1、更多医学精品 尽在医学吧,http:/ *,第三节、肿瘤发病的遗传机理,一、单克隆学说 肿瘤组织是单细胞起源的; 体细胞突变部分修复存活癌细胞; 细胞癌变是体细胞突变的结果。 二、两次突变说恶性肿瘤的发生需两次或两次以上突变。遗传型肿瘤：第一次发生在生殖细胞；第二次在体细胞非遗传型肿瘤：两次均发生在体细胞。,4,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,三、基因外调节学说当基因以外的物质或因素如蛋白质、RNA、生物膜发生了改变, 能使与生长、分化有关的基因异常关闭或启动,使细胞转化为癌细胞,这一观点即称之。 四、癌基因激活学说1、癌基因：能导致细胞恶性转化的核酸片段。包括病毒癌基因(v
2、-onc)和细胞癌基因(c-onc,又叫原癌基因)两类。两者的区别如下：v-onc通常无c-onc两端的某些序列；v-onc无intron,而c-onc有intron或IVS,且其,5,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,exon序列极为保守;具有同源序列的两种癌基因的exon也有微小差别,导致它们的恶变性质完全不同;v-onc常发生碱基取代或缺失等突变,而c-onc则少。 2.癌基因的分类以src为代表的酪氨酸激酶类;以ras为代表的G蛋白类;以myc为代表的核蛋白类;以sis为代表的生长因子类;以erb为代表的生长因子受体类。,6,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学
3、 *,V-src来自C-src示意图,7,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,3、癌基因的激活 突变激活：又称激活的质变模式。可因点突变使原癌基因变成癌基因,也可因点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。例:正常细胞H-ras基因的exon 1的第35个碱基,即第12个氨基酸为Gly,而肿瘤细胞的却为Val。另外,有些在第61位AA上也有点突变。 易位激活：导致癌基因的重排或融合,产生异常的蛋白而使细胞恶变,如CML的t(9;22)。原癌基因通过易位插到强启动子附近也可导致激活,如Burkitt淋巴瘤的t(8;14)。,8,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,CML的
4、染色体易位与C-abl癌基因的激活,9,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,Burkitt淋巴瘤的染色体及C-MYC的激活过程,10,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,癌基因扩增:原癌基因还可因异常扩增而过度表达。甲基化程度降低而激活。 五、肿瘤抑制基因失活学说1.肿瘤抑制基因:又称抑癌基因,肿瘤易感基因,抗癌基因或隐性癌基因,是指其产物能直接或间接地抑制细胞增生、癌变或转移而当发生突变、缺失时可引起细胞恶性转化、导致肿瘤发生的一类基因。,11,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,表1. 部分常见的肿瘤抑制基因,12,2018/10/16,*医学遗传
5、学CAI教学 *,2、功能：抑制细胞生长,促进细胞分化。当两个等位基因都因突变或缺失而丧失功能,即处于纯合失活状态时,细胞会因正常抑制的解除而引起恶性转化。这些肿瘤在临床上都呈AD遗传,但从基因水平上看都是隐性的,即只有两个等位基因均有突变或缺失时才使细胞恶性转化。,13,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,3、常见肿瘤抑制基因 RB基因: 为第一个分离到的抑癌基因。定位于13q14, 200Kb, 27个外显子, mRNA为4.7Kb, 编码928个氨基酸,分子量为105000,有磷酸化和非磷酸化两种形式。磷酸化的P105能抑制细胞的增殖,能与HPV-60、HPV-11的ET蛋
6、白结合,也能与SV40的大T抗原、腺病毒的E1A结合,结合后就丧失了功能。变异的RB基因所表达的蛋白不能被磷酸化,因而也不能与SV40的大T抗原结合。结果失去抑制细胞增殖的功能。,14,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,Rb基因的变化途径,15,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,RB瘤13号染色体SRO缺失示意图,16,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,Rb基因杂合性丢失和隐性纯合子或半合子致癌机理,17,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,p53和RB基因对细胞周期的调节,18,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,p
7、53基因: 定位于17p13.1,约20Kb, mRNA约2.5Kb,蛋白产物约53000,故称P53。P53能阻碍DNA聚合酶与DNA复制起始复合物结合,从而阻止DNA复制;能激活一些抑制细胞分化、成熟、分裂的基因而间接抑制细胞增殖;能抑制c-myc、ras基因或腺病毒E1A对细胞的转化作用。一旦P53发生组成或结构的改变就可能失去部分甚至全部功能,最终失去抑制肿瘤发生的作用。,19,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,WT1基因:定位于11p13,蛋白产物是一个含4个锌指的蛋白质,与EGR-1所含的3个锌指结构很相似,且与EGR-1一样能识别并特异结合DNA上一段特定序列(5
8、-CGC CCC GC-3),但EGR-1可促进下游序列的转录,而WT1基因产物则阻抑转录的进行。发生变异的WT1基因的蛋白产物不能与该特定DNA序列结合,故不能阻抑转录过程。 NF1基因:定位于17q11.2,蛋白产物含2485个氨基酸,其中有350个氨基酸与P21攩ras攪的GTP激活蛋白的催化区域有同源性,故能激活GTP酶水解GTP。,20,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,【注】并非所有的抑癌基因都必需有两个等位基因的丧失才会导致肿瘤发生。如APC抑癌基因就是以显性形式起作用的,即丢失一个基因后就不能起抑癌作用。 六、肿瘤发生的多阶段学说正常细胞含有原癌基因,当受到物理
9、、化学和生物等致癌因子作用后,还需经启动阶段、促癌阶段和演进阶段才能转变成癌细胞,此学说即称之。例:结肠癌的发生过程。,21,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,表2. 原癌基因与抗癌基因的比较,22,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,肿瘤发生的多阶段假说,23,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,肿瘤发生的多步骤学说图解,24,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,1、启动阶段：在启动因子作用下,DNA发生改变,但细胞的表型仍属正常。 2、促癌阶段：由表型正常但DNA已发生改变的癌前细胞转变成癌细胞的阶段,此时在启动因子和促癌因子协同作
10、用下,细胞的表型发生改变,表现出癌变。 3、演进阶段：已发生恶变的少数细胞自主分裂繁殖,在促癌阶段所形成的增生灶边形成新的小病灶灶连灶,成为进一步浸润、转移的基础。,25,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,七、肿瘤转移基因与转移抑制基因1、恶性肿瘤的转移 概念:是指恶性肿瘤细胞离开其原发部位,通过各种途径到达其它组织器官,并继续生长、增殖形成性质与原发肿瘤相同的转移瘤的过程。它是恶性肿瘤最基本的生物学特性之一。 过程:主要涉及四个连续的步骤:恶性肿瘤细胞从其瘤组织中分离、释出;分离出来的瘤细胞游走并穿越细胞基底膜及细胞外基质而侵入血管、淋巴管系统,并随血液或淋巴液流行;,26,
11、2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,瘤细胞侵入并附着在多种组织间隙;瘤细胞在新的部位分裂、增殖形成转移瘤组织。 机制:主要与肿瘤细胞本身的特性(包括运动性、粘连性及其所分泌的多种酶类以及某些基因等)、宿主整体免疫状态(包括特异性和非特异性免疫反应)及转移局部组织的特性(包括局部免疫功能、结构特点及“器官特异性“等)有密切的关系。 2.转移相关基因:移动因子、粘附分子或酶蛋白基因的高度表达均有促进肿瘤细胞转移的作用,这些基因即称之。,27,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,3、转移抑制基因：主要有nm23、多重肿瘤抑制基因-I和WDNM1、WDNM2等。nm23基因
12、位于17q21.3-22,与乳腺、卵巢癌的BRCA1邻近,基因全长534bp,编码152个氨基酸(17KDa)的蛋白,参与抑制肿瘤转移、发生、生长,促进细胞分化、凋亡等。nm23基因的低表达，可作为转移高倾向性的标志,也可用来鉴定具有高转移潜能的肿瘤亚群,对预测恶性肿瘤的转移及复发倾向具有重要意义。,28,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,逆转录病毒的增殖 和恶性转化过程图解,人类肿瘤DNA对癌前 NIH3T3细胞株的转染试验,29,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,EJ细胞系DNA转染NIH3T3 细胞后形成恶性转化的图解,30,2018/10/16,*医学遗
13、传学CAI教学 *,思 考 题,1、什么是癌家族？它的存在说明什么问题？ 2、什么是二次突变学说和克隆起源学说？这有怎样的事实可以证实？ 3、什么是癌发生发展的多步论？这与二次突变论是否矛盾？ 4、什么是肿瘤的遗传易感性？哪几方面的资料可说明这个问题？ 5、肿瘤的染色体改变包括哪几类？它们各有何意义？,31,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,6、什么是癌基因和抑癌基因？它们在恶性肿瘤发生过程中有怎样的关系？ 7、细胞癌基因在哪些条件下可被激活？怎样才能避免细胞癌基因的激活？ 8、RB是一种抑癌基因，它抑癌作用的分子机理如何？ 9、Tp53是一种重要的抑癌基因，它是通过怎样的机制起到抑癌作用的？ 10、癌的转移可能涉及到哪些基因活性的改变？试做前瞻性讨论？,32,2018/10/16,*医学遗传学CAI教学 *,更多医学精品 尽在医学吧,http:/
