1、帕博西尼研究报告 Copyrights 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 二零一六年九月目录 摘要 5 1. PALBOCICLIB 概述. 8 1.1 PALBOCICLIB 基本信 息 . 8 1.2 PALBOCICLIB 全球上 市信息 . 9 1.3 PALBOCICLIB 国内注 册信息 . 9 1.4 临床药理学综 述 . 15 1.5 临床试验综述 . 17 2. PALBOCICLIB 专利及 合成工艺分 析 . 21 2.1 PALBOCICLIB 专利 分析 . 21 2.2 PALBOCIC
2、LIB 合成 路线 . 45 2.3 PALBOCICLIB CMC 概括 . 52 3. PALBOCICLIB 适应症 概述 . 55 3.1 乳腺 癌简介 . 55 3.2 晚期 乳腺癌 . 56 3.3 晚期 乳腺癌的治 疗 58 3.4 晚期乳腺癌流 行病学研究 68 4. PALBOCICLIB 市场调 研 . 74 4.1 全球乳腺癌市 场规模 . 74 4.2 PALBOCICLIB 全球销 量分析 . 76 4.3 PALBOCICLIB 国内竞 争格局 . 77 免责 声明 80 FDA 说 明书 . 81 2 Copyright 2016 Pharmacodia (Bei
3、jing) Co., LTD. All rights reserved 表 1-1 Palbociclib 的化学信息列表 表 1-2 Palbociclib 结构参数（包括 Lipinski 五规 则） 表 1-3 Palbociclib 全球上市信息表 表 1-4 Palbociclib CDE 进口 注册信息表 表 1-5 Palbociclib 中国药 企 CDE 注册信息表 表 1-6 PALOMA-1 临床结果 表 1-7 PALOMA-3 临床结果 表 1-8 辉瑞对 palbociclib 开展的其他适应症或 联合用药试验 表 2-1 Palbociclib 专利申请的主要申请
4、人信息 表 2-2 Palbociclib 化合物专利在药品主流市场 的情况 表 2-3 原研厂家的全球专利布局情况 表 2-4 橘皮书中公开的专利具体信息 表 2-5 原研公司在中国的专利布局情况 表 2-6 非原研厂家针对帕博西尼在中国的专利布局情况 表 2-7 中国授权专利详细信息 表 2-8 非原研公司申请的尚未进入中国的专利申 请信息 表 2-9 Palbociclib CMC 概括 表 2-10 Palbociclib 杂质 表 3-1 乳腺癌分期相关检查 表 3-2 乳腺癌骨转移的药物选择及注意事项 表 3-3 其他部位转移晚期乳腺癌的治疗原则及方法 表 3-4 世界以及部分国家
5、女性乳腺癌发病和死亡情况 表 3-5 我国 3 次死因回顾抽样调查女性乳腺癌 死亡情况比较 表 3-6 中国主要肿瘤登记点 1988-2007 年女性 乳腺癌发病和死亡变化情况 表 4-1 全球临床在研 CDK4/6 抑制剂一览Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 3 表 4-2 国内上市抗乳腺癌药物一览 表 4-3 国内自主研发 1.1 类 CDK4/6 靶向小分 子信息 表 4-5 国内 1.1 类靶向 URA T1 小分子研发一 览 图 2-1 化合物专利在全球申请地域分布 图 2-2 非原研
6、公司中国专利申请的技术主题分布情况 图 3-1 AJCC 乳腺癌解剖学 图 3-2 乳腺癌的 TNM 分期 图 3-3 晚期乳腺癌 HER-2 检测和结果判定 图 3-4 乳腺癌治疗的一般原则 图 3-5 乳腺癌治疗的一般原则 图 3-6 局部晚期浸润性（非炎性）乳腺癌的治疗建议 图 3-7 局部晚期浸润性（炎性）乳腺癌的治疗建议 图 3-8 ER 阳性和（或）HER-2 阴性晚期乳腺癌治疗建议 图 3-9 ER 阳性和（或）HER-2 阴性晚期乳腺癌内分泌治疗流程 图 3-10 ER 阳性和（或）HER-2 阴性晚期乳腺癌内分泌治疗药物的选择 图 3-11 NCCN 乳腺癌临床实践指南（20
7、15）晚 期乳腺癌内分泌治疗 图 3-12 HER-2 阳性晚期乳腺癌内分泌治疗的一般原则 图 3-13 HER-2 阳性晚期乳腺癌的治疗方案 图 3-14 骨转移晚期乳腺癌的筛查及检查方法 图 3-15 乳腺癌脑转移的治疗原则及方法 图 3-16 男性转移性乳腺癌的治疗指南 图 3-17 中国女性乳腺癌不同年龄发病率 图 4-1 全球乳腺癌市场各重磅药物份额/ 亿美元 图 4-2 Palbociclib 全球季度销量走势/ 亿美元 4 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 缩略词 ABC Adva
8、nced breast cancer AR Androgen receptor BC Breast cancer CDK Cyclin-dependent kinase CFDA China Food and Drug Administration ChT Chemotherapy ECT Emission Computed Tomography EMA European Medicines Agency ER Estrogen receptor ET Endocrine therapy FDA US Food and Drug Administration HER2 Human epider
9、mal growth factor receptor 2 HR Hormone receptor IARC International Agency for Research on Cancer LABC Locally advanced breast cancer LHRH Luteinizing hormonereleasing hormone MBC Metastatic breast cancer NCCN National Comprehensive Cancer Network PET Positron Emission Computed Tomography PFS Progre
10、ssion-free survival PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency PR Progesterone receptors TNBC Triple-negative breast cancer WHO World Health Organization Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 5 摘要 国际 上市 及国内注 册 Palbociclib 是全球首个上市的 细胞周期素依赖 性激酶 （CDK4/6 ） 抑制剂， 目 前仅获得 美
11、国 FDA 的上市批准， 至今未在其他 国家 批准 上市 。 曾 2 次 被 FDA 授 予快速审评通道 ，以及 1 次 突破性 疗法认定 。 它先 于 2015 年 2 月 3 日获得 FDA 上市 批准， 用于既往未接受过系统治疗以 控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性 （ER+ ） 、 人表皮生长因子受体 2 阴 性（HER2- ） 晚期或转移性乳腺癌的一线治疗 。 后于 2016 年 2 月 19 日， 被 FDA 批准扩大 适应症， 联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性 （HR+ ）、HER2- 晚期或转移性乳腺癌的二线治疗 。 目前国内 共有 1 家 进口 和
12、14 家仿制申报 palbociclib 临床， 只有原研进口 （ 辉 瑞） 获批 临床 。 14 家 仿制申报中， 只有 1 家 （ 江苏恒瑞及 其子公司江苏盛迪医药 有限公司） 申报的 4 类（ 羟乙磺酸帕伯克利胶 囊和原料药） ， 其他 均为 3.1 类 仿 制，目前均 未获批临床。2 家 （江苏奥赛康和齐鲁制药） 不批准临床。 国际 及 国内专利布 局 帕博西尼化合物本身 有专利保护， 中国专利的 到期 日 为 2023 年 1 月 10 日。 原研公司通过三个专利保 护了 该 药物的化合 物 。 三个专利 对结构通式 、 具体 化 合物以及本身结构 进行 了很好的保护 ，初步判断 专
13、利 权稳定性 应当 良好。 原研公司在 全球仅仅 布局了 7 个专利族， 涉及 化合物、联合用药 、 制备方 法和晶型 。在 中国有 6 个专利申请，其中 4 个 已经授权， 授权 的技术主题包括 化合物和晶 型，制备方法 的专利 申请 因撤回 而 失效， 还有 一个晶型 的专 利 申请 处于审查中 。 针对帕博西尼， 在中国 公开 了 52 个专利 申请， 其中 有 9 个授权 ， 4 个失效， 其余处于审查中。 除原研公司的授权专利外， 非原研公司 也授权了 5 个专利。 针对目前授权的 专利 ， 原研公司授权 的 化合物 和晶 型无疑将对仿制药 公司6 Copyright 2016 Ph
14、armacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 形成极大的专利障碍，而 这些非原研公司授 权 专利中，制备方法的专利 权可能 对仿制药公司形成专利障 碍 。但考虑 到 这些 专 利权的 独立 权利要求均保 护了 较 多的技术特征 ，导致其很难形成 对仿制药 公司 的专利障碍 。 合成 工艺 分析 Palbociclib 合成中如何构建嘧啶并吡啶酮母核 是设计合成路线的关键点， 原 研公司及相关专利技术路线主要从合成 嘧啶环 或者合成吡啶酮环出发进行片段 的合成，因此，如何设计突破专利的嘧啶并吡啶酮母核的合成路线是创新点。 临床 综述 FDA
15、是基于一项 随机 、 开放 、 多中心 的 II 期临床试验 （PALOMA-1） 结果 ， 加速批准了 Ibrance 上市 。 PALOMA-1 试验 中 ， Ibrance 联合来曲唑作为 内分泌治 疗的基础方案，用于治疗 165 名 绝经期 ER+/HER2- 晚期 乳腺癌患者。 该项 试验 达到了主要 研究终点，Ibrance 联合来曲唑治疗组的无进展生存期 PFS 明显高于 来曲唑对照组（20.2 月 vs 10.2 月） 。 Ibrance 的 验 证 性 临 床 试 验 是 一 项 随 机 、 双 盲 、 多 中 心 的 III 期 临床试验 （PALOMA-3 ） 。Ibra
16、nce 联 合 氟 维 司 群 治 疗 疾病进展 的 ， 无 论 是否绝 经 的 HR+/HER2- 晚期 转移性乳腺 癌患者。PALOMA-3 因 提前达到主要 研究 终点 而 终 止，Ibrance 联合 氟维司群较 单药氟维司群的 PFS 延长 5.4 个 月。FDA 基于 这一 结果，扩大批准 Ibrance 用于 治疗 HR+/HER2- 晚期转移性乳腺癌 患者 。 这两项试验中的 不良反应 主要 有嗜中性粒细胞减少 、 白细胞减少、 贫血和疲 劳等。 乳腺 癌 概述 乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤 。 在每年新发乳腺癌病 例中，3%-10% 的妇女在确诊时即有 远处
17、转移 。早期患者中 ，30%-40% 可发展为 晚期乳腺癌（ABC）， 5 年生存率约 20% 。骨、脑以及胸膜是乳腺癌较常见的转 移部位，中位生存期在半年到 3 年不等。转移 性乳腺癌通常不可治愈。 ABC 患者在治疗方案的 选择及疗效方面有其 特殊性，目前尚缺乏公认的标 准治疗方案。 ABC 的总体中位生存期为 2-3 年 ， 不同分子亚型的情况有所不同。 对于人类表皮生长因子受体 2 （HER-2）阳性 的 ABC 患者，抗 HER-2 治疗可改Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 7 变 H
18、ER-2 阳性 ABC 患者的自然病程 ， 并显著 延长生存时间； 但对于三阴性 ABC 患者， 其总体预后尚未取得明显改善； 对于最常见的激素受体 （HR ） 阳性 ABC 患者，近年来新增了许多治疗药物，如氟维司群、CDK4/6 抑制剂等。 ABC 是不可治愈的疾病 。 临床实践证明 ： 紫杉 醇 类 药物、 曲妥珠单抗 及第三 代芳香化酶抑制剂等新一代抗癌 药可显著改善 ABC 患者 的生存和生活质量 。 近 年来， 一些 具有 全新作用机制的新型抗肿瘤药物如帕妥珠单抗、 氟维司群注射液、 依维 莫司等可潜在改变 ABC 患者的治疗策略。 但是值得注意的是， 对 ABC 的药 物治疗存在
19、耐药性的问题， 如 HR 阳性的 ABC 患 者有 30-50% 对他莫昔芬治疗无 效，HER-2 阳性的 ABC 患者只有 11%-34% 对曲妥珠单抗治疗有效， 三阴性的患 者一线化疗缓解率仅 39% 。 市场 前景 乳腺癌是全球女性发病率最高的一种癌症，美国有 12% 的女性患有乳腺癌。 据 IMS 统计，2014 年全球乳腺癌市场规模高达 112.7 亿美元。2019 年全球乳腺 癌市场预计突破 160 亿美元 。 Palbociclib 上市的第一年全球销量高达 7.23 亿美元。而 2016 年前两个季度 的销量已接近 10 亿美元 （9.43 亿美元） ， 照目 前的 趋势保守预
20、测， Palbociclib 全 年销量将 突破 23 亿美元。 而之前 Evaluate pharma 预测称， 2020 年全球销量高达 38.3 亿美元， 严重低估了 palbociclib 的市场潜 力。 它现在仅仅拿下美国市场， 如 果中国、欧盟、日本获批上市后， 更加期待它的 表现。 国内市面上抗乳腺癌的药物， 集中在几个老品种， 如曲妥 珠单抗、 氟维司群、 依维莫司和贝伐珠单抗， 以及环磷酰胺、 紫杉 醇等 化疗用药。 国内 首个 1.1 类 靶 向 CDK4/6 抑制剂，是 由江苏恒瑞医药开发 的 SHR6390 ， 于 2015 年 10 月获批临 床，目前进入 临床 I
21、期。 如果 成功上市，可能 会抢占国内 乳腺癌市场。 8 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 1. Palbociclib 概述 1.1 PALBOCICLIB 基本信息 Palbociclib （商品名 ：Ibrance ） 由辉瑞开发， 于 2015 年 2 月获 美国 FDA 批 准， 它是全球 首个上市的 CDK4/6 抑制剂。 表 1-1 Palbociclib 的 化学信息 列表 Palbociclib 研发代码 PD-0332991 CAS No. 571190-30-2 分子式 C
22、24H29N7O2 分子量 447.54 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-5-(piperazin-1-yl)pyridin-2ylaminopyrido2,3-dpyrimidin- 7(8H)-one 来源 ：药 渡数 据库 表 1-2 Palbociclib 结构 参数 （ 包括 Lipinski 五规则 ） MW H D H A FRB PSA LogP 447.54 2 9 3 103 2.138 0.805 来源 ：Calculated by ACD/Labs software V11.02. Copyright 2016 Pharmacodia
23、 (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 9 1.2 PALBOCICLIB 全 球 上 市 信 息 Palbociclib 最先 于 2015 年 2 月 3 日 获得 美 国 FDA 的上市批准， 至今 未在 中国， 欧盟及日本获批 上市。全球 上市信息 见表 1-3 。 表 1-3 Palbociclib 全 球上市信 息表 批准 国家 （机构 ） 批准时间 适应症 公司 剂型 和规 格 美国（FDA ） 2015-02-03 联合来曲唑用于既往未接受过 系统治疗以控制晚期病情的绝 经后女性 雌 激 素 受 体 阳 性 （ER+）、人表 皮生 长因
24、 子受 体 2 阴性 （HER2- ）晚 期或 转移 性 乳腺 癌的 一线 治疗 辉瑞 胶囊 ，75/100/125 mg 2016-02-19 联合氟维司群用于接受内分泌 治疗后病情进展的激素受体阳 性（HR+ ） 、 人 表皮 生长 因子 受 体 2 阴性 （HER2- ） 晚期 或转 移 性乳 腺癌 的二线 治疗 来源 ：FDA 1.3 PALBOCICLIB 国 内 注 册 信 息 Palbociclib 至今未 在中国获批生 产，国内注册 主要为它的原料药 和胶囊 ， 以及它的 羟乙磺酸 盐的 申请。Palbociclib 的 CDE 申报共有 1 家 进口 （辉瑞）和 14 家 仿
25、制申请 。目前只有原研进口 获批临床。 辉瑞最早 于 2013 年 5 月 6 日向 CDE 注册 了 palbociclib （PD-0332991）胶 囊的 临床申请 （ 受理号为 JXHL1300165 、 JXHL1300166 ） ， 于 2014 年 7 月 3 日 获批临 床 。 此外 ， 受 理 号 JXHL1300164 、JXHL1300261 、JXHL1300262 、10 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved JXHL1300263 的 申请， 也 于 2014 年 7 月
26、 3 日获批临床。JXHL1300329 、 JXHL1300330 和 JXHL1300331 的 申请， 在 2014 年 7 月 24 日获批临床。 Palbociclib 在 CDE 注册 记录见表 1-4。（ 咸 达数据库， 截止 2016.08.12 ） 。 表 1-4 Palbociclib CDE 进口 注册信 息表 受理号 药物名称 注册类 别 申报公司 状态 状态开始 时间 JXHL1300164 Palbociclib （PD- 0332991 ） 胶囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 批准 临床 2014-07-03 JXHL1300165 Palbociclib （PD
27、- 0332991 ） 胶囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 批准 临床 2014-07-03 JXHL1300166 Palbociclib （PD- 0332991 ） 胶囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 批准 临床 2014-07-03 JXHL1300261 Palbociclib （PD- 0332991 ） 胶囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 批准 临床 2014-07-03 JXHL1300262 Palbociclib （PD- 0332991 ） 胶囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 批准 临床 2014-07-03 JXHL1300263 Palbociclib （PD- 03
28、32991 ） 胶囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 批准 临床 2014-07-03 JXHL1300329 Palbociclib （PD- 0332991 ） 胶囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 批准 临床 2014-07-24 JXHL1300330 Palbociclib （PD- 0332991 ） 胶囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 批准 临床 2014-07-24 JXHL1300331 Palbociclib （PD- 0332991 ） 胶囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 批准 临床 2014-07-24 JXHL1500266 帕布 昔利 布胶 囊 进口 辉瑞 制药 有限
29、公司 在审 评 2015-11-02 JXHL1500267 帕布 昔利 布胶 囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 在审 评 2015-11-02 JXHL1500268 帕布 昔利 布胶 囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 在审 评 2015-11-02 JXHL1600054 帕布 昔利 布胶 囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 在审 评 2016-05-09 JXHL1600055 帕布 昔利 布胶 囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 在审 评 2016-05-09 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserve
30、d 11 JXHL1600056 帕布 昔利 布胶 囊 进口 辉瑞 制药 有限 公司 在审 评 2016-05-09 来源 ：咸 达数 据库 ，截止 2016.08.12 ，按 受理 日 期排 序 共有 14 家 国内药 厂 申报 palbociclib 临床。其 中 ，13 家申报 3.1 类临床，只 有江苏恒瑞医药股 份有限公司 和 及其子公司 江 苏盛迪医药有限公 司 ，申报 4 类 （羟乙磺酸帕伯克利胶囊和原料药 ） 。 至今均 未 获批临床。 其中 2 家（江苏奥赛康药业股份有限公司 和 齐鲁制药有限公司 ）不批准，8 家 （江苏恒瑞医药股份有限公司 、 哈尔滨景泉 医药科技有限公司
31、 、 康美药业股份 有限公司、 正大天晴药业集团股份有限公司 、 浙江海正药业股份有限公司 、 北京 康立生医药技术开发有限公司 ， 江苏万邦生化医药股份有限公司 和 河北国金药业 有限责任公司 ） 在审评，3 家 （ 南京正大天晴 制药有限公司 、 江苏豪森药业股份 有限公司、 瑞阳制药有限公司 ） 在审批， 1 家（ 山东罗欣药业集团股份有限公司 ） 审批完毕待 制 证。具体信息表见表 1-5。 表 1-5 Palbociclib 中国 药企 CDE 注册信 息表 受理号 药物名称 注册类 别 申报公司 状态 状态开始 时间 CXHL1501440 帕波 克利 胶囊 3.1 南京 正大 天
32、晴 制药 有限 公司 在审 批 2016-07-06 CXHL1501441 帕波 克利 胶囊 3.1 南京 正大 天晴 制药 有限 公司 在审 批 2016-07-06 CXHL1501442 帕波 克利 胶囊 3.1 南京 正大 天晴 制药 有限 公司 在审 批 2016-07-06 CXHL1501439 帕波 克利 3.1 南京 正大 天晴 制药 有限 公司 在审 批 2016-07-06 CXHL1502037 羟乙 磺酸 帕伯 克利 胶囊 4 江苏 恒瑞 医药 股份 有限 公司 在审 评 2015-12-10 CXHL1502035 羟乙 磺酸 帕伯 克利 胶囊 4 江苏 恒瑞 医
33、药 股份 有限 公司 在审 评 2015-12-10 CXHL1502034 羟乙 磺酸 帕伯 克利 胶囊 4 江苏 恒瑞 医药 股份 有限 公司 在审 评 2015-12-10 12 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved CXHL1502032 羟乙 磺酸 帕伯 克利 4 江苏 盛迪 医药 有限 公司 在审 评 2015-12-10 CXHL1500955 帕伯 克利 胶囊 3.1 山东 罗欣 药业 集团 股份 有限 公司 审批 完毕 待 制证 2016-08-08 CXHL1500954 帕伯
34、克利 胶囊 3.1 山东 罗欣 药业 集团 股份 有限 公司 审批 完毕 待 制证 2016-08-08 CXHL1500953 帕伯 克利 3.1 山东 罗欣 药业 集团 股份 有限 公司 审批 完毕 待 制证 2016-08-08 CXHL1500952 帕伯 克利 胶囊 3.1 山东 罗欣 药业 集团 股份 有限 公司 审批 完毕 待 制证 2016-08-08 CXHL1501871 帕泊 昔布 胶囊 3.1 哈尔 滨景 泉医 药科 技有 限公 司 在审 评 2015-11-10 CXHL1501870 帕泊 昔布 胶囊 3.1 哈尔 滨景 泉医 药科 技有 限公 司 在审 评 201
35、5-11-10 CXHL1501739 帕泊 昔布 胶囊 3.1 哈尔 滨景 泉医 药科 技有 限公 司 在审 评 2015-11-10 CXHL1501738 帕泊 昔布 3.1 哈尔 滨景 泉医 药科 技有 限公 司 在审 评 2015-11-10 CXHL1500883 帕博 西尼 胶囊 3.1 江苏 豪森 药业 股份 有限 公司 在审 批 2016-06-15 CXHL1500882 帕博 西尼 胶囊 3.1 江苏 豪森 药业 股份 有限 公司 在审 批 2016-06-15 CXHL1500881 帕博 西尼 胶囊 3.1 江苏 豪森 药业 股份 有限 公司 在审 批 2016-06
36、-15 CXHL1500880 帕博 西尼 3.1 连云 港宏 创药 业有 限公 司 审批 完毕 待 制证 2016-07-27 CXHL1501843 帕博 昔布 胶囊 3.1 瑞阳 制药 有限 公司 在审 批 2016-07-25 CXHL1501842 帕博 昔布 胶囊 3.1 瑞阳 制药 有限 公司 在审 批 2016-07-25 CXHL1501841 帕博 昔布 胶囊 3.1 瑞阳 制药 有限 公司 在审 批 2016-07-25 CXHL1501840 帕博 昔布 3.1 瑞阳 制药 有限 公司 在审 批 2016-07-25 CXHL1600041 帕布 昔利 布胶 囊 3.1
37、 康美 药业 股份 有限 在审 评 2016-04-27 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 13 公司,康美( 北京) 药 物研 究院 有限 公司 CXHL1600040 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 康美 药业 股份 有限 公司,康美( 北京) 药 物研 究院 有限 公司 在审 评 2016-04-27 CXHL1600039 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 康美 药业 股份 有限 公司,康美( 北京) 药 物研 究院 有限 公司 在审 评 2016-04-27 CXHL1600038 帕布 昔
38、利 布 3.1 康美 药业 股份 有限 公司,康美( 北京) 药 物研 究院 有限 公司 在审 评 2016-04-27 CXHL1502325 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 正大 天晴 药业 集团 股份 有限 公司 在审 评 2016-02-24 CXHL1502324 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 正大 天晴 药业 集团 股份 有限 公司 在审 评 2016-02-24 CXHL1502323 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 正大 天晴 药业 集团 股份 有限 公司 在审 评 2016-02-24 CXHL1502322 帕布 昔利 布 3.1 连云 港润 众制 药有 限公 司 在审 评 2
39、016-02-24 CXHL1502225 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 浙江 海正 药业 股份 有限 公司 在审 评 2016-02-06 CXHL1502224 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 浙江 海正 药业 股份 有限 公司 在审 评 2016-02-06 CXHL1502223 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 浙江 海正 药业 股份 有限 公司 在审 评 2016-02-06 CXHL1502222 帕布 昔利 布 3.1 浙江 海正 药业 股份 有限 公司 在审 评 2016-02-06 CXHL1501944 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 北京 康立 生医 药技 术开 发有 限公 司
40、 在审 评 2015-12-15 CXHL1501943 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 北京 康立 生医 药技 术开 发有 限公 司 在审 评 2015-12-15 CXHL1501942 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 北京 康立 生医 药技 在审 评 2015-12-15 14 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 术开 发有 限公 司 CXHL1501941 帕布 昔利 布 3.1 北京 康立 生医 药技 术开 发有 限公 司 在审 评 2015-12-08 CXHL1502003 帕布 昔利
41、布胶 囊 3.1 江苏 万邦 生化 医药 股份 有限 公司 在审 评 2015-11-25 CXHL1502002 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 江苏 万邦 生化 医药 股份 有限 公司 在审 评 2015-11-25 CXHL1502001 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 江苏 万邦 生化 医药 股份 有限 公司 在审 评 2015-11-25 CXHL1502000 帕布 昔利 布 3.1 徐州 万邦 金桥 制药 有限 公司 在审 评 2015-11-18 CXHL1501879 帕布 昔利 布 3.1 河北 国金 药业 有限 责任 公司 在审 评 2015-09-29 CXHL150188
42、0 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 河北 国金 药业 有限 责任 公司 在审 评 2015-09-29 CXHL1501043 帕布 昔利 布 3.1 江苏 奥赛 康药 业股 份有 限公 司 不批 准 2016-07-21 CXHL1501046 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 江苏 奥赛 康药 业股 份有 限公 司 不批 准 2016-07-21 CXHL1501044 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 江苏 奥赛 康药 业股 份有 限公 司 不批 准 2016-07-21 CXHL1501045 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 江苏 奥赛 康药 业股 份有 限公 司 不批 准 2016-07-21
43、CXHL1500815 帕布 昔利 布 3.1 齐鲁 制药 有限 公司 不批 准 2016-07-14 CXHL1500816 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 齐鲁 制药 有限 公司 不批 准 2016-07-14 CXHL1500817 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 齐鲁 制药 有限 公司 不批 准 2016-07-14 CXHL1500818 帕布 昔利 布胶 囊 3.1 齐鲁 制药 有限 公司 不批 准 2016-07-14 来源 ：咸 达数 据库 ，截止 2016.08.12 Copyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All right
44、s reserved 15 1.4 临床药理学综述 作用 机制 Palbociclib 是一种细胞周期 蛋白依赖性 激酶（CDK4/6 ）抑制剂。Cyclin D1 和 CDK4/6 是 细胞增殖信号通路 的 下游信号分 子。Palbociclib 在体外 通过 阻止细 胞周期从 G1 期 进入 S 期， 从而抑制雌激素 受体（ER ） 阳性 乳腺癌细胞 的 增殖。 Palbociclib 联合抗雌激素药物治疗 乳腺癌后， 减少成视网膜母细胞瘤蛋白 （Rb ） 的磷酸化， 导致 E2F 的 表达和信号 下降和细胞 增殖 停滞 增加 1 。 药效 学 心脏 电生理学 184 名 晚期乳腺癌患者服
45、用 palbociclib 一个疗 程后 （共 28 天 ，开始 连续 服 用 21 天，每天 125 mg ，再停药 7 天）， 观察 的平均最大稳态 血药 浓度时，并 未 对 QTc 间隔 产生 明显 影响。 药代 动力学 Palbociclib 的 药 代 动 力 学 试 验 是 在 实 体 瘤 包 括 晚 期 乳 腺 癌 患 者 和 健 康 志 愿 者中进行。 吸收 口服 125 mg 的 palbociclib 后，6-12 h 观察到最大 血药浓度 （Cmax ） ，平均 绝 对生物利用度 为 46% 。在 25 mg 到 225 mg 剂量 爬坡范围 内，AUC 和 Cmax 的
46、 增 加与剂量成正比。 每天服用 palbociclib 后，8 天 达到稳态 血药水平 ， 蓄积率的中 位数为 2.4 （范围 1.5 到 4.2 ） 。 禁食情况 下，palbociclib 在 约 13% 人群中 的吸收和暴 露量非常低。 只 在小部 分人群中， 食 物 能增加 palbociclib 的暴露 量 。 大 部 分 人群中 ，食 物 并未 对 palbociclib 的暴露量产生影响。 因此 palbociclib 可与食物同服。 分布 Palbociclib 体外与血浆蛋白的结合 率大 约 为 85% 。 在 500 ng/mL 到 5000 16 Copyright 2
47、016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved ng/mL 范围内， 血浆 蛋白结合率 未发 生浓度 依赖 性。Palbociclib 的表观分布容积 Vz/F 平均值 为 2583 L （26% CV ） 。 代谢 Palbociclib 的主要 代谢途径是 氧化和磺化反应 ， 少量 通过 酰化和 葡萄糖 醛酸 化代谢 。血浆 中主要是 原型药本身（23% ） ，而 主要 代谢物是 palbociclib 的葡萄 糖醛酸 结合物 。体外研究 表明：CYP3A 和 SULT2A1 是 palbociclib 的主要代谢 酶。 排泄
48、 在晚期乳腺癌患者中，palbociclib 的表观口服 清除率 （CL/F ） 平均值是 63.1 L/h （29% CV ） ， 血浆消除半衰期 平均 值是 29 h （标准偏差 5 h ） 。palbociclib 主要 通过粪便排泄（74.1% ） ，排泄物中 主要是代谢 产物。 预防 与警告 嗜中性粒细胞 减少： 监测完整 的血细胞计数 。 肺 栓塞： 观察症状，使用合理的药物治疗 。 胚胎- 胎儿毒性 ：对 胎儿有潜在的毒性风险 ，应 有效避孕 。 1 FDA 2016. http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016
49、/207103s002lbl.pdfCopyright 2016 Pharmacodia (Beijing) Co., LTD. All rights reserved 17 1.5 临 床 试 验 综 述 Palbociclib （ 商品 名 Ibrance ） 的获批是基于一项随机、 开 放、 多中心的 I/II 期 临床试验 （PALOMA-1） ， 它被 FDA 授予加速 审评资格 和突破性疗法认定 。 对比 Ibrance 联 用 来 曲唑 （一种 芳 香化酶抑制 剂） 与 来曲唑单药 作为 内分泌 治疗为 基 础的治疗方案，用于治疗 165 名 绝经期 ER+ 、HER2- 晚期乳腺癌患 者 。 患者每日服用 150 mg palbociclib ，连续服 用 21 天 ，停药 7 天， 一个疗程共 28 天。 患者服药直至疾病进展 ， 或 出现不可控制的毒性或患者同意终止。Palbo- ciclib 达到 了主要 治疗 终点。Palbociclib 联合 来曲唑比来曲唑单药治疗 的无进展 生存期 PFS 延长 了 10 个 月。临床结果 如 表 1-6 所示。 表 1-6 PALOMA-1 临床 结果 1无进展生 存期 （PFS ） Ibrance + Letroz
