1、中药对一氧化氮合酶/一氧化氮系统调 节作用的研究进展 韩雨薇 张媛媛 赖秀英 刘晗 寇俊萍 中国药科大学中药复方研究室江苏省中药评价与转 化重点实验室 摘 要： 一氧化氮 (nitric oxide, NO) 是人体重要的信使分子, 由内皮型一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase, NOS) 、神经元型一氧化氮合酶和诱导型一氧化氮合 酶催化而成, 合成后的一氧化氮迅速跨膜扩散释放, 对免疫系统、 神经系统等许 多生理系统具有重要调节功能。血管系统的内源性一氧化氮可增强血管系统功 能、舒张血管、增强血管内皮细胞存活、抑制血小板积聚和抑制白细胞浸润。然 而, 病理情况下一氧化氮
2、过量产生可能通过细胞毒性作用与细胞抑制作用导致 组织损伤。本文从中药调节 NOS/NO系统介导相关疾病出发, 综述了近五年有关 中药调节NOS/NO系统及相关通路作用的研究, 以期为相关疾病治疗提供新的线 索或参考, 为临床合理、有效用药提供科学依据。 关键词： 一氧化氮合酶; 一氧化氮; 中药; 心血管疾病; 神经系统疾病; 免疫系统疾病; 作者简介：寇俊萍, Tel:025-86185158 E-mail: 基金：国家自然科学基金资助项目 (No.81573719, No.81503295) Advances of regulatory effects of traditional Chi
3、nese medicine on NOS/NO system HAN Yuwei ZHANG Yuanyuan LAI Xiuying LIU Han KOU Junping Jiangsu Key Laboratory of TCM Evaluation and Translational Research, Department of Complex Prescription of Traditional Chinese Medicine, China Pharmaceutical University; Abstract： Nitric oxide ( NO) is a vital si
4、gnal messenger in human and generated by nitric oxide synthase including endothelial nitric oxide synthase ( e NOS) , inducible nitric oxide synthase ( i NOS) and neuropathic nitric oxide synthase ( n NOS) .NO has important regulatory function on the immune system, nervous system and many other phys
5、iological systems.Endogenous NO can enhance the function of the vascular system and endothelial cell survival, and inhibit platelet accumulation and leukocyte infiltration.Excessive production of NO may damage tissues by cytotoxic and cytostatic effects.Thus, NO plays a dual role in physiology and p
6、athology.This paper gives a brief review on regulatory effects of NOS-NO system by traditional Chinese medicine during the recent five years, so as to provide some clues or references for the treatment of related diseases and scientific evidene for reasonable and effective clinical application. Keyw
7、ord： nitric oxide synthase; nitric oxide; traditional Chinese medcine; cardiovascular diseases; nervous system diseases; immune system diseases; 一氧化氮 (NO) 是生物体细胞内及细胞间的重要信号分子, 能调节细胞多种功 能, 参与心血管、外周和中枢神经以及免疫等系统生理过程和生物信号的调节。 体内组织中的NO由 L-精氨酸脱氨基产生, 体内有3种一氧化氮合成酶 (NOS) 催化此反应, 分别为神经型 (n NOS) 、内皮型 (e NOS) 和诱导
8、型 (i NOS) 。 NO在维持机体稳态发挥重要作用, 作为一个血管舒张性的自由基, 它参与血压 调节、血液凝固、神经传导及免疫系统修复等生理及病理过程, 对维持和调节某 些生理功能具有重要作用1。 NOS/NO信号通路已经成为寻找新药的突破途径之一, 许多传统中药及其提取物 或复方制剂对NOS活化和NO的合成具有显著的影响, 从而发挥防治心血管疾病、 神经系统疾病等重大疾病的作用。本文综述了近 5年有关中药调节 NOS/NO信号 防治相关疾病的有关内容, 以期为相关疾病治疗和新药发现提供新的线索或参 考依据。 1 中药调节NOS/NO 系统防治心血管疾病 心血管疾病 (CVD) 是导致人类
9、死亡的主要原因, 许多研究表明NOS/NO 系统可 通过调节血管舒张, 血液流变、 血液凝结及其他生理病理进程参与心血管疾病的 过程2。大量研究显示, 中药或其提取物含有复杂的成分可以通过影响 NOS和 NO的合成, 达到中药预防和治疗心血管疾病的目的。 1.1 中药调节 NOS/NO 系统防治高血压 高血压的发病机制与 e NOS合酶的功能密切相关, e NOS对血管直径的调节起着 关键作用, 是血流量和血管阻力调节的重要因素, 可通过催化左旋精氨酸产生 NO, 合成后的 NO迅速释放介导动脉血管舒张, 降低外周阻力, 以达到降低血压 的作用3。 有学者采用自发性高血压大鼠模型, 证实人参皂
10、苷 Rg3 (10 mg/kg) 连续6周灌 胃给药, 可剂量依赖性地增加 e NOS的磷酸化和 NO产生, 改善内皮依赖性血管 舒张, 提高血管功能4;并在体外细胞水平证实 Rg3 (0.1, 1g/m L) 可通过 激活PI3K/Akt/e NOS 通路提高人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 中NO的含量, 可用 于预防或治疗心血管疾病。另外, 苦树 (50, 100, 200 mg/kg) 连续 6周灌胃给 药可通过增加e NOS 的表达, 提高NO的含量, 发挥对自发性高血压大鼠的治疗 作用5。采用e NOS 抑制剂L-NAME诱导的大鼠高血压模型证实, 连续 4周灌胃 给药芥子酸 (1
11、0, 20, 40 mg/kg) 可增加e NOS mRNA 和蛋白水平及 NO含量, 改 善NO代谢物、抗氧化系统的水平, 防止高血压和心血管重构6。甘松挥发油 (25g/m L) 可通过激活 HUVEC细胞中PI3K/Akt 通路增加e NOS的磷酸化从而 提高NO 的释放, 舒张血管, 降低血压7。白藜芦醇 (30, 100 mg/kg) 抑制载 脂蛋白E基因敲除小鼠体内 e NOS解偶联增加 NO的产生, 发挥对心血管疾病的 保护作用8。通心络胶囊通过激活 ERK1/2 通路增加胶管包裹大鼠劲动脉 n NOS 的表达, 对胶管包裹大鼠劲动脉诱导的血管外膜损伤发挥保护作用, 降低血管 张
12、力调节血压9。 1.2 中药调节 NOS/NO 系统防治动脉粥样硬化 动脉粥样硬化 (AS) 是一种严重危害人类身体健康的系统性心血管疾病, 发病 机制复杂, 包括氧化应激、内皮功能障碍和慢性炎症10。同时, 单核-巨噬细 胞、血管平滑肌细胞的 i NOS, 在生理状态下表达量很低, 微生物内外毒素、炎 症介质的刺激下, 可通过活化核转录因子 NF-B而提高i NOS表达, 合成大量 的NO, 促进炎症的发生, 进一步加重动脉硬化的发展。 地黄梓醇 (5 mg/kg) 连续12周灌胃给药, 可降低高胆固醇食物诱导的动脉粥样 硬化大鼠的i NOS/NO 表达, 防治动脉粥样硬化的发生11。 薯蓣
13、皂苷元 (0.1, 1, 10mol/L) 激活IRS-1/Akt/e NOS通路增加 NO的表达, 可改善棕榈酸诱导的 HUVEC内皮细胞功能障碍, 对胰岛素抵抗、动脉粥样硬化等心血管类疾病均可能 有治疗作用12。另外, 薯蓣皂苷元 (20, 40 mg/kg) 可增加AMPK 磷酸化, 减 少巨噬细胞 i NOS的表达, 增加内皮细胞e NOS 的生成, 改善高胆固醇饲料诱导的高脂模型大鼠的内皮功能障碍13。 补肾宁心汤可以减轻动脉粥样硬化早期的 病理损伤, 其主要通过上调HU-VECs内的ER表达水平进而增加e NOS表达, 提 高NO的生成14。失笑散可增加 e NOS/NO的表达对氧
14、化型低密度脂蛋白诱导的 动脉粥样硬化内皮细胞功能障碍具有改善作用15。和厚朴酚可以抑制 PTX3的 表达, 减少 i NOS来源 NO的产生, 对棕榈酸诱导的 HUVEC细胞损伤及凋亡发挥 保护作用治疗动脉粥样硬化16。另外, 洋蓟 (10, 100g/m L) 也可抑制血管 平滑肌细胞 (HCASMC) 的i NOS蛋白及mRNA 水平的表达而保护冠状动脉17。 薯蓣提取物 -谷甾醇和亚油酸乙酯灌胃给药, 每周3次连续11周, 可抑制 LPS/IFN-刺激的载脂蛋白 E基因敲除小鼠腹腔内巨噬细胞 i NOS/NO 的表达, 治疗动脉粥样硬化18。大黄酸 (2, 4, 8, 16mol/L)
15、预给药24 h 可明显抑 制过氧化氢诱导的 HUVEC细胞中NOS活性和 NO生成降低19。 1.3 中药调节 NOS/NO 系统防治心肌梗死 在正常心肌中, i NOS 不表达或弱表达, NO 的合成主要依赖 e NOS。心肌梗死时, PI3K/Akt/通路受到抑制, e NOS mRNA降解, 减弱基因启动子的活性从而下调 e NOS的表达, 增强e NOS 活性对减轻缺血或再灌注损伤, 抑制心肌细胞凋亡有重 要作用20。 丹参酮A 和丹酚酸 B可通过激活e NOS磷酸化增加 NO表达减轻小鼠心肌梗死 损伤21。在心肌缺血 30 min后再灌注前给予丹参酮A (5, 10, 20 mg/k
16、g) , 可激活PI3K/Akt/e NOS 通路, 显著减少心肌梗死面积, 减轻大鼠心肌缺血再灌 注损伤22。丹酚酸 B (400mol/L) 可抑制 LPS刺激的RAW264.7 细胞中i NOS/NO的表达发挥抗炎治疗心血管疾病的作用23。 参附注射液 (10 mg/kg) 可 激活PI3K/Akt/e NOS 信号通路, 显著减少梗死面积及心肌细胞凋亡, 改善链脲 霉素诱导的糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤24。复方丹参片 (0.315, 0.63, 1.26 g/kg) 可激活 Akt/e NOS 信号通路, 抑制冠状动脉左前降支结扎再灌注复 制的心肌缺血再灌注大鼠损伤25。通心络可激活
17、 PI3K/Akt通路导致 HIF-1mRNA 转录及其蛋白表达增加, 提高 e NOS的表达, 改善心肌梗死小鼠的 心肌功能障碍及心室重构26。没食子儿茶素 (100 mg/kg) 可激活 SIRT1, 使 SIRT1直接结合 e NOS 使其去乙酰化, 从而刺激 NO的生成, 促进血管舒张, 减 少高胆固醇食物诱导的大鼠心肌梗死27。当归四逆汤可通过提高 e NOS mRNA 及蛋白磷酸化水平, 增加NO表达, 发挥对心肌缺血-再灌注损伤的保护作用 28。芍药苷可抑制 i NOS/NO 通路减少大鼠急性心肌梗死面积29。延胡索乙 素 (20 mg/kg) 可增加大鼠缺血再灌注心肌中 e N
18、OS表达, 减少i NOS 来源的心 肌NO产生, 有助于心肌缺血再灌注损伤心脏的保护30。 2 中药调节NOS/NO 系统防治神经系统疾病 NO作为一种重要的生物信使分子在神经系统中扮演多种功能, 并对神经元的体 外存活有促进作用。但多量的 NO具有神经毒性, 能够诱导神经细胞凋亡, 是脑 卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的病因之一31。 2.1 中药调节 NOS/NO 系统防治脑缺血/再灌注损伤 脑缺血/再灌注时, 产生大量的自由基和脂质炎症介质使炎症细胞激活, 合成释 放促炎细胞因子。炎性细胞因子表达增多激活 i NOS蛋白表达, 大量 NO产生发 挥神经毒性作用引起脑卒中3
19、2。 研究证明, 造模24 h 前腹腔注射雷公藤甲素 (0.2 mg/kg) 可减少 MCAO大鼠中 NF-B, i NOS/NO 的表达, 发挥抗炎及神经保护的作用33。冰片34和川芎 嗪35同样可以降低大鼠MCAO模型i NOS活性NO的产生治疗脑缺血再灌注损伤。 生脑康丸 (0.7, 1.4, 2.8 g/kg) 可降低MCAO 大鼠模型i NOS及总 NOS的水平, 改善脑缺血再灌注损伤36;并提高e NOS表达水平, 抑制脑缺血大鼠模型血栓 的形成37。 丹酚酸 B可降低NOS活性, 抑制活性氧的产生, 减轻小鼠脑缺血再 灌注损伤38。鲁斯可皂苷元 (5, 10 mg/kg) 可降低
20、小鼠MCAO模型 i NOS/NO 水平, 减小梗死面积, 对抗小鼠脑缺血再灌注损伤39。人参皂苷 Rg1 (5, 20, 60 mol/L) 可降低海马神经元细胞氧糖剥夺模型 n NOS活性, 治疗脑缺血损伤 40。天麻素 (40 mol/L) 可抑制小神经胶质细胞 BV-2中NF-B蛋白和mRNA 水平, 降低 LPS诱导的 i NOS和NO的表达, 证明天麻具有抗炎特性改善脑损伤 41。 2.2 中药调节 NOS/NO 系统防治其他神经疾病 实验研究证明, 氧自由基和氧化应激在帕金森病和其他神经退行性疾病中起重 要的作用42。枸杞多糖可通过抑制 i NOS 和n NOS减缓ROS和NO
21、的积累防止 6-OHDA 诱导的PC12 细胞凋亡, 发挥抗氧化应激作用43。葛根可通过激活 PI3K/Akt/NOS通路增加 n NOS和e NOS的表达减轻铅处理诱导的小鼠大脑神经 毒性, 保护大脑神经系统44。 3 中药调节NOS/NO 系统防治肿瘤 肿瘤的发生发展受到多个细胞信号转导通路调控, 包括STAT2、Akt、ERK、JNK 和p38 等。 这些途径的异常激活改变各种关键靶基因的表达, 如血管生成因子和 NOS, 进而导致肿瘤的恶化。 研究发现, 小柴胡汤 (50, 100 mg/kg) 可抑制 LPS诱导的NF-B核转录, i NOS/NO的表达, 显著抑制小鼠 CT-26结
22、肠癌生长45。片仔癀胶囊可降低血管 生长因子诱导的e NOS 和i NOS的表达, 抑制结肠癌小鼠肿瘤血管的形成46。 虫茶可显著抑制人舌鳞癌 CA8133细胞生长, 下调NF-B, 抑制, i NOS 表达 47。枸杞多糖连续给药 3 d, 可增加i NOS 的活性及NO的表达, 诱导He La 细胞的凋亡, 抑制宫颈癌增殖48。 4 中药调节NOS/NO 系统抑制炎症 炎症反应是具有血管系统的活体组织对内源性或外源性刺激所做的防御性反应。 NO既是炎症反应与免疫调节的效应因子, 也是关键的调节因子, 参与多种炎症 信号的转导, 与多种炎症因子相互作用49。中药对NO/i NOS/e NOS
23、 相关通路的影响可对炎症治疗发挥积极作用。据报道, 覆盆子苷 (5, 30, 90 mg/kg) 可 抑制i NOS 基因转录水平的表达, 降低NO的含量, 对小鼠内毒素休克模型具有 一定治疗作用50。黄连及诃子可通过抑制 NF-B通路, 降低i NOS 和NO的表 达, 从而减轻角叉菜胶诱导的小鼠足肿胀51。 豆蔻明可通过同样的机制减轻小 鼠足肿胀52。另外, 提取物人参皂苷Rd53、青蒿54、茯苓55及中药复 方玉屏风散56均可以通过降低 LPS诱导的巨噬细胞中 NF-B介导的 i NOS表 达及NO 含量而发挥抗炎作用。 5 中药调节NOS/NO 系统防治其他疾病 新风胶囊可改善脊骨关节
24、和其他病症, 增强肺功能, 其机制与抑制 NF-B-i NOS-NO 信号通路有关57。荜澄茄提取物 (500 mg/kg) 可显著地抑制血清中 i NOS和 HO-1的mRNA 表达, 发挥保肝作用58。另外, 大黄酸可抑制勃起功能障 碍者的i NOS的过表达和 e NOS表达的下降, 改善糖尿病病变引起的勃起功能障 碍59。银杏内酯可增加 e NOS表达及NO的生成改善糖尿病大鼠内皮功能障碍 60。 6 结语 上述研究证实, 调节 NOS/NO信号途径, 是中药防治高血压、动脉粥样硬化、心 肌梗死、脑卒中、糖尿病等多种重大疾病的关键途径之一。丹参、人参、当归等 传统中药有效成分或组方报道最
25、多, 如人参皂苷、丹酚酸、丹参酮A、复方丹 参片、当归四逆汤、通心络胶囊等, 可通过增加 e NOS/NO生成或降低 i NOS/NO 的产生, 防治高血压、心肌梗死、脑卒中等心脑血管类疾病。从调节不同来源 NOS作用方面分析, 其中通心络通过增加n NOS/NO 的表达, 其他中药均通过增 加e NOS/NO 的水平治疗高血压;大部分中药通过抑制 i NOS/NO的表达改善动脉 粥样硬化, 而补肾宁心汤和失笑散通过增加 e NOS/NO水平治疗动脉粥样硬化; 治疗心肌梗死的中药则以提高 e NOS/NO的表达水平发挥作用。在神经系统疾病 方面, 主要降低 i NOS 活性, 抑制NO过量产生
26、改善脑缺血再灌注损伤。抑制 i NOS/NO的表达水平也是中药发挥抗炎作用的主要途径。人参皂苷通过提高 e NOS/NO水平治疗高血压4, 通过增加n NOS/NO 表达改善脑缺血再灌注损伤 40, 并可通过抑制 i NOS/NO 的产生抗炎作用53。大黄酸可通过增加 e NOS 降低i NOS 的表达, 具有治疗动脉粥样硬化19和勃起功能障碍60双重作用。 枸杞多糖可通过抑制 i NOS和n NOS减缓ROS 和NO的积累, 防止6-OHDA诱导的 PC12细胞凋亡43, 又可以增加He La细胞中 i NOS的含量, 诱导肿瘤细胞的 凋亡48。 综上所述, 中药调节 NOS/NO系统的作用
27、总结见表 1。中药发挥治疗作用报道最 多的是通过激活PI3K/Akt/e NOS 信号通路, 增加NO的表达来实现;其次是通过 抑制NF-B核转录、降低 i NOS活性, 减少 NO生成来实现 (图1) 。近5年来 中药通过IFN-、 JAK-STAT级联系统信号等其他信号通路调节 NO的报道较少或 未见报道。 现有报道中, 主要以免疫印迹法考察 NOS的蛋白表达, 及 ELISA方法 测定NO 的含量为主要研究手段, 研究方法比较单一。在现有的中药调节 NOS/NO系统的研究中, 对 NOS/NO上游调节通路的研究还不够深入, 范围不够广泛, 技 术手段比较局限。 NO是一把双刃剑, 一方面
28、可能对心血管疾病起保护作用, 另一方面在缺血性脑 卒中中的作用尚存争议, 在神经退行性疾病方面研究资料也较少, 很多病理机 制尚未明确。中药调节 NOS/NO 系统防治相关疾病取得较大进展, 具有广阔的应 用前景, 但其特定的作用靶点、信号途径及临床疗效有待进一步深入阐明。 表1 近 5年中药调节 NOS/NO系统研究进展情况 下载原表 图1 中药调节 NOS/NO 系统的可能机制示意图 下载原图 参考文献 1 itric oxide synthases:regulation and functionJ.Eur Heart J, 2012, 33 (7) :829-837. 2Sauri MA
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