1、1,Diabetes Mellitus,2,CONTENTS,Definition of DM diagnostic criteria for diabetes The different types of diabetes Clinical manifestations and Diabetic complications treatment,3,何谓糖尿病？ DM is a metabolic disorder , resulting from absolute absence or the low creature effect of insulin. It is characteriz
2、ed by hyperglycemia (high blood sugar) and other signs, as distinct from a single disease or condition. .It can be coursed by genic factors and environmental factors.,4,Epidemiology of DM,全球特点： 2000年DM患者1.71亿2010年- 2.4亿预计2030年- 3.66亿 我国国情：80年14省市调查-DM患病率0.61%96年11省市调查-DM患病率3.21%估计目前DM患者2000-3000万IGT
3、患者3000-4000万,5,糖尿病患者人数最多的三个国家,百万,在2000年隶属于I.D.F的国家中 2型糖尿病估计患病率,7,Diagnostic Criteria of DM （ADA 1997）,T2DM,IFG,IFG/IGT,NG,IGT,IPH,7.0mmol/L,6.1mmol/L,负荷后血糖,空 腹 血 糖,7.8mmol/L,11.1mmol/L,IFG-空腹血糖减损; IGT-糖耐量减损; IPH-单一负荷后高血糖,8,糖尿病的诊断由血糖水平确定，分割点则是人为制定，主要是依据血糖水平对人类健康的危害程度 随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平
4、分割点会不断进行修正,9,The new Diagnostic Criteria of DM,糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl)或 2. 空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l (126mg/dl)或 3. 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平11.1mmol/l(200mg/dl)儿童的糖尿病诊断标准与成人一致(1.75g葡萄糖/kg),10,Interpret the new Diagnostic Criteria,糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值 空腹指至少8小时内无任何热量摄入 任意时间指一日内任何时间，
5、无论上次进餐时间及食物摄入量 OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服 (如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克),11,Impaired Glucose homeostasis(IGH),任何类型DM的前期状态 IGH有两种状态：空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose,IFG)及糖耐量受损(Impaired Glucose tolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减)。IFG及IGT可单独或合并存在,12,The different types of diabetes （ADA，1997）,Type 1 diabetes (98年后）Type
6、2 diabetesEight other special types of diabetesGestational diabetes mellitus(GDM),13,Clinical classes of DM,不再应用胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）及非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）(治疗病因和发病机制） 保留1型及2型名称，用阿拉伯数字表示 取消原NIDDM（2型糖尿病）中的肥胖及非肥胖亚型 的定义与以往不同，涵盖了以往的妊娠糖尿病及妊娠糖耐量受损 两种情况,14,Clinical classes of DM（一）,T1DM(胰岛素绝对缺乏) 自身免疫性(急发型、缓发型) 特发性(抗体
7、指标阴性，明显家族史、发病早、B细胞功 能不一定进行性下降、胰岛素用量较自身免疫性 者少） T2DM（胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足） Special types of 胰岛细胞功能基因异常 （ maturity-onset diabetes of the young)5 线粒体突变 其他,15,Clinical classes of DM（二）,胰岛素作用基因异常 型胰岛素抵抗 矮妖精貌综合征（leprechaunism)（罕见）:常染色体隐性遗传 Rabson-Mendenhall综合征（C型胰岛素抵抗） lipoatrophic diabetes 胰腺外分泌疾病 内分泌疾病,16,Clini
8、cal classes of DM（三）,药物或化学制剂所致 烟酸，糖皮质激素，甲状腺素，激动剂，受体拮抗剂，噻嗪类利尿剂，苯妥英钠等 感染：先天性风疹，巨细胞病毒等 免疫介导的罕见类型（包括B型胰岛素抵抗） 伴糖尿病的遗传综合征Turner综合征，Down综合征，Klinefelter综合征等等 （gestational diabetes mellitus),17,Gestational Diabetes Mellitus,妊娠中初次发现的（妊娠前已知有者称之为合并妊娠） 75g OGTT中所见任何程度的糖耐量异常（DM/IGH） 产后6周需复查OGTT,重新确定诊断 正常 IFG或IGT
9、重新分型,18,Etiology(一）,T1DM Family HistoryGenetic FactorsHLA-DR3、DR4是T1DM发生的背景条件HLA-DQ位点是T1DM易感性的主要决定因子其他：热休克蛋白70、TNF基因 Environmental FactorsViruses、Chemical Substances and Dietary Factors等 Autoimmunity胰岛细胞自身抗体ICCA-islet cell cytoplasm AbICSA-islet cell surface AbIAA-insulin autoantibody ;IA-2AGADA-glu
10、tamic acid decarboxylase Ab,Human leukocyte antigen,19,Etiology (二）,T2DM Family History多基因多环境因素复合病（异质性）主效基因、次要基因B细胞功能缺陷（葡萄糖激酶缺陷、GLUT2、线粒体缺陷、胰岛素原加工障碍、胰岛素结构异常、胰淀粉样肽）胰岛素抵抗（GLUT4、胰岛素受体病变）,20,Etiology (三）,T2DM Environmental Factors肥胖、高热量饮食、少动肥胖具高遗传性：Leptin、褐色脂肪细胞功能、抵抗素；食欲、食量和食物选择均 受遗传因素影响； Low-birthweigh
11、t胰岛细胞体积变小限制前脂肪细胞形成成人期脂肪细胞数目,21,瑙鲁的故事：人类的进化 和自然残酷 的选择,22,Pathology(一）,T1DM： 胰岛B细胞数量及胰岛炎 胰高糖素、生长抑素、胰多肽分泌的细胞数N或相对 T2DM： 胰岛淀粉样变性、纤维化 B细胞数中度或无减少 胰高糖素分泌细胞,23,Pathology(二）,Diabetic macroangiopathy： 大、中动脉粥样硬化，中、小动脉硬化 Diabetic microangiopathy ： 100m的毛细血管和微血管网的病变 PAS阳性物质沉积于内皮下cap基底膜增厚 DN 结节性肾小球硬化 DR玻璃样变性小动脉硬化
12、、cap基底膜增厚、微血管瘤和小静脉迂曲渗出新生血管形成 Diabetic neuropathy 轴突变性伴节段性或弥漫性脱髓鞘,24,Pathophysiology（一）,The absence of insulin is an important link Type 1 diabetes:Disorder of glycometabolismmechanisms result in hyperglycemia :Utilization of glucose decreasesOutput of liver sugar increases,25,Patho-physiology（二）,2.
13、Disorder of fat metabolismwhen the insulin is too little to translate enough suger to ATP to provide energy, fat breakdown and produces Keto-bodies.Keto-bodies can course ketosis when the organism cant afford it.,26,Patho-physiology（三）,3. Disorder of protein metabolismProtein synthesis can be weaken
14、ed, while protein breakdown accelerating.Negative nitrogen balance might be resulted in.,27,The two characteristics of pathogenesis of Type 2 diabetes:insulin resistancedefect of insulin secretion,Patho-physiology（四）,28,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,内源性胰岛素, 4 7 年 ,“诊断DM”,显性糖尿病,Natural development and progr
15、ession of DM,微血管,大血管,空腹血糖,IGH,29,Natural development and progression of DM,30,Clinical manifestation,HyperdiuresisPolydipsiaPolyphagiabody weight loss,31,These four symptoms can be obviously observed when people have Type 1 diabetes.People with Type 2 diabetes have less symptoms.,32,Diabetic complic
16、ation(一）,A Acute complicationDiabetic ketoacidosis;DKANonketotic hyperosmolar diabetic coma,NHDCThe motivation could be:infectdiscontinuationof insulin treatmentimproper dietwoundand so on.,33,Diabetic complication(二）,B chronicity complication1.Macroangiopathy:Coronary heart diseaseCerebrovascular d
17、isease;CVDPeripheral vascular disease,34,正常,脂肪条纹,纤维斑块,动脉粥样 斑块,斑块破裂/ 血栓形成,稳定性心绞痛,无临床症状,不稳定心绞痛,心梗,缺血性中风/ 短暂性脑缺血,周围血管 疾病,心血管死亡,动脉粥样硬化 : 一个血管疾病的全身性及进展性过程,35,Diabetic complication(三）,2. microangiopathy: 蛋白质非酶促性糖基化 山梨醇代谢旁路增强 血液动力学改变 蛋白激酶C激活,36,Diabetic complication(四）,2. microangiopathy:diabetic nephropat
18、hydiabetic retinopathydiabetic neuropathy,37,DR4期（左眼）,DR2期（左眼）,38,微量白蛋白尿（MAU）的定义,MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平 K/DOQI，2002,39,Diabetic complication(五）,3. NeuropathyPeripheral neuropathy(PNP)is the most commonest, usually displays as peripheral neuritis.autonomic neuropathy.,40,Diabetic compli
19、cation(六）,C diabetic gangrene peripheral neuropathy, insufficiency of blood, bacterial infection can result in this disease.,41,laboratory examination,Text of urine glucoseurine glucose positive result is the clue to find diabetes.But,to make sure,we need further texts. Text of urine keto-bodies硝基氢氰
20、酸盐法,42,HbA1C and ( FA)HbA1c should be tested,which can reflect the blood average glucose level in 2-3 months.4.06.0%:normal 8.0%:badly controled,2011年ADA 新的DM诊断标准,43,The oral glucose tolerance test (OGTT)The OGTT is a gold standard for making the diagnosis of type 2 diabetes.With an oral glucose tol
21、erance test, the person fasts overnight .Then first, the fasting plasma glucose is tested. After this test, the person receives 75 grams of glucose . Blood samples are taken at specific intervals to measure the blood glucose.,44,plasma insulin and c-peptid release testThese two tests can estimate fu
22、nction of islet cells.,45,Diagnostic criteria for diabetesSymptoms & random blood glucose 11.1mmol/Lblood-fasting glucose7.0 mmol/L2hPG in OGTT11.1 mmol/L；,46,T1DM与T2DM的鉴别,47,Latent autoimmune diabetes in adults(LADA),起病：20-48岁 “三多一少”症状明显，BMI25 FBG16.5mmol/L F-C肽0.4nmol/L,1h或2hC肽 0.8nmol/L GADA（+） H
23、LA-DQB链57位为非门冬氨酸纯合子,注：1、2、3加上4、5、6中任何一项就应考虑LADA的可能,48,treatment,目的 纠正代谢紊乱，消除糖尿病症状，维持良好营养状况 防止糖尿病急性并发症发生 预防和延缓慢性并发症的发生、发展治疗原则 早期、长期、综合和措施个体化治疗,49,2型糖尿病控制目标,50,treatment,Dietary therapy Exercise therapy Drug treatment Education Self-monitor,51,Dietary therapy,1.Heat quantity should be controlled.2.Bal
24、anced diet is also needed.protein:1520%Fat :2025%Carbohydrate: 5060%3.High sugar and oily food should be avoided. 4. Dietary fiber is important.,52,Exercise therapy,time: 30-60 mins per dayintensity: moderately aerobic exercise,53,Drug treatment,The drugs can be divided as follows:SulfonylureasBigua
25、nidesGlucosidase inhibitorsThiazolidinedionesBenzoic acid derivatives,54,降糖药分类,55,磺酰脲类：葡萄糖代谢产生的ATP及磺酰脲类 作用于钾通道并刺激胰岛素释放,Metabolism,GLUT-2,Glucose,Glucose,Glucokinase,G-6-P,SIGNAL(S),Secretory,Granules,ATP,ADP, kATP,胰 岛 素 分 泌,磺脲结合点,去极化,Ca2+,56,磺酰脲类及格列药物奈类受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,APT,格列
26、美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,57,口服降糖药及其选择,(一) Sulfonylureas ： 适应症 饮食和运动不能控制血糖的T2DM患者 肥胖的T2DM患者仅双胍或/和糖苷酶抑制剂不能控制血糖者 胰岛素不敏感者可试用，SU继发性失效者可与胰岛素联用,58,特点： (1)第一代：tolbutamide（D860）：效轻、量大、短中效、副作用少而轻,0.5/片（剂量范围1-6片/日） (2)第二代：glibenclamide（优降糖）：快而强、量小、中长效、易发生低血糖，2.5mg/片（剂量范围1-6片/日）,59,gliclazide(达美康)： 中效、时中长
27、，主要兴奋Ins早期峰分泌，具改善血小板粘度、过度聚集、血栓形成及增加纤溶活性的作用，即对微血管病变的防治有利， 80mg/片（剂量范围1-3片/日） glipizide(美吡达)： 快、短中效、中强、不易致低血糖、尤适用于老年消瘦患者, 5mg/片（剂量范围1-6片/日）,60,gliquidone（糖适平）：快、半衰期短、仅5自肾排泄，尤适合于轻中度糖尿病肾病患者， 30mg/片（剂量范围1-6片/日）glimepiride（亚莫力）：长效，双通道代谢， 1mg/片（剂量范围1-6片/日）,61,SU原发性失效足量SU连续治疗1月，FBG 仍14mmol/L者 SU继发性失效SU治疗已取得
28、良好疗效，一段时间后（1月以上），足量SU仍不能满意控制血糖者,62,主要副作用 低血糖反应：剂量过大、饮食无度、长效制剂或同时应用对SU有增效作用的药物等所致 胃肠道反应、胆汁郁滞性黄疸、肝损 血细胞减少、溶血性贫血 皮疹,63,(二) Biguanides： 适应症 超重或肥胖的T2DM患者 SU治疗效果不佳者可加用该类药 胰岛素治疗者（包括T1DM）加用该类药有助稳定血糖，减少胰岛素用量 原发性肥胖者，尤其PCOS患者,64,(1)降糖灵 因易致乳酸积聚性酸中毒，国外 已不用 (2)二甲双胍(美迪康、迪化糖锭、格华止 glucophage) 禁忌症：肾衰(血清肌酐15mg/L)、妊娠或哺
29、乳期妇女、糖尿病有严重并发症如酮症酸中毒、肝衰，心衰等 剂量范围：0.5-1.5/日,65,副作用： 口苦、食欲下降，恶心腹泻等，故餐中或餐后服药可减轻症状 皮肤过敏 最严重者是诱发乳酸性酸中毒，但少见,66,(三) Glucosidase inhibitors ： 适应症 适用所有的T2DM患者 单用可降低餐后血糖和血清胰岛素水平 胰岛素治疗者（包括T1DM）加用该类药有助稳定血糖，减少胰岛素用量 可用于IGT患者,67,(1)拜唐苹 50mg/片，餐时嚼服（剂量范围1-6片/日） (2)倍 欣 0.2mg/片，餐时嚼服（剂量范围1-6片/日） 副作用： 腹胀，排气增加，腹痛，腹泻等，数周后
30、，在小肠中、下段-glucosidase被诱导出来，碳水化合物在整个肠内逐渐吸收，不到达结肠，故症状可减轻,68,(四) Thiazolidinediones ： 适应症 T2DM伴胰岛素抵抗者 可与任何一种其他降糖药物合用 用法 Rosiglitazone4-8mg/日，固定时间服用即可，（剂量范围1-2片/日） Pioglitazone15mg/片，（剂量范围1-2片/日） 副作用 头痛、头晕、恶心、腹泻、肝损、稀释性贫血等,69,(五) Benzoic acid derivatives ： 速效餐后血糖调节剂 Repaglinide规格0.5mg/片，1mg/片，日最大剂量3mg，不能与
31、SU合用,70,(六) Others ： M16209 BRL37344 Orlistat GLP-1类似物 DPP So on,1,肠促胰素及GLP-1的发现历史,72,要排出动物界中暴饮暴食榜的座次，希拉毒蜥一定位列前班。它们一次可以吃下约为自身体重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量储存在肥大的尾巴里。一只成年希拉毒蜥，每年只需要进食3到4次。因此它一定有不同于其它的动物的糖调节机制。,历史：肠促胰素及肠促胰素效应,73,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感 降低食欲,细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃
32、排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进 GLP-1分泌,降低 细胞负荷,增加 细胞反应,74,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压
33、依赖性 Ca2+通道,GLP-1受体,Ca2+,胰岛素颗粒,缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体 仅引起少量胰岛素释放,胰腺细胞,胰岛素释放,葡萄糖,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,75,GLP-1受体,胰岛素颗粒,GLP-1的促胰岛素分泌作用 是葡萄糖依赖的,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J, et al.
34、 Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,76,快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值,快速灭活 (DPP-4), 清除半衰期短 (1-2 min),GLP-1 必须持续给药 (静脉注射),用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,77,目前以GLP-1为通道改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 能模拟GLP-1的糖代谢调节作
35、用的新的肽类 GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1（利拉鲁肽） 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1受体激动剂艾塞那肽 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,78,正常人中GLP-1对 细胞的作用,餐后,79,2型糖尿病患者中GLP-1对 细胞的作用,80,如何增强GLP-1的作用?,抑制 DPP-4 酶活性 可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11 DPP-4 是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1,激活GLP-1受体 当GLP-1受
36、体被激活时，可产生多种糖调节作用2 GLP-1 受体激动剂可激活 GLP-1 受体2 GLP-1 受体激动剂不会被DPP-4降解1,See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.,81,GLP-1 被 DPP-4 降解及灭活,82,艾塞那肽不被DPP-4降
37、解,83,insulin treatment,IndicationType 1 diabetes Type 2 diabetes ,when oral antidiabetic drugs works badly or the patient suffers bad physical condition.when complication appears.To meet an emergency ,such as operation, external injury, childbirth,pregnant.,84,胰岛素的发展史已有80余年,85,86,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,GL
38、y,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,S,S,87,胰岛素治疗及其剂型选择：,使用原则： 联合疗法 常规胰岛素治疗：中或长效制剂于早或晚餐前-IH预混制剂
39、早晚各一次-IH 胰岛素强化治疗：短-短-短-中短-短-短加长（短：长为2-4：1）CSII泵-连续皮下胰岛素输注泵,88,胰岛素抗药性 抗药性-在无DKA及拮抗胰岛素因素存在情况下，每日胰岛素需要量超过100U对策：用单组分人胰岛素速效制剂，必要时静脉 滴注糖皮质激素（如泼尼松40-80mg/d）及胰岛素增敏剂；,89,胰岛素过敏反应局部过敏反应-注射部位瘙痒、寻麻疹和脂肪营养不良全身过敏反应-全身性寻麻疹、神经血管性水肿和过敏性休克对策：用抗组胺药、糖皮质激素及脱敏疗法，严重者停用胰岛素,90,胰岛素的主要副作用低血糖反应（低血糖症）Somogyi现象水肿 治疗初期血糖下降后出现视力模糊，多于数周后可自缓,91,92,胰腺和胰岛细胞移植慢性并发症的治疗高血压-ACEI，钙离子拮抗剂等高LDL-CH和胆固醇者-他汀类高TG者-非诺贝特类DN-限制蛋白质摄入量，调脂、降糖和降压增殖型DR-激光治疗糖尿病合并妊娠的治疗,93,课程要求,掌握DM的诊断及综合治疗原 熟悉DM的临床表现 熟悉DM的常见并发症及DKA的诊治 了解当前对DM的分类意见,94,Question & Answer,
