1、恶性肿瘤脑转移 暨乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗,解放军307医院 乳腺肿瘤科 江泽飞,恶性肿瘤脑转移概述,流行病学,脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤 美国每年大约有170,000脑转移瘤病例 20-40%的成人癌症患者可发生脑转移，并以肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等实体瘤最为多见 死亡率 1/3-1/2的癌症患者直接死于脑转移 发病率呈上升趋势 系统治疗改善了癌症患者的生存期 MRI可早期检测出较小的脑转移灶,流行病学概述,Lin NU, et al. JCO 2004,不同肿瘤所致脑转移的患者比例,肿瘤原发性灶,肺,乳腺,恶黑,其他不明 原发灶,肾,肠,小细胞肺癌,非小细胞肺癌,50多发性,3
2、3,20,50,5,5,15,多发性,多发性,混合性,单发性,单发性,Lei et al. 1999; Wen Khosla et al., 2004,发病机制,脑转移的一般发生机制,基础研究表明，全身的肿瘤细胞通常经动脉循环而血行转移至脑，偶尔也会经Batson静脉丛或邻近组织直接扩散转移至脑 肿瘤细胞首先位于灰白质交界处的小血管内，然后散播至脑实质进行增殖，并诱导产生新生血管完善自身的血液供给 脑转移的扩散可破坏相邻神经组织的功能,罗荣城,等. 肿瘤综合诊疗新进展.第3版.2008.,脑转移的分子机制： Stat3-脑转移瘤核心信号通路,SRC,基因转录,Growth Factors (b
3、FGF, EGF, PDGF),Cytokines,Oncogenes (Src, Ras),Nuclear,Cytoplasmic,Extracellular,R,R,ABL,JAK,RTK,EGF,IL-6,JAK,JAK,RTK,SRC,JAK,调控多种基因表达,Buettner R et al, Clin Cancer Res. 8(4):945-54 2002,脑转移的分子机制： Stat3信号通路示意图,脑转移癌中Stat3 表达显著升高Stat3 可直接调控bFGF, MMP-2 及 VEGF 基因的表达Stat3 表达增加促进黑色素瘤的脑转移抑制 Stat3 可降低黑色素瘤的脑
4、转移,脑转移的分子机制： Stat3参与脑肿瘤转移,临床表现,颅内高压（头痛、恶心、呕吐） 62.7% 感觉障碍（麻木） 14.9% 运动障碍（包括肌力降低） 11.9% 意识障碍 7.5% 共济失调 4.4% 注意力下降 1.4% 还有运动性失语，惊厥，面瘫，视力改变等 无症状 4.5%,何静，冯奉仪等, 乳腺癌脑转移 67例临床分析, 癌症，2005, 24:1527,临床表现,分布位置：病灶多位于灰质和白质交界处 大脑半球 80% 小脑 15% 脑干 5%,数目 70% 患者的脑转移灶呈多发性（黑色素瘤、肺癌、乳腺癌） 30% 患者的脑转移灶呈单发性 （结直肠癌、肾细胞癌）,脑转移灶的数
5、目和分布位置,DeVita VT, et al. principles & Practice of Oncology, 6th Edition. 2001.,诊断,诊断,病史和查体 影像学检查 增强MRI扫描 增强CT扫描 其他: MRA、MRS、MRP、PET和SPECT等 如原发病灶未知，则选用下列方法以明确 活检 胸片 CT 胸部/腹部/盆腔 MMG,预后,年龄 体力状况（KPS评分） 原发肿瘤类型 脑转移病灶数 全身肿瘤状况 颅外转移 原发肿瘤确诊至出现脑转移的时间 其中，KPS评分可能是最重要的预测因素,脑转移瘤的主要预后因素,Lagerwarrd FJ et al. IJROBP
6、1999,RTOG-RPA 分级,Gaspar L, et al. IJROBP 1997,RTOG采用RPA方法，对1200例脑转移患者进行了预后因素分析，根据患者的年龄、KPS、原发肿瘤控制情况和是否存在颅外转移，将患者的预后分为三个等级 RTOG=Radiation Therapy Oncology Group RPA=recursive partitioning analysis,治疗,手术治疗 全脑放疗(WBRT) 立体定向放疗(SRS) 化疗 分子靶向治疗 原发肿瘤的治疗 肾上腺皮质激素 支持治疗,当前的主要治疗方法,乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗,乳腺癌脑转移化疗进展,乳腺脑
7、转移概述,乳腺癌脑转移的发生率约为1020%，尸检发生率高达30%；随患者生存期延长和影像学技术的发展，乳腺癌的发病率呈上升趋势 转移部位一般幕上多于幕下，以额叶、顶叶居多 在发现脑转移时，多数患者已经出现了淋巴结、肺、肝、骨等脏器的转移；自然生存期很短，5070%的患者在半年内死亡 乳腺癌发生脑转移的中位时间为56.5（0204）个月；年轻患者及雌激素受体阴性者易发生脑转移,Mahmond-Ahmed AS, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54:810-817. Tham YL, et al. Cancer.2006;107:696-70
8、4. 李冰,等.国际肿瘤学杂志. 2007;4:270-272.,乳腺癌脑转移概述,乳腺癌脑转移的诊断和治疗 在诊断上，主要需行头颅CT或MRI检查 综合治疗：包括手术、放疗、化疗和分子靶向治疗等方法，并根据患者的个体情况制定治疗方案乳腺癌脑转移的治疗的主要目的是最大限度保持患者的神经功能，提高患者的生活质量,Mahmond-Ahmed AS, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54:810-817. Tham YL, et al. Cancer.2006;107:696-704. 李冰,等.国际肿瘤学杂志. 2007;4:270-272.,2
9、009版的NCCN指南推荐 替莫唑胺（TMZ）为实体瘤脑转移的标准化疗用药,数量有限的（1-3）转移灶或多个（3)转移灶复发疾病按原发肿瘤进行治疗替莫唑胺 5/28方案（针对特定器官的治疗）,TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷化剂毒性反应低具有良好的中枢神经系统/脑脊液（CSF）渗透性TMZ在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗中均显示出疗效,替莫唑胺（TMZ）,Edgardo Rivera, et al. CANCER September 15, 2006 / Volume 107 / Number 6,TMZ联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移的 I 期临床研究,治疗直至疾病进展或出
10、现不可耐受的毒性,乳腺癌脑转移患者 N=24,TMZ 75 -100 mg/m2 (d 1-5,8-12),卡培他滨 1800-2000 mg/m2 (d 1-5,8-12),Q 21 d,研究设计,剂量递增方案,表1、I 期研究所制定的剂量增加方案,患者基线特征,研究终点,主要终点: 最大耐受剂量 (MTD) 次要终点: 缓解率(RR) 疗效持续时间 神经功能,研究结果：疗效,研究结果：安全性,表3. 各剂量组患者在整个治疗过程中出现的不同级别的最常见的不良事件,研究结论,TMZ联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移有效且耐受性良好 最常见的不良反应是乏力 血液学不良反应多为血小板减少和中性粒细胞减少
11、，易于处理，3/4 度者少见,替莫唑胺联合同步 WBRT 治疗脑转移瘤:一项单组II期临床研究:,Raffaele Addeo et al.BMC Cancer. 2007,7:18,研究设计,WBRT: 30 Gy (3Gy5d/w, 2weeks) + Concomitant TMZ 75 mg/m2/d14d,Patients with measurable Brain Metastases n=59,Primary Endpoint: Response and feasibility Secondary Endpoint: TTP , OS, mTTR,Maintain TMZ 150
12、 mg/m2/d, d1-5, Q28d 6 Cycle,研究结果,中位生存期,MST：13.00 Mo,中位生存期：13.00 个月,总体生存比例,月,TMZ 联合WBRT 显著提高患者QoL,FACT-G-评分,月,研究结论,WBRT 联合替莫唑胺治疗实体瘤脑转移有效WBRT 联合替莫唑胺治疗脑转移能显著提高生活质量(P0.0001)WBRT 联合替莫唑胺在极大多数患者中具有很好的安全性,乳腺癌脑转移分子靶向治疗,靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一 治疗的靶点包括EGFR及其酪氨酸激酶、内源性信号传导通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等 目前已进入脑转移瘤临床研究领域的
13、靶向治疗药物主要为EGFR-TKI，如吉非替尼、拉帕替尼等 近年的研究证实，吉非替尼、拉帕替尼等分子靶向药物对脑转移瘤表现出疗效,1.Chiu CH, et al. Lung Cancer. 2005 2.Lin NU, et al. Clin Cancer Res. 2009,概述,EGFR=表皮生长因子受体 TKI=酪氨酸激酶抑制剂,N-3-氯-4-(3-氟代苄基) 氧 苯基-6-5-(2(甲磺酰) 乙基 氨基甲基)-2-呋喃基-4-喹唑啉胺,Lapatinib分子结构,拉帕替尼是第一类针对ErbB1 和ErbB2的酪氨酸激酶的双重小分子口服抑制剂 属于4-苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 作
14、用于细胞内，可逆结合激酶的胞浆ATP结合位点，从而阻止受体磷酸化和激活 体内外试验证明了它对多种实体肿瘤有明显的抑制作用,拉帕替尼(lapatinib),Spector NL, et al. J Clin Oncol. 2005,拉帕替尼治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移患者 一项多中心、II期研究,Nancy U. Lin et al.Clin Cancer Res 2009;15(4) February 15, 2009,研究设计,研究终点,主要研究终点CNS 客观缓解率 次要研究终点安全性和耐受性神经征象和症状 (NSS)PFS和OS,拉帕替尼单药治疗的疗效,表3. 拉帕替尼单药治疗的疗效增
15、加（MITT人群）,脑转移病灶的体积变化,50% 缩小 2050% 缩小 020% 缩小 0% 增加,患者人数,自基线起，CNS病灶体积最大变化的百分比,自基线起，CNS病灶体积最大变化的百分比,PFS和脑转移病灶体积变化的相关性分析,表4. PFS（亚组分析）,n/e: 无法评估,肿瘤退缩的持久性 -对接受拉帕替尼和卡培他滨治疗且脑转移病灶总体积缩小20%的20例患者的观察,自基线起，肿瘤体积变化，%,基线 8周 16周 24周 32周,安全性,表2. 以最高CTC毒性级别作为统计标准的6种最常见不良反应（不考虑是否与拉帕替尼治疗有关）,CTC：美国国立癌症研究所常用术语标准,研究结论,在接受脑部放疗和曲妥珠单抗治疗后出现新发或进展性脑转移的HER-2阳性乳腺癌患者中 使用拉帕替尼可以使脑转移肿瘤出现退缩 拉帕替尼和卡培他滨联合使用具有更强的疗效,总结,临床多学科协作将有助于改善脑转移瘤患者的预后 以替莫唑胺为代表的新型化疗药物在乳腺癌等实体瘤脑转移的治疗中表现出疗效和良好的安全性 以拉帕替尼为代表的分子靶向药物在乳腺癌脑转移的治疗中具有良好前景，值得进一步探讨,
