1、,胃肠道间质瘤的综合治疗,肿瘤内科 2015.1.12,胃肠道间质瘤（GIST）概述,1、GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由突变的c-kit(c-kit基因可发生多点突变，发生在外显子11、9、13及17)或血小板源性生长因子受体a（PDGFRa）基因驱动；组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞，排列成束状或弥漫状图像，免疫组化检测通常为CD117或DOG-1表达阳性; 2、原发位于胃肠道、网膜和肠系膜; 3、免疫组化检测：CD117阳性率约95%，DOG-1阳性率98%.CD34阳性率70%，-SMA阳性率40%，S-100蛋白阳性率5%，以及Desmin阳性率2%; 4、G
2、IST多见于老年人，好发部位有胃（约占60%-70%），小肠（约占20%-25%），结肠（5%）， 食管 （5%).,GIST的病理诊断思路,2013年中国GIST病理诊断思路指南共识,GIST切除后的风险分级,2014年NCCN指南,2014年NCCN指南,GIST的手术适应证,（1）对于肿瘤最大径线超过2 cm的局限性GIST，原则上可行手术切除：而不能切除的局限性GIST，或临界可切除.但切除风险较大或严重影响脏器功能者，宜先行术前药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。（2）对于肿瘤最大径线小于或等于2 cm的可疑局限性GIST，有症状者应进行手术。位于胃的无症状GIST，一旦确诊后，应根据其
3、表现确定超声内镜风险分级（不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性）。如合并不良因素，应考虑切除；如无不良因素，可定期复查超声内镜。位于直肠的GIST，由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大.保留肛门功能的手术难度相应增大，倾向于及早手术切除。（3）复发或转移性GIST，分以下几种情况区别对待：未经分子靶向药物治疗，但估计能完全切除且手术风险不大，可推荐药物治疗或考虑手术切除全部病灶。分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST，估计在所有复发转移病灶均可切除的情况下，建议考虑手术切除全部病灶。局限性进展的复发转移性GIST，鉴于分子靶向药物治疗后总体控制比较满意，常常只有单个或少数
4、几个病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除。术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较为满意的减瘤手术。分子靶向药物治疗下广泛性进展的复发转移性GIST，原则上不考虑手术治疗。姑息减瘤手术只限于患者能耐手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。（4）急诊手术适应证：在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术。,GIST的手术原则,（1）对于术后切缘阳性，目前国内、外学者倾向于采用分子靶向药物治疗；（2）对于大于5 cm的肿瘤，除了临床研究需要外，原则上不推荐进行腹腔镜手术（避免肿瘤破裂播散）； （3）
5、胃GIST很少发生淋巴结转移.一般不推荐常规进行淋巴结清扫；（4）小肠GIST可有淋巴结转移，宜酌情清扫周围淋巴结（10%15%的病例出现淋巴结转移）。,分子靶向药物治疗原则,1.术前治疗的适应证：（1）术前估计难以达到R切除；（2）肿瘤体积巨大（大于10 cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散；（3）特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能；（4）肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高；（5）估计需要进行多脏器联合切除手术。 2、术前治疗时间、治疗剂量及手术时机选择：在药物治疗期间，应定期（每3个月）评估治疗效果，推荐使用Ch
6、oi标准或参考RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）标准。对于术前治疗时间，专家委员会尚未获得一致的共识。一般认为，给予伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药（术前治疗时，推荐伊马替尼的初始剂量为400 mg/d） 3、术前停药时间及术后治疗时间：建议术前停药1周左右，待患者的基本情况达到要求，即可考虑进行手术。术后，原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗，应尽快进行药物治疗。对于R0切除者，术后药物维持时间可以参考辅助治疗的标准：对于姑息性切除或转移、复发患者（无论是否达到R
7、0切除），术后治疗与复发转移未手术的GIST患者相似。,GIST术后辅助治疗,辅助治疗剂量和时限： 根据ASOCOG Z9001以及SSGX/AIO研究结果，目前推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400 mg/d；治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年：高危患者，辅助治疗时间为3年。,转移复发或不可切除GIST的治疗,1.伊马替尼一线治疗：伊马替尼是转移复发或不可切除GIST的一线治疗药物，初始推荐剂量为400 mg/d。B2222试验结果表明.伊马替尼治疗转移复发GIST的客观疗效高，并且能够明显地改善患者的中位总生存期。EORTC62005研究中，c-kit外显子9突变患者的初始
8、治疗，应用伊马替尼800 mg/d与400 mg/d比较获得了更长的无进展生存期。推荐初始治疗给予高剂量伊马替尼。鉴于国内临床实践中多数患者无法耐受伊马替尼800 mg/d治疗，因此，对于c-kit外显子9突变的国人GIST患者，初始治疗可以给予伊马替尼600 mg/d。,1、胃肠道常见的间叶性瘤 2、原发位于胃肠道、网膜和肠系膜 3、免疫组化检测通常为CD117或DOG-1表达阳性。,GIST:定义1,在美国，估计每年有10-20人/百万人诊断为GIST2 约有5000-6000病例/年诊断为GIST 3 在欧洲的发生率估计在6.6-14.5例/百万人48 在瑞典的流行病学：129例/百万人
9、5 在50-65岁人群中发生率最高2 男性/女性发生率相似，但一些报告显示男性发生率更高,2. Miettinen M ，et al. Virchows Arch. 2001;438:1-12. 3. Fletcher CD ，et al. Hum Pathol. 2002;33:459-465. 4. Goettsch WG，et al. Eur J Cancer. 2005;41:2868-2872. 5. Nilsson B，et al. Cancer. 2005;103:821-829.,6. Tryggvason G，et al. Int J Cancer. 2005;117:289
10、-293. 7. Rubio J，et al. Eur J Cancer. 2007;43:144-148. 8. Mucciarini C，et al. BMC Cancer. 2007;7:230.,GIST：发生率,GIST：发病机制,ICC是消化道的起搏细胞9 GIST 存在ICC的一些特征10,11 电子显微镜检查显示神经和间质的混合特征 95%病例中表达KIT（CD117）在家族性GIST患者中证实胃肠道ICC增殖10,11,9.Sircar K，et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:377-389. 10.Wang L，et al. Arch Path
11、ol Lab Med. 2000;124:1471-1475.,11.TakayamaI，et al. Arch Histol Cytol. 2002;65:1-26. *ICC：Cajal间质细胞,GIST：发病机制,基因突变在大多数病例的恶性转化中发挥着重要作用9,10 KIT：6080%9 PDGFRA：58%9约8-15%的病例未检测到KIT/PDGFRA突变（“野生型GIST”）9,10,9.Sircar K，et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:377-389. 10.Wang L，et al. Arch Pathol Lab Med. 2000;124
12、:1471-1475.,GIST：基因突变与肿瘤部位12,12. Corless CL，et al. Annu Rev Pathol.2008;3:557-586.,GIST：临床表现,大约三分之一的GIST无症状13,14,13.Kindblom LG. http:/www.asco.org/portal/site/ASCO/menuitem.d3934b88626d03a781d54d10ee37a01d/? vgnextoid=8a7ca1f903878010VgnVCM100000f2730ad1RCRD30:1213-1220.,GIST：临床表现,诊断时GIST症状14,绝大多数患
13、者出现恶心、呕吐、疼痛、体重减轻、可触及的肿块以及导致贫血的出血15 出现症状的平均持续时间为4-6个月 15,14. Miettinen M，et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 15. Ghanem N，et al. Eur Radiol. 2003;13:1669-1678.,GIST：诊断,表1. ESMO、NCCN、加拿大GIST咨询委员会关于GIST诊断、分期、风险评估指南的比较.,Variable ESMO (Casali 201016) NCCN (20111) Canadian (Blackstein 200617),1.NCCN. Cl
14、inical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102. 17. Blackstein ME, et al. Can J Gastroenterol. 2006;20:157-163.,GIST：诊断手段,CT:初始选择的影像学技术，反应评价与监测，活检MRI:直肠GIST,肝转移灶PET-CT:早期反应（2-3周内）内镜及内镜超声:筛查，活检 有争议的,GIST的大小范围在1-40cm之间（平均5 cm）12GIST可
15、被分为三大类3 梭形细胞型（70%） 上皮样细胞型（20%） 梭形细胞与上皮样细胞混合型（巢式形态）（10%）,GIST：组织病理学,3. Fletcher CD ，et al. Hum Pathol. 2002;33:459-465. 12. Corless CL，et al. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586.,梭形细胞,上皮样细胞,混合细胞型,GIST：免疫组织化学,大约95 %的GIST KIT染色阳性1 而在那些KIT染色非阳性的GIST中，大约三分之一存在PDGFRA突变18,在GIST中各种类型的KIT (CD117)染色,1.NCCN. Clini
16、cal Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 18. Heinrich MC et al. Science. 2003;299:708-710.,CD117（KIT蛋白）：95%的患者为阳性 DOG1：87-98%阳性（95%的KIT阳性GIST与35%的KIT阴性GIST中表达） 一些肌瘤和滑膜肉瘤也表达DOG1 PKC ： 80%阳性（可能有助于识别KIT阴性GIST） CD34：60-70%的患者为阳性 平滑肌肌动蛋白（SMA）：30-40%的患者为阳性 S-100（5%），Desmin（1-2%），Keratin（1-2
17、%）等,GIST：免疫组织化学19,19.Blay JY,et al.Cancer.2010;116:5126-5137.,GIST：诊断,GIST病理诊断思路,20.Joensuu H. Hum Path. 2008;39:1411-1419.,GIS原发性 T：风险分层21,21.Miettinen 23:70-83. *病例太少,表2. ESMO、NCCN、加拿大GIST咨询委员会关于GIST治疗的比较.,GIST：治疗,1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG,
18、et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102. 17. Blackstein ME, et al. Can J Gastroenterol. 2006;20:157-163.,GIST：活检原则,1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011.,GIST：手术适应证,中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）,待出版 * EUS不良因素：边界不规整，溃疡，强回声，异质性。,GIST：外科治疗原则1,1.NCCN. Clinical Practice Guidelin
19、es; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011.,ESMO、NCCN等1,16： 高危GIST术后应用格列卫辅助治疗。,GIST:靶向治疗-格列卫术后辅助治疗,大约85%的原发GIST可切除。 约50%会发生复发或转移。 5年生存率约50%。 高危GIST术后复发的中位时间为2年。,治疗时间？,1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102.,GIST:靶向治疗-格列卫术后
20、辅助治疗,表3. 可切除的GIST术后格列卫辅助治疗研究概括22-26,22.Dematteo RP,et al. Lancet. 2009;373:1097-1104. 23. Dematteo RP,et al. 2008 Gastrointestina.Cancers Symposium;January 25-27, 2008; 24. Zhan WH. J Clin Oncol. 2007;25(18S; June 20 suppl).,25. EORTC 62024 study protocol. Available at: http:/www.cancer.gov/clinical
21、trials/EORTC-62024.Accessed September 2, 2009. 26. Scandinavian Sarcoma Group. Available at: http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00116935?intr=%22Imatinib%22&rank=1. Accessed September 2, 2009.,GIST:靶向治疗-格列卫术后辅助治疗,27.Joensuu H, et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl): Abstract LBA1.,Three years of adju
22、vant imatinib may result in longer RFS as compared to 1 year of imatinib.,Twelve vs 36 Months of Adjuvant Imatinib of Operable GIST With a High Risk of Recurrence: Final Results of a Randomized Trial (SSGXVIII/AIO)27,NCCN1,ESMO16,GIST:靶向治疗-复发或转移的格列卫治疗,1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissu
23、e Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102.,GIST：耐药或疾病进展,NCCN1,ESMO16,* 耐药或疾病进展可能需要重新评估治疗，而不应立即换用另外一种药物,1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102.,GIST:二线或三线治疗选择,NCCN1,ESMO16,1.NCCN
24、. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2011. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):98-102.,GIST:药物疗效的判断,GIST靶向治疗Choi疗效评价标准32,32.Choi H. Oneologist.2008;13(Suppl 12):4-7.,GIST：治疗流程,GIST治疗经验分享,胃胃肠道间质瘤 小肠胃肠道间质瘤,胃GIST：手术原则*,手术方式：切缘：1-2cm，R0切除 淋巴结：不常规清扫,局部切除,楔形切除,次全切除,全胃切除,单
25、灶性病变,多灶性病变，同时伴发胃癌,远端,近端？,*中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）.待出版,患者女性， 63岁。因“排柏油样大便5天”于2011年3月8日入院。既往：无特殊病史。50年前曾因胃穿孔行“胃穿孔修补术”。 查体：左上腹可触及直径约15cm的包块，边界不清、质地韧、表面尚光滑、固定、有轻压痛。,胃GIST：病历资料,胃GIST：病历资料,辅助检查：胃镜：胃底可见菜花样隆起，表面欠光滑，可见溃疡及糜烂，质脆。 活检病理：镜下为梭形细胞肿瘤，细胞排列密集，核分裂象多见（5/50HPF）。免疫组化 CD117（+），CD34（+）。 诊断：胃胃肠道间质瘤,胃GIST：病历资
26、料,辅助检查：CT（2011.3.12）,胃GIST：病历资料,诊断 胃胃肠道间质瘤，肝脏多发转移,治疗？,术前药物治疗： 格列卫 400mg Qd3个月300mg Qd3个月,胃GIST：病历资料,效果：治疗后1个月,3个月,6个月,胃GIST：病历资料,GIST：病历资料,手术：格列卫术前治疗6个月后 腹腔镜胃部分切除术，肝转移瘤切除术,术中所见：肿瘤位于胃底大弯侧，约108cm，未侵及周围组织器官。肝脏转移灶质软，大小在2-3cm之间。,胃GIST：病历资料,术后病理：胃壁黏膜下肿瘤，肿瘤实质内可见大片透明变性，肿瘤细胞呈梭形，核分裂相5/50HPF。免疫组化染色：CD117（+）,CD
27、34（+）。肝脏转移瘤：灰白透明结节，散在少量梭形细胞，伴大片透明变性，瘤体内残存少许血管。,术后治疗：格列卫 300mg Qd,胃GIST：病历资料,格列卫治疗前后肿瘤及肝转移灶变化,胃GIST：病历资料,格列卫治疗前后肿瘤组织学改变 （HE，400）,治疗前,治疗后，胃肿瘤,治疗后，肝转移灶,胃GIST：病历资料,手术：腹腔镜胃部分切除术,小肠GIST：手术原则*,*中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）.待出版,手术方式：包括瘤体的肠管切除，端端吻合。如肿瘤与肠系膜血管成为一体，无法切除者，可药物治疗后再考虑二次手术。 切缘：R0切除。直径2-3cm的小肠间质瘤，如包膜完整、无出
28、血坏死者可适当减少切缘距离。 淋巴结：酌情清扫。（10-15%可有淋巴结转移）,小肠GIST：病历资料,术后病理：小肠黏膜下肿瘤，1195.5cm，肿瘤细胞呈梭形，核分裂相5/50HPF。免疫组化染色：CD117（+）,CD34（）。,谢 谢 ！,GIST:靶向治疗-复发或转移的格列卫治疗,表4. 复发或转移的GIST格列卫治疗研究概括28-31,28. Blanke CD,et al. J Clin Oncol. 2008;26:620-625. 29. Blanke CD,et al. J Clin Oncol. 2008;26:626-632.,30. Verweij J,et al. Lancet. 2004;364:1127-1134. 31. Casali PG,et al. Eur J Cancer. 2005;3(suppl):201.,
