1、溶血性贫血 (Hemolytic anemia),朝阳市中心医院 血液科王晓红,讲授目的和要求,1.掌握溶贫的诊断步骤，血管内溶血与血管外溶血的临床表现、实验室检查特点 2. 掌握温抗体型自身免疫性溶贫的诊断和治疗原则、熟悉阵发性睡眠性血红蛋白尿的主要实验室检查特点,讲授主要内容,HA的定义 病因 临床表现 实验室检查 诊断 治疗,【定 义】,溶血（hemolytic）是指红细胞遭到破坏、寿命缩短的过程。当溶血超过骨髓代偿能力，引起的贫血即为溶血性贫血（hemolytic anemia ,HA）。 骨髓具有正常造血6-8倍代偿能力，溶血发生而骨髓能够代偿时，可无贫血，称溶血性疾病。,【HA临床
2、分类】,按发病机制，HA的分类如下： （一）红细胞自身异常所致的HA （二）红细胞外部异常所致的HA,溶血的病理生理变化,一、红细胞破坏后血红蛋白的转归 二、胆红素异常代谢 三、骨髓代偿性增生亢进 四、异常形态的红细胞和红细胞受损表现,溶血的病理生理变化,红细胞破坏后血红蛋白的转归,1.溶血后血红蛋白释放入血，首先与血浆中的结合珠蛋白结合，形成Hp-Hb复合物。因此血浆结合珠蛋白降低是溶血的很敏感指标。2. 部分游离的Hb被氧化成高铁血红蛋白，后者分解为高铁血红素。 3.较严重的血管内溶血可出现高铁血红蛋白血症和血红蛋白尿，在急性血管内溶血发生数日后或慢性血管内溶血,含铁血黄素尿常为阳性。,【
3、HA临床分类】,（一）红细胞自身异常所致的HA 1. 红细胞膜的异常（1）遗传性红细胞膜缺陷，遗传性球形细胞增多症、椭圆形细胞增多症、棘形细胞增多症、口形细胞增多症等。（2）获得性血细胞膜糖化肌醇磷脂（GPI）锚连膜蛋白异常，如阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglo-binuria,PNH） 2. 遗传性红细胞酶缺乏（1）戊糖磷酸途径酶缺陷，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏（2）五氧糖酵解途径酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏症等。此外，核苷代谢酶系、氧化还原酶系等缺陷也可导致HA。,【HA临床分类】,（一）红细胞自身异常所致的HA3遗传性珠蛋白生成障碍
4、（1）珠蛋白肽链结构异常不稳定血红蛋白病（2）珠蛋白肽链数量异常海洋性贫血4血红素异常（1）先天性红细胞卟啉代谢异常如红细胞生成性血卟啉病，根据生成的卟啉种类，又分为原卟啉型、尿卟啉型和粪卟啉型。(2)铅中毒影响血红素合成可发生HA,【HA临床分类】,（二）红细胞外部异常所致的HA1.免疫性HA（1）自身免疫性溶血性贫血（AIHA）；原发性或继发性（如SLE、病毒或药物等）。（2）同种免疫性溶血性贫血：如新生儿溶血症；血型不合的输血反应,【HA临床分类】,（二）红细胞外部异常所致的HA 2.血管性HA（1）微血管病性HA如血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒症综合征（TTP/HUS）、弥散性血管内
5、凝血（DIC）、败血症等。（2）瓣膜病如钙化性主动脉瓣狭窄及人工新瓣膜、血管炎。（3）血管壁受到挤压如行军性血红蛋白尿 3.生物因素 蛇毒、疟疾、黑热病等 4.理化因素 大面积烧伤、苯肼、亚硝酸盐类等中毒，可引起获得性高铁血红蛋白症而溶血。,【临床表现】,（1）急性溶血性贫血： （2）慢性溶血性贫血：,【临床表现】,（1）急性溶血性贫血：头痛、呕吐、高热腰背四肢酸痛，腹痛酱油色小便面色苍白与黄疸严重者有周围循环衰竭、少尿、无尿,【临床表现】,（2）慢性溶血性贫血：贫血 黄疸 肝脾肿大（髓外造血）长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害。,【HA发病机制与实验室检查】,（一）红细胞破坏、血红蛋白
6、降解 （二）红系代偿性增生 （三）红细胞具有缺陷或寿命缩短,【HA发病机制与实验室检查】,（一）红细胞破坏、血红蛋白降解 1.血管内溶血 血型不合输血、输注低渗溶液或PNH时，溶血主要在血管内发生。形成血红蛋白血症阻塞肾小管、细胞坏死。游离HB+结合珠蛋白大分子、由肝细胞从血中清除。未被结合的游离HB，形成HB尿排出。部分HB在近曲小管上皮细胞内分解为卟啉+铁+珠蛋白。反复血管内溶血时，铁以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在上皮细胞内。,【HA发病机制与实验室检查】,（一）红细胞破坏、血红蛋白降解 血管内溶血实验室检查如下： 游离HB40mg/L 结合珠蛋白0.5g/L。溶血停止34天后，结合珠蛋
7、白才恢复原来水平。 HB尿常规示隐血阳性，尿蛋白阳性，红细胞阴性。 含铁血黄素尿（Rous试验）：镜检经铁染色的尿沉渣，在脱落的上皮细胞内发现含铁血黄素。主要见于慢性血管内溶血。,HA患者血标本特点,【HA发病机制与实验室检查】,（一）红细胞破坏、血红蛋白降解 2.血管外溶血 见于遗传性球形细胞增多症和温抗体自身免疫性HA等，起病缓慢。受损红细胞主要在脾脏由单核-巨噬细胞系统吞噬消化，释出的血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。血红素则分解为铁和卟啉。铁可再利用，卟啉则分解为游离胆红素，后者经肝细胞摄取，与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素从胆汁中排出。胆汁中的结合胆红素经肠道细菌作用，被还原为粪胆原，大部
8、分从粪便排出。少量粪胆原又被肠道重吸收进入血循环。叫粪胆原的“肠肝循环”，小部分的粪胆原通过肾随尿排出，称之为尿胆原。巨幼贫、MDS等因造血有缺陷，幼红细胞在成熟前已在骨髓内破坏，称之为无效红细胞生成或原位溶血，可伴有溶血性黄疸，是一种特殊的血管外溶血。,循环血液红细胞,正常红细胞代谢,溶血性黄疸发生机理示意图,循环血液红细胞,血红蛋白间接胆红素,与葡萄糖醛酸结合,直接胆红素,单核巨噬细胞系统,尿胆原,粪胆原,尿胆原,尿胆素,门静脉,【HA发病机制与实验室检查】,（一）红细胞破坏、血红蛋白降解 血管外溶血的实验室检查如下：血清胆红素：以游离胆红素（间接）增高为主，结合胆红素少于总胆红素的15%
9、。黄疸的有无除取决于溶血程度外，还与肝处理胆红素的能力有关，因此HA不一定都有黄疸。慢性HA由于长期高胆红素血症导致肝功能损害，可合并肝细胞性黄疸。尿常规：尿胆原增多，呈强阳性，而胆红素阴性。24小时粪胆原和尿胆原：血管外溶血时粪胆原尿胆原排出增多，但慢性溶血患者尿胆原的量并不增多，仅在肝功能减退不能处理从肠道重吸收的粪胆原时才会增加。,【HA发病机制与实验室检查】,（二）红系代偿性增生循环红细胞减少，可引起骨髓代偿性增生。外周血RC比例增加，可达0.050.20.血涂片可见有核红细胞，在严重溶血时可见幼粒。骨髓示增生活跃，红系比例增高，以中晚幼红为主，球形红细胞增多、红细胞可见多染性、How
10、ell-Jolly小体、cabot环、红细胞碎片等,【HA发病机制与实验室检查】,【HA发病机制与实验室检查】,（三）红细胞具有缺陷或寿命缩短据发病机制来发现缺陷，放射性核素了解寿命。51Cr标半衰期，正常2530天，溶贫时15天。,【HA的诊断与鉴别诊断】,诊断 1.详细询问病史 了解有无引起HA的物理、机械、化学、感染、和输血等红细胞外部因素。如有家族史，则提示遗传性HA的可能。 2.有急或慢的HA的临床表现，实验室检查有红细胞破坏增多或血红蛋白降解、红系代偿性增生和红细胞缺陷寿命缩短三方面实验室检查的依据并有贫血，此时即可诊断HA.。 3.溶血主要发生在血管内，提示异型输血，PNH,阵发
11、性冷性血红蛋白尿等HA的可能性较大；溶血主要发生在血管外，提示自免溶贫，红细胞膜，酶，血红蛋白异常所致的HA机会增多。 4.抗人球蛋白试验（Coombs试验） 阳性者考虑温抗体型自身免疫性HA,并进一步确定原因。阴性者考虑Coombs试验阴性的温抗体型自身免疫性HA；非自身免疫性的其他溶血性贫血。,溶贫的诊断,1.有无贫血,2.是否溶血,3.血管内或血管外,4.原因,RBC、HB、HCT,网织红细胞、 血清间接胆红素、尿胆原、 骨髓红系增生情况,血浆游离Hb、 血清结合珠蛋白、 尿中血红蛋白、 含铁血黄素,观察红细胞形态、 有关筛选试验 和确诊试验,确定溶贫的证据 确定溶血的部位 确定溶血的病
12、因,溶贫的实验诊断,1.Hb释放增加（血管内） 2.胆红素代谢（血管外）,血红蛋白血症 血浆结合珠蛋白（Hp） 高铁血红素白蛋白血症 血红素结合蛋白（Hx） 血红蛋白尿 含铁血黄素尿 胆红素代谢增加,间接胆红素 粪中的尿胆原和尿胆素 尿中的尿胆原和尿胆素 Hp,确定溶血的步骤,确诊 HA,有或无贫血， 黄疸及诱因， 遗传史有和无,B超等检查 了解脾等有否肿大,血常规检查 血清学检查,Hb、RBC Hct、RET 间接胆红素 尿胆原、游离Hb 结合珠蛋白等,检查HA 的病因,血浆游离血红蛋白 血清结合珠蛋白 高铁血红素清蛋白 血红蛋白尿,确定溶血的部位,血管内和血管外溶血的鉴别,血管内溶血 血管
13、外溶血,病因 外因素，后天获得性 内因，先天缺陷多见,临床经过 急性，也有慢性 慢性，可有急性溶血危象,贫血 较重 较轻，溶血危象时加重,黄疸 多数较明显 较轻，溶血危象时加重,肝脾肿大 不很明显，触诊有压痛 多为显著，触诊不痛,红细胞主要破坏场所 血管内 单核吞噬细胞系统,红细胞形态学改变 少见 常见,红细胞脆性改变 变化小 多有改变,血红蛋白血症 常大于100mg/L 轻度增高,血红蛋白尿 常见 无或轻度,骨髓再障危象 少见 急性溶血加重时可见,骨髓细胞外铁 正常或减低（丢） 可增高,含铁血黄素尿 慢性可见 一般阴性,结合珠蛋白 明显减少 轻度减少或正常,高铁血红素白蛋白 可出现 无,脾切
14、除治疗 无效 有效,自身免疫性溶血性贫血 （autoimmune hemolytic anemia, AIHA）,系免疫识别功能紊乱，因某种原因产生红细胞自身抗体吸附在红细胞表面使红细胞破坏加速所引起的溶血性贫血。据致病抗体作用于红细胞时所需温度的不同，临床分型为： 温抗体型AIHA， 冷抗体型AIHA,一温抗体型AIHA,由于引起红细胞破坏的自身抗体在37温度下对红细胞膜抗原的亲和力最强而得名，这种自身抗体主要是IgG型或C3型，其次为非凝集性IgM，部分膜被破坏后可形成球形红细胞。IgG和C3抗体同时存在可引起较严重的溶血。 温抗体型是AIHA中最常见的类型，可见于任何年龄，以中青年女性多
15、见,【病 因】,原发性：病因不明的原发性占45% 继发性：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、 SLE、类风关、感染（病毒）、肿瘤、药物（青霉素、头孢类、甲基多巴、氟达拉滨）等药物与血浆蛋白形成免疫复合物，产生抗体，非特异性吸附于红细胞表面，激活补体常见药物：利福平,【临床表现】,（一）急性型多发生于小儿伴病毒感染者，起病急、寒战、高热、腰背痛、呕吐。严重时有休克、昏迷。呈急性溶血的表现 1. 多数发病较缓慢，成人多见，可先有头昏、软弱，渐出现贫血，可呈反复发作 2. 贫血：为主要表现，一般为慢性轻至中度贫血，而稳定期可无贫血 3. 黄疸： 4. 肝脾可呈轻至中度肿大 5. 继发性者，有原发病的表现，
16、易忽视本病 6. 特殊类型：10%20%AIHA伴血小板减少性紫癜，称为Evans综合征,【临床表现】,（二）实验室检查 1.血红蛋白减少，其程度不一；网织红细胞增多，个别病例可达0.50；血涂片：可见球形红细胞增多及 体积较大的红细胞和有核红细胞 2.骨髓象以幼红细胞系增生为主 3.血清胆红素：一般在42.7585.50mol/L（2.5mg%5mg%） 之间，以间接胆红素为主 4.抗人球蛋白试验（Coombs试验）：直接阳性（直接测定膜的不完全抗体或补体），间接（测血清中游离的IgG或C3）大多阴性。少数Coombs试验呈阴性，但激素治疗有效,【诊断】,1.有HA 2. Coombs试验阳
17、性 3.近4个月内无输血史或可疑药物服用史 4.冷凝集素效价正常 可以考虑AIHA的诊断。如果Coombs试验阴性，但临床表现较符合，糖皮质激素或切脾 有效，除外其他HA（特别是遗传球），可诊断为Coombs试验阴性的AIHA。继发性AIHA必须明确引起溶血的诱发疾病，可依据原发病的临床表现和有关实验室检查加以鉴别。,【治 疗】,（一）继发性AIHA去除病因、治疗原发病：如应积极控制感染，立即停用可能相关的药物。继发于某些肿瘤（如卵巢肿瘤等），可行手术切除等。,【治 疗】,（二）糖皮质激素：温抗体型AIHA的首选药物治疗。对激素疗效最好的是原发性自身免疫性溶血性贫血或SLE病人。泼尼松11.5
18、 mg/(kg*d)分次口服。如治疗3周无效，则更换其他疗法。红细胞数恢复正常后，维持治疗一个月。然后慢减量，小剂量持续半年。82%的患者可获缓解。但仅有13%16%的患者在撤激素后能获长期缓解。机制：抑制抗体产生，减低抗体对红细胞膜上抗原的亲和力，减少巨噬细胞上的IgG和C3受体，或抑制受体与红细胞相结合。大剂量免疫球蛋白注射或血浆置换术也可取得一定疗效，但作用不持久。,【治 疗】,（三）脾切除：糖皮质激素治疗无效，或需要15mg天泼尼松长期维持血红蛋白一定水平者，或不能耐受激素副作用者，可考虑脾切除。脾是产生抗体的器官，又是致敏红细胞破坏的场所，术后有效率60%。 （四）免疫抑制剂：用于对
19、糖皮质激素治疗无效或必须依赖大剂量泼尼松维持者，切脾禁忌或切脾后无效复发的患者。常用达那唑，骁悉，抗CD20单抗，环磷酰胺等，可与激素合用。总疗程半年。每种药试用4周，无效换药。观察不良反应。,【治 疗】,（五）其它治疗： 1. 大剂量免疫球蛋白静脉滴注：对温抗体型AIHA可能有效，但价格昂贵，只有短暂疗效 2. 血浆置换术：用于治疗无效的危重病例 3. 达那唑（danazol）：用于治疗难治性AIHA （六）支持治疗 1. 输注洗涤红细胞：输全血可提供大量补体，有加重本病溶血的危险。当严重贫血危及生命时，输注洗涤红细胞，必须严密观察病情 2.补充叶酸：由于骨髓代偿性造血旺盛，有叶酸相对不足,
20、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）,PNH是一种由于造血干细胞磷酸酰肌醇糖苷A（PIG-A）基因突变所致的疾病，表现为后天获得性造血干细胞良性克隆性疾病。由于红细胞膜缺陷，红细胞对激活补体异常敏感。临床上表现为与睡眠有关、间歇发作的慢性血管内溶血和血红蛋白尿可伴有全血细胞减少、骨髓衰竭和静脉血栓形成,发病机制,造血干细胞的PIG-A基因位于X染色体上，是糖基磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidyl-inositol,GPI）生物合成基因 GPI的功能是将某些蛋白固定在细胞膜上，其中有两种蛋白即补体调节蛋白（衰变加速因子CD55）和膜攻击复合物的抑制因子（CD59）依赖GPI固定在细
21、胞膜上。这两种蛋白能保护红细胞免受补体攻击 由于PIG-A基因突变而导致造血干细胞膜上GPI缺乏，使其锚定蛋白异常。随着造血干细胞的分化发育成熟，不同血细胞均带有GPI锚定蛋白减少或缺乏。引起红细胞对补体的敏感性增强而溶血,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）,临床表现： 贫血 感染 AAPNH综合征 出血 血栓：溶血后释放促凝物质及补体作用于血小板膜，促进血小板聚集，肝静脉、肠系膜、脑、下肢静脉血栓形成。 HB尿：补体作用最适宜的PH是6.87.0，睡眠时酸性代谢产物集聚，早晨重，下午轻。诱发因素：感染、月经、输血、手术、情绪、饮酒、疲劳、服用铁剂、维生素C、阿司匹林等。,阵发性睡眠性血红蛋白尿
22、（PNH）,实验室检查： 1.血象：三系可少，尿血小细胞低色素，红细胞碎片 2.骨髓：增生活跃，幼红细胞增多，晚期增生低下。 3.血管内溶血的检查 4.酸溶血(ham试验)阳性（特异性高） 5.流式细胞术CD55、CD59表达下降,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）,诊断： 临床表现 血管内溶血试验室依据 单抗表达（特异和敏感） 鉴别诊断： AIHA(冷性) IDA AAPNH（3S少）,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）,治疗：去除诱因 1.支持治疗 输血洗涤红，避免血浆中补体激活 雄性激素 铁剂治疗时如有溶血应停用。 2.控制溶血发作 中右酐 碱化（防止肾衰竭） 激素 3.防治血栓形成 华法林 4. 造血干细胞移植,复习思考题,1.面对1名贫血患者，如何确定是否患溶血性贫血？ 2.溶血性黄疸的发生机制及临床特点如何？ 3.溶血性贫血如何正确应用成分输血治疗？,
