1、缺血性脑卒中二级预防中 抗血小板药物的规范应用,山东大学齐鲁医院 脑血管科 王翠兰,内容,最新指南有关抗血小板治疗的推荐,循证医学证据下如何选择抗血小板药物,心源性卒中二级预防中抗栓治疗的选择,正确对待抗血小板药物的安全性,4,1,2,3,应该何时启动二级预防？,二级预防应该从急性期就开始实施2010中国缺血性卒中/TIA二级预防指南,二级预防的内容,危险因素控制 抗血小板治疗 他汀调整血脂 控制血压 抗凝治疗 血管狭窄手术或介入治疗,血细胞,凝血瀑布激活,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白交联,纤维蛋白降解,纤溶酶,纤溶,抗凝,抗血小板,动脉粥样硬化斑块破裂,血小板黏附激活、聚集,抗血小板
2、是缺血性脑卒中的重要的手段,ASA单药治疗 氯吡格雷单药治疗 盐酸噻氯匹定单药治疗 ASA+ER-DP,美国FDA已批准4种抗血小板药物 用于卒中的二级预防,抗血小板药物分类及作用机理,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa 拮抗剂,抵克力得 氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁 西洛他唑,摄取,(血小板活化途径与抗血小板药物),2010中国缺血性卒中/TIA二级预防指南,IA,对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议
3、给予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物 有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林,IA,IA,非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治疗,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）：17,2008年美国心脏协会美国卒中协会(AH
4、A/ASA)建议,对非心源性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者，在降低卒中再发和其他心血管事件的风险方面，抗血小板治疗优于抗凝治疗（类证据，A级建议） 单独应用ASA或氯吡格雷或者ASA+ER-DP，均可作为非心源性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者二级预防的一线治疗选择（类证据，A级建议） ASA+ER-DP优于单独应用阿司匹林（类证据，B级建议） 对阿司匹林过敏的患者，应用氯吡格雷是合理的（类证据，B级建议） 阿司匹林和氯吡格雷联合应用可增加出血风险，因此不推荐常规用于缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者的二级预防，但急性冠脉综合征或施行冠状动脉内支架植入术患者除外（类证据） -Stroke,20
5、08, 39:1647-1652,2008年欧洲卒中(ESO)指南建议,脑卒中患者应接受抗血栓治疗（类证据，A级建议）； 无需抗凝治疗的脑卒中患者应接受抗血小板治疗（类证据，A级建议） 如果可能，应联合应用阿司匹林和双嘧达莫，或单独应用氯吡格雷，亦可单独应用阿司匹林或三氟醋柳酸（类证据，A级建议） 近期缺血性卒中患者不推荐联合应用阿司匹林和氯吡格雷，但有特定指征（如不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗死，或近期行血管内支架植入术）的患者除外，应坚持服药至脑卒中后9个月（类证据，A级建议） Cerebrovasc Dis, 2008, 25: 457-507,风险因素,AT事件,糖尿病 高脂血症 高血压
6、 房颤 高凝状态 性别 年龄 肥胖 家族性心血管病史 不良生活方式 高半胱氨酸血症,多次AT事件史（2次）多血管床病变合并风险因素,AT事件（首次发作）： 心梗 卒中史 不稳定心绞痛 短暂性脑缺血发作 稳定心绞痛 外周动脉疾病,按照卒中发生风险人群分层,相对低危患者,中危患者,高危患者,极高危患者,高危加介入治疗,脑卒中二级预防抗血小板药物的分层用药,III 高危,缺血性卒中或TIA,伴有 1.动脉粥样硬化性动脉狭窄 2.有重要危险因素（糖尿病、 CHD、代谢综合症、持续吸烟）,氯吡格雷75mg/d,II 中危,缺血性卒中或TIA,阿司匹林75-150mg/d 或 氯吡格雷75mg/d,I 低
7、危,只有危险因素的高危人群 （一级预防）,阿司匹林75-150mg/d,IV 极高危,阿司匹林100300mg/d + 氯吡格雷75mg/d,脑动脉支架或其他成形术 动脉-动脉栓塞事件,中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南20101“从二级预防的角度看，对脑卒中患者进行科学的危险分层尤为重要，比如，采用Essen脑卒中危险评分。”,1. 2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）： 154160,40%卒中合并多血管床病变,卒中合并多血管床病变患者高达40%1,1.Rother J, et al. Cerebrovasc Dis,2008;25:
8、366374.,中国脑血管病患者 多血管床病变患者比率高于全球水平,高润霖，吕传真代表中REACH研究中国参加者。JAMA中文版；2007年8月第26卷第4期,入组患者病变部位的比例比较,1. Steg PG, et al. JAMA,2007;297(11):1197-1206,卒中合并冠状动脉病患者再发缺血性事件是单纯卒中患者的2倍1,J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2008;79;1339-1343;,1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel ver
9、sus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339,ESRS : Essen Stroke Risk Score Essen卒中风险量表1,3为高危患者， 卒中风险4%/年,需要更强的抗血小板药物,对于多血管床病变患者，波立维比ASA多降低14.9%的相对风险！,1.CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348:1329-39 2.Ringleb PA, et al. Stroke,2004;35:528-532,Diener HC,
10、 et al. Clopidogrel for the secondary prevention of stroke. Expert Opin Pharmacother, 2005,6(5):755-764.,CAPRIE ：缺血性卒中患者的ESRS分析,基于CAPRIE亚组6431位卒中患者，ESRS评分6的卒中极高危患者比例较低(仅96位患者，占1.4%)，未纳入 卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病 易损斑块或动脉-动脉栓塞,卒中事件率/年(%),内容,最新指南有关抗血小板治疗的推荐,循证医学证据下如何选择抗血小板药物,心源性卒中二级预防中抗栓治疗
11、的选择,正确对待抗血小板药物的安全性,4,1,2,3,心源性缺血性卒中二级预防中抗血小板药物的使用,华法林降低卒中风险62%,阿司匹林降低卒中风险22%,华法林、氯匹格雷、阿司匹林均可有效降低房颤患者卒中风险，但华法林疗效优于抗血小板药物,-W：OAC 优于ASA+Plav -A： ASA+Plav优于ASA单用绝大多数推荐华法令，INR 2.03.0 低危一级预防患者，可阿司匹林：CHADS23分 不能耐受或不依从者，ASA+氯吡格雷合用！,Lancet 2006; 367:1903-1912,不适于抗凝的心源性栓塞，应给予抗血小板治疗（I 类推荐，A级证据）,中华内科杂志2009年3月第4
12、8卷第3期 Chin J Intern Med, March 2009, Vol. 48. No. 3,评价房颤高危患者不适合口服维生素K拮抗剂(华法林)时氯吡格雷和阿司匹林联用的安全性和有效性,最新发表在新英格兰杂志上氯吡格雷和阿司匹林联用里程碑式的临床研究,在ASA的基础上加用波立维可以显著减少主要血管事件，与单用 ASA相比降低11%的相对风险（p=0.01） 波立维加ASA显著减少28%的卒中相对风险，不论严重程度如何，包括致命性卒中（p 0.001） 正如预期的那样，波立维加ASA与单用ASA相比，可显著增加大出血(2%/年比1.3%/年，p0.001)。但出血性卒中（0.2%/年比
13、0.2%/年）或致命性出血（0.3%/年比0.2%/年）没有显著增多（p=0.07） 联合应用波立维加ASA早期就显示出其优势，并在长期随访中得到证实(随访时间超过4年，平均3.6年),对于无法口服华法林的，有卒中高危风险的房颤患者,2010中国缺血性卒中/TIA二级预防指南,1.对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量剂量是维持INR在2.03.0（级推荐，A级证据）。 2.对于不能接受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小板治疗（级推荐，A级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林（级推荐，A级证据）
14、。,内容,最新指南有关抗血小板治疗的推荐,循证医学证据下如何选择抗血小板药物,心源性卒中二级预防中抗栓治疗的选择,正确对待抗血小板药物的安全性,4,1,2,3,安全的标准获益风险,获益=风险,获益风险,获益风险,抗血小板药物导致出血风险如何？,Usman 等复习了近几年发表的随访1年有关应用抗栓治疗进行卒中二级预防的13项随机临床试验 对ASA（325mg/day）、氯吡格雷、抗凝药物（华法令和其它Vit K拮抗剂）、ASA+氯吡格雷、ASA+ER-DP总出血和大出血并发症的年发生率进行评价和交叉比较 -Am J Cardiol ,2009, 103:1107-1112,内容,最新指南有关抗血
15、小板治疗的推荐,循证医学证据下如何选择抗血小板药物,心源性卒中二级预防中抗栓治疗的选择,正确对待抗血小板药物的安全性,4,1,2,3,结 果,总出血平均发生率 氯吡格雷0.85% 、 ASA+ER-DP 0.93%、 ASA 1% 、ASA+氯吡格雷1.7%、抗凝治疗16.8% 大出血发生率 氯吡格雷2.9%、 ASA+ER-DP 3.6%、 ASA4.8%、ASA+氯吡格雷1.7%、抗凝治疗2.5% 结论 ASA和氯吡格雷联合应用出血率显著高于ASA或氯吡格雷单用 ASA+ER-DP的出血发生率显著高于氯吡格雷但低于ASA单用,荟萃分析显示： 小剂量阿司匹林安全性最好,60504030201
16、000,ASA 100mg13337,ASA 100- 325mg 43489,ASA 325mg1409,双嘧达莫3304,氯吡格雷18574,IV GP IIb/IIIa22501,口服 GP IIb/IIIa20529,出血事件发生率,Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004.,患者数,51个中心，338191例患者荟萃分析 出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关,与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林 每1000人每年增加出血患者,The American Journal of Medicine (2006) 119, 624-638,相
17、对危险比（与安慰剂相比）,阿司匹林导致 大出血,阿司匹林导致 消化道出血,阿司匹林导致 颅内出血,1.71,2.07,1.65,1.3例,1.2例,0.3例,每年因为服用心血管预防剂量的阿司匹林导致的上消化道事件为5例/1000，事件的风险随阿司匹林剂量的增加而增加,ACCF/ACG/AHA 2008专家共识,美国心脏病学院基金会/美国胃肠病学会/美国心脏协会发布了降低抗血小板治疗及应用非甾体类抗炎药胃肠道风险的专家共识,Circulation, 2008, 118:1894-1909,35,如何降低抗血小板药的胃肠道风险？ （ACCF/ACG/AHA2008专家共识）,由于抗血小板制剂（如阿
18、司匹林） 可以增加患者溃疡性胃肠道并发症危险， 故对于高危患者应给予必要的胃肠道保护性治疗 (加用质子泵抑制剂)。,新指南应运而生,不推荐为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果逊于阿司匹林加质子泵抑制剂,-不推荐 使用氯吡格雷替代阿司匹林,ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识,降低消化道出血的步骤 PPI为首选药物,是否需要抗血小板治疗,评估危险因素,胃肠道出血双重抗血小板治疗同时抗凝治疗,多于1个危险因素，年龄超过60岁 服用皮质类固醇，有消化不良或胃食管反流,检测Hp 如有感染 给予治疗,PPI,PPI,既往溃疡并发症史 既往溃疡病史（无出血）,是,小剂量阿司匹林
19、仍能影响肾脏排泄尿酸，从而使血尿酸水平轻度升高，多发生在低蛋白血症和用利尿剂患者 痛风急性发作时应避免使用阿司匹林 必须使用抗血小板药物时，可使用氯吡格雷 老年高尿酸血症者用小剂量阿司匹林，应检测尿酸水平和肾功,痛风患者如何服用抗血小板药物？,肾功能不全患者服用抗血小板药物利弊如何？,对于肾功能不全的心血管疾病患者，氯吡格雷和阿司匹林的益处在总体水平上大于其风险 2005年英国成人慢性肾脏疾病指南推荐，10年冠心病风险大于20的慢性肾脏疾病患者应服用氯吡格雷或阿司匹林以预防心血管事件 2003年欧洲高血压指南推荐，对于肌酐中度增高、50岁以上心脏病风险中度增高、或基线血压较高的患者推荐使用小剂
20、量阿司匹林,中国2型糖尿病指南一级预防推荐,心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过40岁或合并以下任何一项危险因素者，应用阿司匹林75-162mg/天作为一级预防措施：, 年龄40岁 血脂异常 心血管疾病家族史, 吸烟, 高血压（130/80mmHg）, 微量或明显蛋白尿,30-40岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应考虑应用阿司匹林治疗。,高血压指南一级预防推荐,对于高血压和糖尿病患者，一般都应该使用含阿司匹林 （剂量：75-162 mg d）的抗血小板治疗。（ASH 2009最新观点）,血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林（JNC7指南）,小剂量阿司匹林对50岁以上、血清肌酐中度升高或10年总心血管风险大于20%的高血压病人有益（中国高血压防治指南2005）,高血压无心血管疾病患者，如大于50岁或肌酐增高，或合并 心血管高危因素，则获益大于风险，推荐应用小剂量阿司匹林 （ESH2007指南）,1.抗血小板治疗是缺血性卒中二级预防中的重要手段,2.在抗血小药物治疗的选择上要建立风险分层的概念,4.规范应用抗血小板药物，获益远远大于风险,3.心源性卒中华法令疗效优于抗血小板药物,总结,THANK YOU！,
