1、第四十二章 人工合成抗菌药 第一节 喹诺酮类药物 喹诺酮类是人工合成的4-喹诺酮基本结构,对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物. 一.喹诺酮类药物概述 (一)简史 1.第一代 萘啶酸 谱窄,口服吸差, 第二代 吡哌酸 强于前者,口服少量 吸收 第三代 氟喹诺酮类,(二)化学结构与作用关系(本) 母核: 4-喹诺酮 特点:(1)3-位有COOH (2)6-位加F，抗菌作用增强，8-位 再加F，半衰期长，肠吸收增高 (3)7-位加哌嗪环,金葡菌,绿脓杆 菌作用强. (4)甲基取代哌嗪环,脂溶性增高, 肠吸收增高,穿透性增高,半 衰期增高, (5)N-1修饰,扩大抗菌谱.,(三)抗菌作用机
2、制(本) 抑制DNA螺旋酶,阻碍DNA合成而导 致细菌死亡.因氟喹诺酮可与DNA 双链中非配对碱基结合,抑制DNA 螺旋酶A亚单位,使DNA超螺旋结构 不能封口,DNA单链暴露.导致mDNA 与蛋白合失控,细菌死亡. (四)细菌耐药机制(gyrA基因突变) (1) 细菌DNA螺旋酶改变(高浓度耐药) (2) 细菌细胞膜孔蛋白通道改变和缺 点(低浓度耐药),(五)氟喹酮共同特性 (1)抗菌谱广：G-(绿脓),G+(金菌),结 核,支原体,衣原体,厌氧菌 (2)无交叉耐药性(自身和与其它) (3)口服吸收良好,体内分布广组织浓 度高,半衰期长,血浆蛋白结合率 低,尿中浓度高 (4)主要用于敏感菌所
3、致呼吸道、尿路、 前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、 软组织感染 (5)不良反应少:恶心、呕吐、食欲减 退、皮疹、头痛、眩晕.,二.各种喹诺酮类药特点(本) 药名 抗菌谱 临床应用 吡哌酸 G-:萘啶酸 尿路和肠道感染 G+:尤绿脓 (尿中浓度高) 诺氟沙星 G+:吡哌酸 尿路和肠道感染 G-:(绿脓) (PO吸收35%-45%),氧氟沙星 G+(耐药菌) 尿路和胆道 G-(绿脓) 感染(PO快而 肺炎支原体 完全) 厌氧菌 对以上各菌作用 强于诺氟沙星和 依诺沙星 依诺沙星 相似于诺氟沙星 (消化道 反应多) 培氟沙星 相似于诺氟沙星 可入脑 脊液,环丙沙星 广谱活性最强, 对耐药绿脓杆 菌、淋
4、球菌、 流感杆菌、耐 氨基甙类、头 孢菌素的G+、 G-菌有效 格美沙星 广谱相似诺氟 沙星 PO吸收好 氧氟沙星,第二节 磺胺类药 磺胺药物是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构为氨苯磺胺 分类 1.肠道易吸收类: (1)短效类:SIZ (2)中效类:SD，SMZ (3)长效类:SMD(磺胺对甲氧嘧啶) SMM(磺胺间甲氧嘧啶) 2.肠道难吸收类:SG, PST, SST 3.外用磺胺类:SA, SD-Ag, SML,抗菌谱 抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有: (1)对G+、G-球菌,大部分G-杆菌、溶血 性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌 、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、 伤
5、寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌 (2)其它:少数真菌、衣原体、原虫 （疟原虫、弓形体）有效.,原理 抑制叶酸代谢而抑菌： 由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖,叶酸,抗菌特点 1.为慢效抑制剂 2.必须足量足程,首次加倍 3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产 物PABA的影响,使磺胺药效下降,故 在局部感染应清创排脓,且不应与普 鲁卡因合用. 4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人 毒性小. 抗药性 较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途
6、径有关.,体内过程 1.吸收: 用于全身性感染的药物,口服后吸收迅速而完全,4小时达高峰,难吸收药物,肠道内浓度高,可用于肠道感染.,2.分布：吸收后,全身各组织和体液均 可分布，在血中以三种形式存在： (1)游离型(有抗菌作用) (2)结合型(丧失作用,不透过血脑屏障 ,血清蛋白结合多,不易从肾排出. (3)代谢:磺胺主要在肝内代谢,主要 是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧 失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降 低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时 易析结晶. (4)排泄:以原形或乙酰化物从肾排出,不良反应及其防治 一.肾脏损害 磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿液呈酸性时,在肾小管内更易析出结晶,
7、引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状. SD、SMZSIZ 预防措施: 1.碱化尿液(加等量NaHCO3),多饮水增 加药物在尿中的溶解度和排泄 2.联合用药 3.避免长期,定期查尿:如有结晶尿则停药 4.老年肾功能不良,脱水、少尿及休克 病人慎用,二.过敏反应:多为皮疹、药热、哮喘、剥 脱性皮炎,轻者停药或用抗组胺药,重者 宜用糖皮质激素. 三.造血系统影响 1. G-6-PD缺乏可致溶血性贫血 2. 大量使用可致粒细胞减少,血小板减少, 新生儿黄疸(幼儿肝功能不完善,解毒能 力差;处理血中游离胆红素差,磺胺与胆 红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离 胆红素增多.) 防:G-6-PD缺乏、孕妇、早
8、产儿、新生 儿不宜用 四.其它:恶心、呕吐、眩晕、头痛,临床应用及制剂的选择 1.流脑 首选SD(抗菌效力强,血清蛋结合率 低,脑脊液浓度高)重者加青霉素或 氯霉素静滴 2.泌尿道感染:SIZ,SMZ (抗菌作用强,口服吸收快,排泄快, 尿中浓度中,溶解度大,乙酰化率低) 3.呼吸道感染:SD,SMZ,SMM 抗菌作用强,体内乙酰化率低,游离 型多,4.肠道感染:SG,SST,PST(菌痢、肠炎) 口服难吸收,肠道浓度高 5.鼠疫:SD+链霉素 6.局部软组织或创面感染(如烧伤)： SD-Ag对绿脓杆菌作用强,具有收敛 作用,刺激小SML(甲磺天脓)不受 PABA脓液影响 7.眼部疾患(沙眼、
9、结膜炎)： SA中性,刺激性小,穿透力强,第三节 其它合成抗菌药 甲氧苄氨嘧啶(TMP),又称磺胺增效剂 作用及应用 抗菌谱与磺胺类相似而较强,单用易产生抗药性,故常与磺胺药合用,原理 (1)能选择性地抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,阻止细菌核酸的合成而。 (2)与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双重阻断,作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂量并降低抗药性,使抑菌变为杀菌。 (3)临床上常与SMZ用,两者除双重阻断作用外,因体内过程,半衰期大致相同,血浓度稳定,可以发生协同作用. (4)可与抗生素如庆大霉素、四环素合用,也有增强作用,临床应用 常与SMZ和SD合用,治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒 不良反应 一般副作用小,长期应用因抑制叶酸代谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶酸防治.,第四节 硝基呋喃类 呋喃妥因(呋喃坦啶) 口服吸收快而完全,排泄亦快,尿中浓度高,因血中浓度低,故不适用于全身感染,仅适用于泌尿道感染 不良反应 胃肠道反应,少数可出现外周神经炎和溶血性贫血 呋喃唑酮(痢特灵) 口服吸收少,肠内浓度高,主要用于肠炎及菌痢,也曾试用治溃疡病,
