1、毒 理 学 基 础 TOXICOLOGY,第一章 绪 论,重点、难点,1.毒理学及现代毒理学定义 2.毒理学研究领域 3. 3RS原则,2018/10/17,3,第一节 毒理学概述,什么是毒理学？毒理学(toxicology)研究外源化学物(xenobiotics)对生物体的损害作用（adverse effects）及其生物学机制的学科。,2018/10/17,4,现代毒理学的概念,班以毒物为工具，研究外源化学、物理（放射性核素、微波）和生物因素（生物毒素等）对生物体（Living organisms）和生态系统（ecosystem）的损害作用/有害效应（adverse/harmful eff
2、ects）与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。,2018/10/17,5,现代毒理学的2个鲜明特征和2个基本功能,现代毒理学不但是一门基础学科，也是一门应用学科，其与医学科学和生命科学广泛联系与交叉渗透。 安全性评价功能与危险度评定功能。,2018/10/17,6,*描述毒理学 (Descriptive toxicology) *机制毒理学 (Mechanistic toxicology) *管理毒理学 (Regulatory toxicology),毒理学主要三大研究领域,一、描述毒理学 （descriptive toxicology）：通过观察（人体及其他生物）和动物毒性试验，发现并
3、鉴定外源化学物毒性大小、危险程度等信息，为化学物的毒作用机制研究提供重要线索，是毒理学研究的基础。,2018/10/17,8,研究毒物对生物体产生毒性作用（包括与人体有关或无关的有害作用）的细胞、生化和分子机制，是毒理学研究的深入。毒物作为研究工具，可进一步加深对生命科学如生理学、药理学、细胞生物学和分子生物学等的了解。,二、机制毒理学 （mechanistic toxicology）,2018/10/17,9,机制毒理学研究资料在应用毒理学领域中的主要用途：,证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用（癌症、出生缺陷等）。如有机磷杀虫剂（OPI）,验证可能与人类无关的发生于实验动物中的
4、有害效应。如糖精。,设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病。如反应停。,进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。如河豚毒素。,三、管理毒理学 （regulatory toxicology）：根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府有关部门制定相关法律法规、卫生标准及管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。是毒理学的主要目的。,2018/10/17,11,毒理学的学科领域及其地位：,法医毒理学（forensic toxicology）：三级 临床毒理学（clinical toxicology
5、）：三级 环境毒理学（environmental toxicology）： 生态毒理学（ecotoxicology）（二级） ,2018/10/17,毒理学在医学中处于何种地位？,国家基金学科代码（ C生命科学部 ） C01基础生物学 C0111生态学（一级）C011107毒理生态学（二级） C03医学与药学 C030101环境卫生学（二级）C03010103环境毒理学（三级）C030105毒理学（二级）C03010501分子遗传毒理学（三级） C03010502神经毒理学（三级）C0304药物学（一级）C030406药物毒理学（二级）,2018/10/17,13,授予博士、硕士学位和培养研究
6、生的学科、专业目录,学科门类：医学（10）1001 基础医学（一级学科）1002 临床医学（一级学科）1003 口腔医学（一级学科）1004 公共卫生与预防医学（一级学科）100405 卫生毒理学（二级学科）1007 药学（一级学科）,2018/10/17,14,如何理解“毒理学既是一门科学，又是一门艺术”？,科学性：观察与收集各种毒理学信息 形成各种猜测、观点、推测、假设和理论 艺术性：预测对于人群或其他生物的毒性 （二者相互联系，但有时很难把握） 同学们能否举例说明之。,2018/10/17,15,第二节 毒理学简史,一、学科萌芽期,中毒解毒在古代的中国、埃及、印度、希腊、罗马和阿拉伯等均
7、有大量史料。“神农尝百草”；饮鸩止渴；炼丹术与汞中毒；箭毒；砒霜， 。,2018/10/17,16,神农氏（炎帝）及其功绩,2018/10/17,17,箭毒木（见血封喉）,2018/10/17,18,埃伯斯纸草文稿( Ebers Papyrus ),2018/10/17,19,Hippocrates（460-377BC） 希波克拉底现代医学之父,我不得 将危险药品给予他人， 并不作该项指导，虽 有人请求亦必不与之。 ,2018/10/17,20,Mithridates VI（120-63BC） 临床毒理学之父,2018/10/17,21,二、学科形成期(16世纪-20世纪初),帕拉切尔苏斯的至
8、理名言： All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.,天下无一物，敢称没有毒；良药或毒药，剂量最清楚。万物，皆毒也， 适病之量是为药，滥用之数则成毒。大千世界兮，何物无毒也； 适之救命丹，过量追魂散。大家还可以贡献好的译文！,2018/10/17,23,某些化学物的半数致死量（LD50）,2018/10/17,24,瑞士医生Paracelsus(1493-1541) 意大利内科医生Ramazzini(1
9、633-1714)：铅中毒 英国外科医生Pott(1714-1788)：化学致癌 意大利内科医生Fontana(1720-1853)：进一步发展了靶器官毒性概念。 西班牙医生Orfila（1878-1853）：现代毒理学和法医毒理学的奠基人，系统利用实验动物的首位科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法。 Megendie、Bernard：对依米丁、士的宁和箭毒、 CO中毒的作用机制进行了研究。,学科形成期的部分代表人物,2018/10/17,25,三、学科发展期,第二次世界大战对毒理学的推动：药品、农药、军需品、合成纤维等。 多种中毒事件促进毒理学的发展：砷中毒（梅毒治疗药物胂凡
10、纳明，六0六）铅中毒（含铅汽油，油漆等）：玩具召回磺胺醑剂事件：反应停（Thalidomide ）事件：海豹样畸形“水俣病”（甲基汞中毒）， ,2018/10/17,26,历史上的重大二甘醇中毒事件,磺胺酏剂事件，1937年美国一家公司的主任药师瓦特金斯（HaroldWotkins）用二甘醇代替乙醇做溶媒，未做动物实验，358人中毒，107人死亡。 退热净酏剂事件， 1990-1992年，孟加拉国339名儿童肾衰竭病人，其中236名死亡。用二甘醇代替丙二醇。 海地有毒退烧药事件，1995-1997年，80多名儿童死亡。 印度毒糖浆事件，1998年， 36名儿童肾功能严重衰竭，33名死亡。服用了
11、含有17.5二甘醇的止咳糖浆。 巴拿马毒糖浆事件：2006年，死亡过百。中国产TD甘油。 “齐二药”事件：2006年，二甘醇代替丙二醇，死亡11人。,2018/10/17,27,反应停事件,2018/10/17,28,尤金史密斯 智子入浴 （水俣病）,2018/10/17,29,管理毒理学应运而生,美国食品与药品法（1906） 食品与药品管理局（FDA，1906） 美国国立卫生研究院（NIH，1930） 食品、药品和化妆品法（1938） 多种毒理学法律法规 国际毒理学联合会（International Union of Toxicology，IUTOX，1965）,第三节 毒理学方法,体内试验
12、急性毒性试验皮肤、眼和黏膜刺激试验皮肤致敏试验代谢试验亚慢性和慢性毒性试验致癌试验染色体畸变试验微核试验SCE,体外试验离体器官培养的细胞细胞器 人体观察临床毒理学研究 流行病学研究,第四节 毒理学应用,安全性评价主要通过体内、外试验，结合人群暴露资料、阐明受试物的毒性和潜在危害，决定其能否进入试场，达到确定人群健康的目的。,受试物识别,化学表征,文献复习,结构-活性评价,急性毒性试验 短期重复剂量试验,遗传毒性试验,局部毒性 致敏试验 光毒性试验,代谢和药/毒动学,亚慢性毒性试验,生殖和发育毒性试验,慢性毒性试验,致癌试验,危险度评定通过毒理学研究和毒性试验，结合流行病学调查资料，系统、科学
13、地表征外源有害物质暴露对人类和生态的潜在损害作用，并对产生这种损害作的证据的强度或充分性进行评定，对与风险评估相关的不确定性进行评价。,2018/10/17,35,危险度评定有哪4大步骤？,1、危害识别：通过人群调查、分析和各种试验定性分析毒物的危害性。 2、剂量-反应关系评定（危害表征）：在前一基础上定量评价毒物的危险度。,2018/10/17,36,3、暴露/接触评定：明确毒物的接触剂量、程度、类型和时程。 4、危险度特征分析（危险度表征）：综合上述信息，阐明该毒物的危险度特征，预测其损害作用在接触人群的发生率等。,2018/10/17,37,危险性管理与交流通过安生性评价和危险度评定，依
14、据公共卫生、经济、社会、政治、文化等各方面因素进行利弊分析和综合评价，提出或发展适宜的外源物质危险性管理措施，包括制定相应的法令、法规和条例等。,2018/10/17,39,危险度管理的部分法规条例,美国： 有毒物质管理法 联邦食品、药品和化妆品法 我国： 食品安全性毒理学评价程序 农药安全性毒理学评价程序 化学品毒性鉴定管理规范 其他： ,2018/10/17,40,一、系统毒理学,传统毒理学：形态、表型的描述系统生物学及系统毒理学：系统生物学：是在分子水平上整体研究生物系统的一门学科；系统毒理学: 是系统生物学在毒理学的应用。,第五节 毒理学展望,2018/10/17,41,进展：各种“组
15、学”用于毒理学研究,基因组学（genomics）； 转录组学（transcriptomics）；蛋白质组学（proteomics）； 代谢组学（metabonomics）；表型组学（phenomics）；生物信息学（bioinformatics）。,二、计算毒理学,是以计算化学、计算生物学或生物信息学及系统生物学为基础，运用先进的高通量测试方法，结合多种技术，研究和发展多种计算模型，高效、快速筛检和预测外源化学物的毒性和有害健康效应，确定并定量表征有毒物质暴露的危险度。,三、表观遗传毒理学,重点研究环境有害因素引起的、不涉及DNA序列变化的、可遗传的（通过有丝分裂、减数分裂在体细胞间及代际间传
16、递）基因表达改变，主要涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA。,四、毒理学替代法,动物实验的“3R”原则Refinement；Reduction；Replacemen优化； 减少； 取代 体内试验：in vivo； 体外试验：in vitro,2018/10/17,45,五、转化毒理学,是研究如何将毒理学的基础研究成果发展转化为能应用于环境与人群监测、环境相关疾病的早期诊断治疗和预防、安全性评价、危险度评定和危险性管理的理论、方法、技术、产品和防控措施的一门新兴的毒理学分支学科，是“组学”、计算生物学、遗传-表观遗传学等创新的时代产物。,2018/10/17,47,为什么需要学
17、习毒理学？,化学物种类繁多，毒性各异，多未鉴定。 化学毒物也是引起疾病的重要因素。食物、药物、农药及CO中毒时常发生且死亡率高。 隐匿性中毒难以发现和鉴别：只有学习和掌握毒理学相关知识，才能正确诊治。 更深刻地理解药物的毒性并正确应用。 更深刻地理解生命现象及本质。,2018/10/17,48,小 结,毒理学的任务：外源化学物等对生物体的损害作用； 毒理学的历史：悠久； 毒理学的发展：迅速； 毒理学的重要性：显而易见。我们应该学好毒理学基础！,2018/10/17,49,复习思考题,现代毒理学的概念是什么？ 毒理学的三大研究领域是什么？ 如何理解“毒理学既是一门科学，又是一门艺术”？ 动物实验的“3R”原则是什么？ 危险度评价的4大步骤和功能是什么？ 为什么应该学习毒理学？ 复习药理学总论部分的内容。 上网检索有关毒物、毒理学的资料。,2018/10/17,50,参考书目及学习网站,毒理学基础王心如主编，人民卫生出版社，2007年第 5 版。 夏世钧/吴中亮主编：面向21世纪课程教材分子毒理学基础，湖北科技出版社，2001年第1版。 金泰廙主编：毒理学基础，复旦大学出版社，2003年第1版。Society of Toxicology： http:/www.toxicology.org/index.asp 毒理学网：http:/ you,
