1、恶性肿瘤骨转移 基础知识、临床实践及热点争议,东营市人民医院 山东省立医院东营医院肿 瘤 科 王 旬 果,内 容,概述 基础知识 治疗及争议,概 述,概述,全世界每年约有400万癌痛病人，其中约40%是由骨转移引起的。骨骼是恶性肿瘤常见的转移部位，死于乳腺癌、前列腺癌或肺癌的病人尸检时85%发现骨转移 骨组织仅此于肺、肝，是癌症远处转移的第三好发器官,不同类型肿瘤骨转移部位分布,引自：Mundy GR.Bone remodelind and its disorfers.Second edition.1999,6,晚期肿瘤骨转移的发生率和预后,溶骨型骨转移更多,成骨型骨转移更多,REFERENC
2、E1-4,1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http:/www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.,骨转移相关基础知识,骨转移常见症状,剧烈骨痛50%-90% 病理性骨折10%-52% 脊髓压迫10% 活动严重受限 高钙血症10%-20%,骨细胞生理学
3、,破骨细胞前体,破骨细胞,活化,增殖,溶解的骨盐,消化的有机质,H+,蛋白水解酶,成骨细胞,占据吸收空洞,合成,骨基质,钙盐沉积的骨,钙盐沉积,溶 骨,成 骨,动态平衡,RANKRANKL,OPG,H+,骨转移发病机制,骨质破坏吸收增加，修复下降；高钙血症,骨组织破坏塌陷、骨折、肿瘤压迫；高钙血症,骨转移类型,局部 症状,有恶性肿瘤骨转移临床表现a或中晚期恶性肿瘤b,筛检 ECT,确诊检查 X平片 或 CT 或 MR 或 PET-CTc 选择检查 骨活检,密切观察 定期复诊,骨转移,未确诊 骨转移,治疗前评估及治疗,常规检查：全面体检，血常规、血生化、血钙和电解质 选择检查：骨代谢生化指标,无
4、,ECT (),ECT (+),有,a : 骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高钙血症等 b: 中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤 c. 由于PETCT检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查,恶性肿瘤骨转移诊断,影 像 学 检 查,骨转移的治疗,骨转移瘤的主要治疗方法,内科治疗 化疗 双膦酸盐 内分泌治疗 药物止痛 地诺单抗 降钙素,放射治疗 外照射 放射性核素,手术治疗 假体置换 髓内针及钢板 螺钉加骨水泥填充固定,骨转移瘤的治疗,内科治疗 化疗,若原发肿瘤对化疗敏感，则 化疗可在极短时间内缓解骨 转移所致的疼痛，2-3周后ECT检查可发现骨转移灶明
5、显减少，核素浓集变淡 一般主张，无论原发肿瘤是 否切除，转移灶是单发或多发，或转移瘤是否切除，均应根据原发肿瘤的病理类型采取联合化疗,骨转移瘤的治疗,内科治疗 双膦酸盐,原理 吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着 被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成，致破骨细胞功能下降 抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生，组织破骨细胞的修复 诱导破骨细胞凋亡,作用 以及可预防和治疗骨破坏病变 可预防高钙血症 可缓解疼痛 但对于改善生存率没有贡献,双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段,Adapted from Mundy GR, et al. Nature Reviews Canc
6、er 2002;2:584-593.,间接抗肿瘤,直接抗肿瘤,抑制骨吸收,双膦酸盐的使用适应症和用药时机,Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):4042-57,双膦酸盐减少SREs发生风险,口服,口服,静脉滴注,静脉滴注,静脉滴注,帕米膦酸钠：除脊髓压迫外，对所有SRE均有显著疗效,唑来膦酸：与帕米膦酸钠结果相似，由于观察时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义,依班膦酸钠：在脊柱骨折、放疗需要上 均显示出明显疗效,氯膦酸钠：对照研究较少，仅显示减少 骨折的益处；,伊班膦酸钠
7、：显示出较好控制和延缓 SRE的作用,不同双膦酸盐对SREs的作用,争议一：用药时间,双膦酸盐用于乳腺癌等恶性肿瘤患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6到18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年。,双膦酸盐,争议二：停药指征,用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应 治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命 临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征,双膦酸盐,争议三：发生SREs后是否可换药预防再次SREs,如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的SREs(高钙、骨手术、
8、放疗)，作为临床研究的观察终点会停止使用该类药物，但临床实践中不应停用，应该继续用药 如果在双膦酸盐治疗期间发生了SREs，则可以考虑换用另外一种双膦酸盐，但换药是否获益还有待更多的临床研究数据的证实,双膦酸盐,争议四：双膦酸盐预防骨转移？,体外研究显示，双膦酸盐具有抗肿瘤作用。 研究ZO-FAST1和ABCSG-122提示，使用唑来膦酸可能明显降低骨转移发生风险，而且也可能具有潜在的预防内脏转移的作用，但有关双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。对于没有骨转移影像学证据及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐双膦酸盐预防骨转移。 目前也不推荐双膦酸盐用于预防骨丢失以外的术后辅助治
9、疗,双膦酸盐,争议五：对乳腺癌患者CTIBL如何调整用药,乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起骨丢失（CTIBL） ASCO指南:BMD评分（T-Score） T值-1.0时不建议使用双膦酸盐,双膦酸盐,根据患者骨密度（BMD）检测结果考虑是否使用双膦酸盐,所有年龄65岁的患者，以及6064岁但具有任何一项危险因素 （包括骨质疏松家族史、体重70 kg、曾发生过非创伤 性骨折或其他危险因素）的患者常规检查BMD,正在接受AI治疗的绝经后患者，或正在接受可能导致早期绝经治疗 （化疗、卵巢去势）的绝经前患者都应常规检查BMD,是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子 B 受体活化因子配体( re
10、ceptoractivator of NF-B ligand，RANKL) ，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度,内科治疗 地诺单抗 （denosumab）,骨转移瘤的治疗,Cost-Effectiveness of Denosumab Versus Zoledronic Acid in the Management of Skeletal Metastases Secondary to Breast Cancer Snedecor SJ, Carter JA, Kaura S, Botteman MF. Pharmerit North America LLC, Bethesda,
11、 Maryland,J Med Econ. 2012 Mar 27. Epub ahead of print Cost-effectiveness of denosumab vs zoledronic acid for prevention of skeletal-related events in patients with solid tumors and bone metastases in the United States Stopeck A, Rader M, Henry D, Danese M, Halperin M, Cong Z, Qian Y, Dansey R, Chun
12、g K. University of Arizona Cancer Center , Tucson, AZ , USA.,Clin Ther. 2012 May 10. Epub ahead of print,关 于 地 诺 单 抗 和 唑 来 膦 酸 三 项 随 机 双 盲 研 究,Denosumab-随机双盲期临床试验,唑来膦酸组,去势抵抗的前列腺癌骨转移患者 n=1904,120 mg，皮下注射， 联合安慰剂静脉注射,4 mg，静脉注射， 联合安慰剂皮下注射,首要终点:首次骨相关事件,结果,结论,关于地诺单抗的争议,先前给予唑来膦酸的患者能否都换用Denosumab？Denosumab是
13、否对某些特定群体有更好的临床获益？ 延迟至首次骨相关事件中位时间3.6个月对患者是否有明显的临床意义？,骨转移瘤的治疗,内科治疗 内分泌治疗,药物：抗雄激素药物；抗雌激素药物；孕激素药物；LH- RH类似物 适用肿瘤：前列腺癌、乳腺癌等激素依赖性肿瘤,骨转移瘤的治疗,内科治疗 药物止痛,首选口服,按阶梯给药,按时给药,个体化给药,注意细节,骨转移瘤的治疗,内科治疗 降钙素治疗,通过抑制破骨细胞活性减少破骨细胞数量，从而抑制溶骨作用，激活成骨细胞，防止骨钙丢失而增加骨量，同时抑制肿瘤细胞释放某些介质。并且还具有中枢镇痛作用临床上常用的降钙素为人工合成的鲑鱼降钙素注射液(如密钙息、密骨灵),骨转移
14、瘤的治疗,原理 抑制或杀死肿瘤细胞 使胶原蛋白合成增加 血管纤维机制大量产生 成骨细胞活性增加而形成新骨,作用 放射治疗疼痛缓解率 85% 疼痛完全消失 约50% 50%以上疼痛在治疗开始后1-2周内出现缓解 90%疼痛缓解在3个月之内 若6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已 非常小,放射治疗 外照射,体外照射,局部或区域放疗，骨转移放射治疗 的常规放疗方法,（1）用于有骨疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能,（2）选择性地用于负重部位骨转移 的预防性放疗（如脊柱或股骨转移）,300cGy/次，共10次 400cGy/次，共5次 800cGy/次，共1次,Click to edit tex
15、t styles,争议：,?,1.骨转移瘤姑息性放疗的 分割方式,2.复发骨转移瘤再次放疗 时机未定,3.放疗联合其他治疗手段,4.球囊扩张椎体后凸成形术 或椎体成形术,单次大剂量放射治疗和多次分割高剂量放疗的再次放疗率分别为11%42%和024%; 再次治疗的标准尚无临床试验数据支持,目前尚无前瞻性研究证实其可替代 外照射放疗治疗伴疼痛症状的骨转移瘤 该技术与外照射放疗的最佳搭配方式应为如何,RTOG97-14:非椎体骨转移瘤 单次大剂量放疗或更优; 对伴疼痛症状的骨转移瘤者行单次8 Gy 大剂量放疗尚未发现有长期毒副反应,椎体转移导致压缩性骨折行外科治疗后， 目前的资料尚不能确定术后最佳的
16、放疗剂量， 文献报道最多的分割方式为30 Gy/10 f。 术后外照射放疗不推荐单次大剂量的照射方式。,结论1,结论2,外照射放疗是目前治疗伴疼痛症状骨 转移瘤的主要手段,双膦酸盐联合外照射放疗， 对骨转移瘤的局部止痛效果更好,结论3,结论4,大量前瞻性随机研究证实单次8 Gy放疗的疼痛控制 率并不劣于多次分割高剂量放疗，且毒副作用的风险类似,再次放疗可能是安全有效的，但如果 患者的预期生存期较短则无此必要,结论5,结论6,伴疼痛症状的多发骨转移瘤为 放射性药物治疗的最合适的适应证,有必要开展前瞻性研究探讨患者是否真正能从球囊扩张 椎体后凸成形术或椎体成形术中获益，如果存在这样的 患者，该技术
17、与外照射放疗的最佳搭配方式应为如何,骨转移瘤的治疗,放射治疗 核素治疗,放射性药物治疗,多用于治疗伴疼痛症状的多发骨转移瘤,89SrCl2和153Sm,止痛起效时间为23周，部分缓解率为55%95%， 完全缓解率为5%20%，平均止痛时间为36个月。 10%40%的患者出现一过性的疼痛加剧和骨髓抑制， 一般注射药物812周后可恢复。,尚未被充分使用； 尚缺乏更多的针对局限性骨转移瘤预防性应用放射性药物的前瞻性研究； 放射性药物联合其他药物（如双膦酸盐）及化疗药物治疗骨转移瘤的研究也不足。,Click to edit text styles,骨转移瘤的治疗,目的 缓解疼痛 脊髓减压 保存和恢复神
18、经功能 重建脊柱稳定性 提高生存质量,总体适应症病理性骨折或濒临病理性骨折，估计生存期10W脏器功能尚可耐受手术者脊柱转移灶引发神经症状3 个月肿瘤复发早已根治或广泛切除；ECT仅发现单 个转移灶，应视其与原发恶性肿瘤一样处理。,手术方式,微创手术 经皮椎体成形PVP 胸腔镜手术 病灶清除植骨术 人工假体置换术 内固定手术,骨转移瘤的治疗,适应证 肢体骨病理性骨折 X线显示50骨皮质被破坏 股骨转子部位骨缺损超过 2.5cm 放疗后仍有应力性持续性疼痛，且估计患者生存期可超过8周者,肢体骨转移瘤,骨转移瘤的治疗,适应证 骨盆是骨转移瘤的好发部位，大多数可 采用非手术方法治疗 当转移瘤累及到髋臼
19、和骶髂关节，影响患者行走时，则需手术治疗 因骨盆手术时间长，出血多，危险性 大，只有预计患者能存活4个月以上，才 考虑手术 对于髋内侧壁缺损，先用骨水泥金属网填充缺损区，然后再安装髋臼假体 髋臼顶和内侧壁完好，髋臼下及前后方破坏缺损的患者，可采用全髋关节置换术治疗,骨盆转移瘤,骨转移瘤的治疗,适应证 脊柱不稳：X线显示椎体有压缩性骨折或中后柱有骨 质破坏；CT示骨小梁严重破坏，有压缩 性骨折倾向 站立和活动时疼痛加重，而不能行走者 疼痛经放疗后不能缓解者，或放疗、化疗后复发或继 续加重者 进行性脊髓或神经功能受损者 原发肿瘤不明或组织病理诊断不明，在冰冻活检的同时施行手术，生存期可超过6个月者
20、,脊柱转移瘤,骨转移瘤的治疗,经皮椎体成形术,微创治疗技术 ：影像学引导行骨穿刺，然后将骨水泥注入骨转移病灶，可止痛、稳定骨折、抑制肿瘤适应症：特别适合溶骨性肿瘤、骨髓瘤等 禁忌症：病理性骨折片后移、椎管狭窄超过20%，成骨性恶性肿瘤，肿瘤突入椎管内，广泛椎体、椎弓破坏，尤其是椎体后缘骨皮质破坏（注射骨水泥容易外渗，侵犯既遂和神经根）,骨转移瘤的其他治疗方法,超声治疗,高强度聚焦超声(HIFU)：穿透病变骨，准确定位在其内形成高能量焦点通过高温、空化效应达到治疗肿瘤的目的 HIFU适用于局限性的转移性骨肿瘤。 若有病理性骨折、转移灶靠近重要神经血管或距皮肤0.5cm及瘤骨周围软组织巨大，则不可或应慎重选择,骨转移瘤的其他治疗方法,微创介入 治疗,介入治疗对成骨性骨转移瘤疗效好 主要用于上述治疗方法效果不佳，难以控制的爆发痛，被动体位及活动性疼痛的患者 目前国内外多采用射频热凝消融技术治疗，部分患者可使用酒精消融的方法,小 结,化疗、放疗、生物治疗、骨科、肿瘤外科的发展，对骨转移癌痛的治疗概念有明显的更新 视骨转移瘤为绝症放弃治疗的悲观观点已成为过去骨转移导致的癌痛需要多学科协助，将疼痛部位局部放疗与系统治疗相结合，并依据患者临床情况、预期寿命、生活质量实行个体化治疗原则,谢谢,
