料的、未被认知的机制影响临床终点，这些机制独立于已知的疾病进程发挥作用。,cIMT作为替代终点受到质疑,1=Intima/lumen 2=Media/adventia,替代终点可以帮助了解药物作用机制，但是不能替代“临床终点对实践的指导,Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the p

35、rimary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes.,虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。,Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613,Surrogate End Points in Clinical Tr

36、ials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613,Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613,替代终点与临床终点有机结合， 方能充分显示某种干预的临床价值,主要内容,新型调脂药胆固醇吸收抑制剂-ENHANCE、SEAS 带给我们的思考 他汀能否改善慢性心力衰竭患者预后? 他汀多途径抗动脉粥样硬化干预炎症反应 评估AS 风险的指标:替代终点 or/and 临床终点? LDL-C-抗AS首要干预目标 依托循证，重返他汀时代,ApoB

37、与 non-HDL 比LDL-C更能预测心血管病风险？,Circulation. 2008;117:3002-3009,2008年6月，TNT/IDEAL血脂分析文章发表，提示ApoB 与 non-HDL 也是心血管风险的强预测因子,TNT/IDEAL 血脂分析， 评估其他脂质成分对心血管风险的预测价值,入选患者：来自TNT研究中的10001例和IDEAL研究中的8888例冠心病患者的数据资料 分组：常规他汀治疗 vs. 强化他汀治疗 观察终点：主要心血管事件（MCVE） 评估指标：评估他汀治疗后LDL-C、non-HDL-C、apoB、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、apoB/ap

38、oA-1等脂蛋白粒子及其比率与MCVE的关系,Circulation. 2008;117:3002-3009,单因素分析模型：ApoB 和non-HDL-C对心血管病也有强预测价值,Circulation. 2008;117:3002-3009,直接对比分析， ApoB 和non-HDL-C预测心血管病能力均强于LDL-C，其中apoB预测能力更强,Circulation. 2008;117:3002-3009,TNT/IDEAL血脂事后分析结论,基于TNT/IDEAL血脂分析的结果，接受他汀治疗的患者，治疗后的ApoB和non-HDL-C水平比LDL-C水平能更强预测心血管疾病风险 这支持将

39、ApoB和non-HDL-C作为他汀治疗的干预目标,Circulation. 2008;117:3002-3009,apoB、non-HDL-C、LDL-C 预测心血管疾病风险孰轻孰重？争论不断！,NCEP ATPIII继续将LDL-C作为心血管疾病的首要危险因素是错误的 Allan Sniderman博士(蒙特利尔摩纳哥大学健康中心）,ApoB不是评估降胆固醇治疗疗效的最佳指标，尤其当两种指标紧密相关时，“孪生兄弟不该相残” Margo Denke 博士(德克萨斯州健康科学中心大学）,www.theheart.org JUNE 18, 2007,LDL-C过时了吗？,Arterioscler

40、 Thromb Vasc Biol. 2008;28:1582-1583,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,大量研究证实： LDL-C是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标,4组(n=2,030),LaRosa JC et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-752.,低 LDL-C时的终点,根据患者治疗后的LDL-C水平（双盲治疗3个月后）分成五组 Cox回归模型，将LDL-C作为连续变量，评价其

41、和心血管终点间的关系,TNT研究：随LDL-C水平下降 主要心血管事件风险显著而持续的降低,P.01*,P.0001*,P.05*,P.0001*,(64 mg/dL),(64 -76mg/dL),(77-89mg/dL),(90-105mg/dL),(106mg/dL),1组(n=1,836),2组(n=1,932),3组(n=1,987),5组(n=1,984),LDL-C水平升高,%患者,主要心血管事件,CHD死亡,非致死性心梗,卒中,*P值用于分析LDL-C值间的趋势（连续变量）,14,12,10,8,4,6,2,0,4-10 天内监测2次,AST = 天冬氨酸转氨酶; ALT = 丙

42、氨酸转氨酶; CPK = 肌酸激酶; ULN = 正常上限,LaRosa JC et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-752.,TNT 研究： LDL-C水平和不良反应间无显著关联,低 LDL-C时的终点,TNT研究：即使LDL-C 40 mg/dL ， 仍能确保冠心病患者的疗效和安全性,在 LDL-C40 mg/dL (1.0 mmol/L) 亚组，共计仅发生过发生3次主要心血管事件（2次非致死性心梗，1次非致死性卒中）,4-10 天内监测2次,AST = 天冬氨酸转氨酶; ALT = 丙氨酸转氨酶; CPK = 肌酸激酶; ULN = 正常上限,LaRosa

43、JC et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-752.,低 LDL-C时的终点,对稳定性冠心病患者，将LDL-C降至远低于目前推荐的目标值，仍可显著获益立普妥治疗LDL-C达较低水平可显著而持续地降低主要心血管事件的风险 LDL-C64 mg/dL的患者事件发生率更低LDL-C水平和治疗相关的不良反应之间无显著关联,TNT研究显示,LaRosa JC et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-752.,JACC 2008;51(15):1512-1524 ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，

44、推荐的治疗目标值：,其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL,动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。,JACC 2008;51(15):1512-1524,2009 ATP值得期待,NCEP ATPII,

45、JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,2009,ATP,着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者， LDL-C100mg/dL,CHD患者，如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL,？,主要内容,新型调脂药胆固醇吸收抑制剂-ENHANCE、SEAS 带给我们的思考 他汀能否改善慢性心力衰竭患者预后? 他汀多途径抗动脉粥样

46、硬化干预炎症反应 评估AS 风险的指标:替代终点 or/and 临床终点? LDL-C-抗AS首要干预目标 依托循证，重返他汀时代,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,指导临床，应基于临床终点研究 他汀，14年循证探索奠定其抗AS的重要地位,