1、抗微生物药物应用,马艳良,The world without antibiotics,Although the Soldiery retreated from the Field of Death, and encamped out of the City, the Contagion followed, and vanquishd them; many in their Old Age, and others in their Prime, sunk under its cruelties; of the Female Sex most died; and hardly any childr
2、en escaped; and it was not uncommon to see an Inheritance pass successively to three or four Heirs in as many Days; the Number of Sextons were not sufficient to bury the Dead. an account of the 1665 London Plague,抗生素不合理应用,治疗失败,不良反应,细菌耐药,费用增加,WHO Report on Infectious Diseases 2000,Appropriate use of
3、antibiotics Maximizes clinical therapeutic effect Minimizes drug-related toxicity Minimizes development of resistance Minimizes spread of resistant pathogens,一般概念,抗微生物药物(antimicrobial agents) 来源: 由微生物生物合成-抗生素(antibiotics)青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等。 以微生物生物合成的抗生素为基础对其结构进行改造-半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)氨苄
4、西林、头孢唑啉、二甲胺四环素、利福平、阿米卡星 完全由人工合成-抗菌药(antibacterial drug)磺胺类，喹诺酮类,分类,按生物活性分类 抗革兰阳性细菌 抗革兰阴性细菌 广谱抗菌药物 抗真菌药物 抗结核分支杆菌 抗厌氧菌 -内酰胺酶抑制剂,分类,按化学结构分类 -内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、其它-内酰胺类） 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 多肽类 四环素类 氟喹诺酮类 磺胺，抗菌增效剂 硝基呋喃类 抗结核分支杆菌类,分类,按作用机制分类 作用于细菌细胞壁：-内酰胺类，万古霉素 作用于细菌细胞膜：某些多肽类 抑制细菌蛋白质合成：氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类 抑制细菌核酸合
5、成：磺胺类、喹诺酮类、利福霉素类,-内酰胺类,一 青霉素类抗生素 1、作用于G菌：青霉素G，青霉素V、菲奈西林，普匹西林 2、耐青霉素酶：甲氧西林（用于药敏），萘夫西林，苯唑西林，邻氯西林，氯唑西林，双氯西林，氟氯西林,-内酰胺类,3、广谱青霉素： （1）对部分肠杆菌科有抗菌活性：氨苄西林，阿莫西林，替卡西林（2）对多数革兰氏阴性细菌包括铜绿假单胞菌具有抗菌活性：哌拉西林，美洛西林，替卡西林,-内酰胺类,4 -内酰胺酶抑制剂复合剂:安灭菌 Augmentin (阿莫西林/克拉维酸)优力新 Urysin (氨苄西林/舒巴坦)舒普深 Sulperazone (头孢哌酮/舒巴坦)特美汀 Timent
6、in (替卡西林/克拉维酸)特治星 Tazocin（哌拉西林/他唑巴坦）,-内酰胺类,不良反应 过敏史。 青霉素脑病。,-内酰胺类,二、头孢菌素类 第一代: 头孢氨苄, 头孢羟氨苄，头孢拉定（先锋） 特点 1 对青霉素酶稳定 2 对G 杆菌产的-内酰胺酶不稳定 3 主要作用于需氧革兰氏阳性球菌，仅对少数革兰氏阴性杆菌有一定抗菌活性。,-内酰胺类,第二代: 头孢呋辛（西力欣）, 头孢美唑，头孢克洛（希刻劳） 特点 1。对G 杆菌产的-内酰胺酶稳定 2。对G菌如金葡菌保留较好的活性 3。阴性杆菌 4。对厌氧菌有效 5。对绿脓杆菌(-),-内酰胺类,第三代： 头孢噻肟（凯福隆），头孢他啶（复达欣，凯
7、福定），头孢曲松（罗氏芬），头孢哌酮（先锋必） 口服：头孢地尼（全泽复），头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢布坦，头孢妥仑酯，头孢他美酯,-内酰胺类,三代头孢菌素特点 对-内酰胺酶高度稳定 强大的抗阴性杆菌 对绿脓杆菌 抗厌氧菌作用 对G菌作用,-内酰胺类,第四代：头孢吡肟(cefepime 马斯平)，头孢匹罗(cefpirome )，头孢唑兰（cefozopran）头孢瑟利(cefoselis) 特点： 对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌 对绿脓杆菌与头孢他啶相似 头孢匹罗、头孢唑兰对粪链球菌较强，头孢瑟利对MRSA较强。 酶稳定,-内酰胺类,不良反应 过敏 肾功
8、能损害：中度以上肾功能不全应调整剂量。 肝功能损害：头孢哌酮，头孢曲松 头孢哌酮:低凝血酶原血症或出血，戒酒样反应。,碳青霉烯类,亚胺培南(Imipenem) 在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解泰能(Tienam)亚胺培南/西司他汀(cilastatin) 半衰期短美洛培南(Meropenem)，美平 1位上带有甲基，对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用。 抗生素后效应（PAE） 诱导产生-内酰胺酶的频率低,碳青霉烯类,碳青霉烯类抗生素特点： 超广谱(G、G 、厌氧菌) 高效能 对-内酰胺酶高度稳定。 不良反应： 过敏 中枢神经系统反应（泰能） 肾功能不全及老年患者调整剂量 不应作为预防用药,单环
9、菌素类抗生素,单环菌素类抗生素(Monobactam)氨曲南(Aztreonam 君刻单)卡芦莫南(Carumonm) 特点 对G-,绿脓杆菌三代头孢 对-内酰胺酶稳定 对厌氧菌作用弱，G+无作用,氨基糖苷类抗生素,抗结核杆菌：链霉素,卡那霉素 抗绿脓杆菌：庆大霉素，妥布霉素，小诺霉素，西梭霉素，阿米卡星(丁胺卡那霉素），地贝卡星，异帕卡星，奈替米星（立克菌星），衣替米星（爱大霉素） 抗G+,G- ：核糖霉素，卡那霉素B，福提霉素。 具有特定用途：淋球菌大观霉素局部用新霉素肠道用巴龙霉素,氨基糖苷类抗生素,不良反应 过敏 肾毒性 耳毒性 神经肌肉阻滞作用,大环内酯类抗生素,十四元环：红霉素，克
10、拉霉素，地红霉素，罗红霉素 十五元环：阿奇红霉素 十六元环：柱晶白霉素，螺旋霉素，麦迪霉素，罗他霉素，交沙霉素，乙酰螺旋霉素，美欧卡霉素,大环内酯类抗生素,特点 对G+菌，支原体，衣原体，弯曲菌，军团菌，幽门螺杆菌，鸟结核杆菌具有抗菌作用. 有交叉耐药性，低浓度诱导耐药性. 组织浓度血浓度 对酶稳定性低 不良反应 过敏 肝功能损害 胃肠道不良反应,喹诺酮类抗菌药,一代 萘啶酸 G，组织浓度低，中枢毒性大，易代谢，半衰期短 二代 吡哌酸、氟喹诺酮类 比较稳定，毒性，尿中浓度高 三代 诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧沙星（Levofloxacin）广谱，组织分布广，组织穿透力
11、强。,喹诺酮类抗菌药,特点 广谱： 对球菌抗菌活性，对军团菌，分枝杆菌，衣原体，铜绿假单胞菌、伤寒沙门氏菌，志贺氏菌有效，对厌氧菌活性增强 药代动力学进一步改善，半衰期不良反应 过敏 18岁以下未成年患者避免应用 肾功能损害 中枢神经系统不良反应：抽搐、癫痫、神志改变、视力损害,肽类抗生素,抗G：杆菌肽，短杆菌肽 G：多粘菌素B, 多粘菌素E, 多粘菌素 结核：结核放线菌素，紫霉素，卷曲霉素 MRSA (methicillin-resistant Staphyloccocus aureus )：万古霉素，去甲万古霉素（稳可信，万迅），替考拉宁 免疫抑制剂：环孢素,肽类抗生素,不良反应 过敏 不
12、宜用于（1）预防用药（2）MRSA带菌者（3）粒细胞缺乏伴发热患者的经验用药（4）局部用药 肾毒性 耳毒性,硝基咪唑类,甲硝唑和替硝唑1、适于需氧菌与厌氧菌的混合感染2、口服用于艰难梭菌所致的伪膜性肠炎，幽门螺杆菌导致的胃窦炎及牙周炎。3、对滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫有抗菌活性 不良反应1、过敏2、粒细胞减少3、周围神经炎4、肝病患者减量应用,林可霉素和克林霉素,特点1、适于G+球菌及厌氧菌感染2、克林霉素体外抗菌活性强于林可霉素 不良反应1、过敏2、伪膜性肠炎3、神经肌肉阻滞4、前列腺增生者可致尿潴留5、肝功能损害者应减量6、缓慢静滴，不可静推,抗菌药物治疗性应用的基本原则,1、诊断为细菌
13、性感染者，方有指征应用抗菌药物。 2、及早查明病原，根据病原种类及药敏结果选用抗菌药物。 3、根据药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药：药效学，药代动力学。,抗菌药物治疗性应用的基本原则,4、应根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订治疗方案 （1）选用适当的抗菌素 （2）剂量 （3）途径：口服静脉局部用药：限于中枢神经系统感染，包裹性厚壁脓肿腔内给药，眼科感染局部用药。 （4)给药次数： （5）疗程：体温正常、症状消退后72-96小时。,抗菌药物的药效学参数,最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度(MBC)：抑制、杀灭细菌的最低抗菌药物浓度，是抗菌活性的重要指标，两者接近时说明该药可能为
14、杀菌剂。抗生素后效应（PAE）：细菌与抗生素短暂接触，在药物清除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。首剂效应：药物初次接触细菌时有强大的杀菌活性，但当再次接触或连续接触时，并不明显增加或再次出现这种明显的抗菌效应，需间隔相当时间后才能再起作用。,抗菌药物的PK/PD分类,浓度依赖性药物：对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不密切。如氨基糖苷类，氟喹诺酮类。 时间依赖性且PAE和t1/2较短的药物：抗菌作用于同细菌接触时间密切相关，与峰浓度关系较小。如多数-内酰胺类、红霉素、林可霉素等。 时间依赖性且PAE和t1/2较长的药物：如阿齐霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药。,抗菌药物治疗
15、性应用的基本原则,（6）联合用药指征： 病原菌未查明的严重感染 单一抗生素不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染 需长程治疗，但病原菌易产生耐药的感染 药物联合作用以减少副作用,抗菌药物预防性应用的基本原则,内科及儿科预防用药 1、预防一种或两种特定病原菌的感染可能有效，预防任何细菌入侵，往往无效。 2、预防一段时间发生的感染可能有效 3、原发疾病可治愈或缓解者，预防用药可能有效 4、不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：病毒性疾病、昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素患者。,抗菌药物预防性应用的基本原则,外科手术预防用药 1、清洁手术：术前0.5-2小时内给药，或麻醉开始时给药；手术时间超过3小时或失血1500ml可在术中给予第2剂，抗菌药有效覆盖时间包括整个手术过程和术后4小时，总预防时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。 2、清洁-污染手术：预防用药时间24小时，必要时延长至48小时。 3、污染手术：可根据患者情况酌量延长。,CAP诊断和治疗指南,ATS Guidelines for CAP,
