1、慢性丙肝的临床治疗,主要内容,丙肝的流行病学 早诊早治 刻不容缓 设计决定高效 利巴韦林不可或缺的关键用药 药物不良反应的处理,丙肝的流行病学,丙型肝炎是全球面临的公共卫生问题,每年300400万新增HCV感染患者,China CDC Data, 2008,中国CDC报告的丙肝病例逐年大幅增高,卫生部历年公布全国丙肝疫情,中国报告的丙肝病例在最近6年内几乎翻了6倍,21145,39380,52927,70681,100339,118016,0,20000,40000,60000,80000,100000,120000,2003年,2004年,2005年,2006年,2007年,2008年,目前
2、丙肝的传播途径较以往发生了变化,传统认为的丙肝传播模式 输血 吸毒者混用注射器其他形式的HCV暴露10% (职业暴露、透析、家庭传播、性接触)未知形式的HCV传播模式 20-40%,J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.,60%,必须引起重视的丙肝传播途径 医源性感染 (牙科器械、内窥镜、介入性操作、外科手术) 不洁注射 生活方式相关 (文身、美容、美甲、修脚),丙型病毒隐匿杀手,HCV感染,潜伏期为226周，平均67周,通常HCV感染,隐匿性HCV感染,急性丙型肝炎 (80%无症状),(15% 25%),自发康复,(75% 85%),慢性丙型肝炎,无明显
3、症状,慢性活动,(20%),(80%),肝硬化,肝移植,HCC,6个月,1030年,(1020%),(17%),中华医学会肝病分会丙肝防治指南,慢性丙肝患者1/3 ALT正常，1/3 ALT水平升高不明显,丙肝隐匿的杀手,丙肝起病隐匿，是容易被忽视的疾病 一旦感染丙肝，仅20%感染者自发清除病毒 慢性丙型肝炎患者有80%左右无明显症状 隐匿的丙肝患者会成为危险的传染源 没有“病毒携带者”，有“毒”就要考虑治疗 疾病发展越后期，越难治愈 逐渐发展成肝硬化、肝癌等终末期肝病 带来越来越沉重的疾病负担 目前没有疫苗预防,早诊早治 刻不容缓,中国丙肝临床早期诊断亟待加强,52%,23%,0,10,20
4、,30,漏报率 (%),40,25%,23%,50,丙肝,中国疾病预防控制中心公共卫生监测与信息服务中心，施小明, 等. 疾病监测 2006; 21: 493.,60,185/358,乙肝,465/1826,100/432,甲肝,全国传染病总体,数据源自国内30个省(自治区、直辖市)共250家医疗机构，采样15501例，有效样本13714例,丙肝是中国漏报率最高的法定传染病,丙肝防治策略,慢性丙肝的定义,慢性丙肝的定义 抗HCV(+) HCV-RNA(+) 维持6个月以上 伴ALT或ALT正常,慢性丙肝的筛查、诊断流程,丙肝抗原抗体检测（+）,丙肝病毒定性检测（+）,丙肝病毒定性检测（）,已经
5、自愈,丙肝病毒的基因型检测,基因1型,基因2/3型,派罗欣+RBV 联合方案治疗,HCV RNA定量检测,派罗欣+RBV 联合方案治疗,中华医学会肝病分会、感染病分会丙肝防治指南,慢性丙肝各相关实验室指标的意义,Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147,方法,筛查,确诊,治疗 时间,评价治疗 应答,预测持续 应答,HCV 抗体检测(EIA),HCV RNA 定性检测,HCV RNA 定量检测,HCV基因型,EIA = 酶免疫测定,HCV抗体检测（EIA）是 筛查高危患者的理想手段,检测核心区与非结构基因的HCV抗原 费用低廉，重复性好，具有极高的灵
6、敏度(99%)和特异性 (99%)1 检出结果2 95%慢性感染 5070%急性感染 阳性结果建议通过定性PCR进行确认 美国食品与药物管理局（FDA）已批准EIA方法用于HCV的诊断,1. NIH. Hepatology 2002; 36: S3 2. WHO. Hepatitis C fact sheet no. 164. 2000,EIA = 酶联免疫检测；PCR = 多聚酶链式反应,慢性丙肝是可以治愈的疾病,主要目标 = 治愈 无病毒1 阻止疾病进展 (坏死 / 纤维化) 无症状,次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞
7、癌的发生2,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,医务人员是丙肝筛查、诊断、治疗的核心,丙肝预防宣教,丙肝的早期筛查,丙肝的早期治疗,丙肝的早期诊断,医务人员,卓越源于设计 设计决定高效,派罗欣分子的创新设计,修饰 减少抗体,阻止蛋白降解,降低给药频率,延长半衰期,普通干扰素,第二代PEG干扰素 大分子支链 PEG干扰素(4
8、0KD),第一代PEG干扰素 小分子线性PEG干扰素（12KD）,派罗欣更优化的药代动力学,*根据患者体重有所不同；不因患体重不同而改变。,1. Perry CM, et al. Drugs. 2001; 61(15): 2263-88. 2. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67. 3. PEG-Intron PDR. 4. ROFERON-A PDR. 5. Reddy KR. Ann Pharmacother. 2000; 34(7-8): 915-23. 6. PEGASYS处方资料. 7. INTRON A P
9、DR.,派罗欣比Peg-IFN-2b (12KD)的血药浓度更稳定,1. Algranati N, et al. 49th AASLD 1999; 2. Modi M, et al. 50th AASLD 2000; 3. Formann E, et al. J Viral Hepat 2003; 10: 271,时间（小时）,5,10,15,20,25,30,24,48,72,96,120,144,168,平均浓度 (ng/mL),派罗欣 180 mg qw,首次给药后1,到达稳态时2,达稳态浓度后，派罗欣在血清中无累积,0,0,时间（天）,0,1,2,3,4,7,Peg-IFN-2b (p
10、g/mL),0,200,400,600,800,1000,注射：,每周一次注射1 g/kg Peg-IFN-2b (12KD),每周两次注射1 g/kg Peg-IFN-2b (12KD),派罗欣比Peg-IFN-2b (12KD)更持久的抑制病毒水平，不发生反弹,HCV RNA 水平相对于基线值 的平均变化 (log10),治疗天数,1. Reesink H, et al. 41st EASL 2006; Abstract 737; 2. Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 201,5,10,15,0,0.5,0,1,1.5,0.5,1.5,
11、5,10,15,0,0,1,派罗欣,Peg-IFN-2b (12KD),卓越设计 非凡高效,更好的疗效,派罗欣在各个方面都具有更显著的优势,慢性丙肝治疗的里程碑 临床试验最高的总体SVR率66%,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998:1485-1492. 2. Lindsay K et al. Hepatology. 2001:395-403. 3.徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004; 22: 221. 4. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82. 5. Manns M
12、P, et al. Lancet. 2001; 358(9286): 958-65. 6. Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7.,SVR率(%),13,44,66,0,10,20,30,40,50,60,70,普通干扰素 1998年1,普通干扰素 + 利巴韦林 2002年4,派罗欣 +利巴韦林 2005年6,派罗欣 2004年3,41,25,PEG-IFN-2b (12KD) 2001年2,PEG-IFN-2b (12KD) +利巴韦林20015,54,单药治疗方案,联合治疗方案,派罗欣+利巴韦林对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干
13、扰素+利巴韦林的治疗方案,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.,基因1型,基因2/3型,SVR (%),43%,56%,33%,41%,65%,81%,58%,74%,0,20,40,60,80,100,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,普通干扰素 3 MIU + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 428) 派罗欣 180 g + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 437),2 x 106,2 x 106,2 x 106,2 x 106,Fried研究,0,10,20,30,40,50,60,70
14、,80,90,43,30,68,79,82,29,SVR (%),聚乙二醇干扰素-2b(12KD)+利巴韦林在多数患者中的 SVR率与普通干扰素相似,普通干扰素 + 利巴韦林 PEG-IFN -2b (12KD) 1.5 g/kg + 利巴韦林,Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.,n = 92,n = 247,n = 96,n = 345,n = 351,n = 256,2x106拷贝/mL,2 x 106 拷贝/mL,基因1型,基因2/3型,Head-to-Head研究显示派罗欣疗效更优越,1. Rumi, Colombo et al, AAS
15、LD 2008; 2. Ascione et al, EASL 2008; 3. Witthoeft et al, EASL 2008,派罗欣+利巴韦林,聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林,利巴韦林 不可或缺的关键用药,利巴韦林的作用机理,直接抑制病毒复制 竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶 免疫调节 诱导丙肝病毒的变异,Dixit N 63: 832,利巴韦林有效预防复发，提高SVR率,56%,29%,Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975,n= 224 453 224 453 132 313,SVR,复发,派罗欣180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天,派罗
16、欣180g/周,51%,19%,所有患者治疗48周,69%,59%,EOT,EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性,当利巴韦林用药剂量10 mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖性,Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 699,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,SVR率,利巴韦林剂量 (mg/kg),基因1型：派罗欣 180g/周+利巴韦林 1000/1200mg/天,观测值,中位值,95% 置信区间,5,10,15,25,20,治疗中利巴韦林减量原则 不宜减量过快(建议200 mg/次),SVR (%),67%,36%,69%
17、,65%,52%,n=,4,利巴韦林累计剂量的水平 (13-48周),变化趋势 P = 0.0103,6080%,60%,146*,45,16,211,Reddy K et al. EASL April 13-17, 2005. Paris, France Abstract 596,1348周的利巴韦林累积剂量对基因1型患者SVR的影响,总体,97%,8097%,使用EPO,0,10,20,30,40,SVR率(%),50,36%,总体,25%,65%,基因2型,50%,Backus et al. Hepatology 2007;46:37-47.,未使用EPO,56%,基因3型,42%,60
18、,P0.001,31%,基因1型,18%,P0.001,P=0.009,P=0.08,通过使用EPO维持利巴韦林用药剂量 可以明显提高SVR率,328/ 915,1223/ 5029,248/ 788,725/ 3967,70,58/ 89,318/ 631,22/ 39,180/ 430,慢性丙型肝炎抗病毒治疗利巴韦林临床用药关键, 起始足量 争取保量 全程使用 小幅度减量,派罗欣+利巴韦林治疗是 中国丙肝防治指南推荐的首选方案,迄今为止，派罗欣+利巴韦林是针对丙肝总体SVR最高的治疗方案 派罗欣+利巴韦林可以达到较为理想的SVR率： 达成早期病毒学应答 治疗期间维持HCV RNA阴性 疗程
19、结束后，降低复发率,药物不良反应的处理,干扰素和利巴韦林的常见不良反应,IFN a的不良反应“流感样”症候群血液学不良反应甲状腺疾病食欲减退体重减轻、腹泻皮疹脱发精神异常 注射部位无菌性炎症等,利巴韦林的不良反应溶血致畸 恶心皮肤干燥瘙痒咳嗽高尿酸血症等,派罗欣与普通干扰素相比不良事件较少,Fried M, et al. N Engl J Med 2002: 347: 975,不良反应的处理干扰素,“流感样”症候群： 可在睡前注射IFNa，或在注射IFNa同时服用非甾醇类消炎镇痛药。随疗程进展此类症状逐渐减轻或消失。血液学不良反应： 粒细胞绝对数 0.75109/L，血小板 50109/L，应
20、降低IFN剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量 粒细胞绝对数 0.50109/L，血小板 30109/L，则应停药 对于中性粒细胞明显降低者，可用G-CSF或GM-CSF治疗,精神异常： 使用IFNa前应评估患者的精神状况，治疗过程中密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用IFNaIFNa可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体 多数情况下无明显临床表现，严重者应停药其它少见的不良反应： 包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降、间质性肺炎等，发生时，应停止治疗,不良反应的处理干扰素,溶血性贫血 定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数 在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林致畸性 男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施,不良反应的处理利巴韦林,谢 谢,
