1、药物分析,第八章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析,（1）,（2）,例：benzocaine, procaine hydrochloride,例：paracetamol, lidocaine hydrochloride,对氨基苯甲酸酯类,酰苯胺类,结构(Structure) 1. 对氨基苯甲酸酯类 苯佐卡因(benzocaine), 盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride), 盐酸丁卡因(tetracaine hydrochloride).,化学性质(Feature) 1. 芳伯氨基：重氮化偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等,2. 水解：受光线、热、碱
2、的影响；盐酸丁卡因BABA，其余药物PABA,3. 弱碱性：叔胺氮原子，生物碱沉淀剂反应，非水溶剂滴定,4. 溶解性：游离碱，油状液体或低熔点固体，难溶于水，易溶于有机溶剂；盐酸盐白色结晶粉末，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。,常见药物,苯佐卡因,盐酸普鲁卡因,盐酸氯普鲁卡因,盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因胺,结构(Structure),2. 酰胺类 对乙酰氨基酚(paracetamol), 醋氨苯砜(acedapsone), 盐酸利多卡因(lidocaine hydrochloride), 盐酸布比卡因(bupivacaine hydrochloride).,paracetamol （对乙酰氨基酚
3、）,lidocaine hydrochloride（盐酸利多卡因）,1水解,2. 对乙酰氨基酚三氯化铁,3. 弱碱性：叔胺氮原子生物碱沉淀剂沉淀,4. 酰胺氮原子与金属离子络合显色,bupivacaine hydrochloride （盐酸布比卡因）,acedapsone （醋氨苯砜）,化学性质(Feature),芳伯氨,鉴别试验 (Identification),芳伯氨基,潜在芳伯氨基：,（一）利用芳香伯胺的特性：重氮化偶合反应,对乙酰氨基酚,醋氯苯砜,苯佐卡因,盐酸普鲁卡因,盐酸普鲁卡因胺,什么是重氮化-偶合反应,重氮化,偶合,鉴别试验 (Identification),区别盐酸丁卡因：,
4、乳白色的沉淀,鉴别试验(Identification),（二）利用酚羟基的性质：三氯化铁反应,（蓝紫色）,鉴别试验(Identification),与铜和钴离子反应 （具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因）硫酸铜/碳酸钠试液蓝紫色配合物氯化钴/酸性溶液亮绿色细小钴盐沉淀,显黄色（溶于氯仿）,（三）利用芳酰胺的性质：与重金属离子的反应,2,2,（三）水解产物反应 1. 盐酸普鲁卡因10氢氧化钠溶液白色（加热变为油状物） 继续加热 蒸气（二乙氨基乙醇）（能使润湿的红色石蕊试纸变为蓝色） 加热至油状物消失 放冷、加盐酸 白色（能溶于过量的盐酸） 2. 苯佐卡因氢氧化钠试液 煮沸 乙醇 加入碘试液/加热
5、黄色（碘仿臭气）,鉴别试验 (Identification),（四）制备衍生物测熔点1. 盐酸利多卡因 三硝基苯酚 三硝基苯酚利多卡因（mp. 228232）盐酸布比卡因 三硝基苯酚布比卡因（mp. 194） 2. 盐酸丁卡因 25硫氰酸铵溶液/5醋酸溶液 丁卡因硫氰酸盐（ mp. 131 ）,鉴别试验 (Identification),（五）紫外特征吸收光谱,（六）红外吸收光谱,特殊杂质检查 (Detection of specific impurities),盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,限度：水解产物对氨基苯甲酸，不得超过1.2%。 检查方法：HPLC法，对氨基苯甲酸对照品对照
6、。,黄色,含量测定 (Assay),容量分析方法 (volumetric analysis) 分光光度法 ( spectrometry ) 色谱法 ( chromatography ),亚硝酸钠滴定法sodium nitrite method 非水溶液滴定法non-aqueous titrimetry,含量测定 (Assay),亚硝酸钠滴定法 sodium nitrite method （重氮化法）,原理：,条件： 1、加入适量溴化钾加快反应 2、加入过量盐酸1:2.56 3、室温10 30 4、滴定管尖端插入液面下滴定,终点指示方法： 1、永停法 2、外指示剂法（碘化钾淀粉） 3、内指示剂法
7、 4、电位法,利用亚硝酸钠在盐酸存在下可与具有芳伯氨基的化合物发生重氮化反应，定量生成重氮盐，根据滴定时消耗亚硝酸钠的量来计算药物含量的方法。,重氮化反应机制：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNO+Cl-+H2O 氯化亚硝酰,Ar-NH2 Ar-NH-NO Ar-N=N-OH Ar-N2+Cl-,NO+Cl-,慢,Ar-NH2 +NaNO2+2HClAr-N2+Cl- +NaCl+2H2O,反应速度与酸的种类及酸度的关系。HBrHClH2SO4HNO2+HBr NO+Br-+H2O （K1） HNO2+HCl NO+Cl-+H2O （K2） K1K2 300倍,为什么要加溴
8、化钾？,酸度： 芳伯氨基：酸的摩尔比为1:2.56 酸度不足，则生成偶氮氨基化合物酸度太高：阻碍氨基的游离，且使亚硝酸分解。,为什么要加过量的酸？,Ar-NH2 +NaNO2+2HClAr-N2+Cl- +NaCl+2H2O,反应速度与温度的关系：温度：升高，反应速度加快；HNO2分解加快；重氮盐分解Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HClJP、USP、BP:15; USSRP: 010Ch.P：室温（1030）,为什么要控制反应温度？,反应速度与滴定速度的关系：反应为分子反应，速度较慢;将滴定管尖端插入液面下2/3处，一次加入终点体积滴定不宜过快，近终点更要慢滴; 加1d后需搅拌1
9、5分钟，再确定终点。,为什么要控制滴定速度？,1）外指示剂法（淀粉碘化钾） 2NaNO2+2KI+4HClI2+2NO+2KCl+2NaCl+2H2O,常用碘化钾-淀粉糊剂或试纸。使用时将糊剂在白瓷板上铺为薄层，用细玻璃棒蘸取少许测定液划过，若已到终点，溶液中有亚硝酸存在，亚硝酸可氧化碘离子成碘，与淀粉作用显蓝色。若划过后立即显蓝色即为终点。,如何指示终点？,外指示剂存在问题： 未达终点：KI I2（遇淀粉显蓝色） 外试时，试样损失,2）内指示剂：常用0.5中性红水溶液终点：紫红色蓝色 3）电位法（USP）甘汞-铂电极系统过量滴定NaNO2使电位产生突跃,4） 永停滴定法（死停法）（Ch.P）
10、两个相同的铂电极插入滴定液中，在两个电极间外加一个电压（Ch.P 50mv）。观察滴定过程中两个电极间的电流变化，以电流的变化确定滴定终点。,电极反应：阴极： HNO2He NOH2O阳极： NOH2OHNO2He,Ar-NH2 +NaNO2+2HClAr-N2+Cl- +NaCl+2H2O,重氮化反应机制：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNO+Cl-+H2O 氯化亚硝酰,仪器装置:,四种指示方法：电位法、永停法最先到达终点（一致）然后内指示剂法终点（相差半滴）最后外指示剂法（再差半滴到1d）,课堂练习,1.下列哪个药物不能用亚硝钠法进行测定（ ） A、 盐酸丁卡因 B、 盐酸普鲁卡因 C、 苯佐卡因 D、 盐酸普鲁卡因胺 E、 对乙酰氨基酚,A,2、非那西丁含量测定：精密称取本品0.3630g，加稀盐酸回流1 小时后，放冷，用亚硝酸钠滴定液（0.1010mol/L）滴定，消耗20.00mL。每1mL亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于17.92mg的C10H13NO2，计算非那西丁的含量。（ ） A、95.6% B、96.6% C、97.6% D、98.6% E、99.7%,E,百分吸光系数：（ ）一定波长下，吸光物质的溶液浓度为1g/100ml(1%)，液层厚度为1cm时，溶液的吸光度。,A,
