1、22 中国循证指南共识 中 国 医 学 前 沿 杂 志（ 电 子 版 ） 2015 年 第 7 卷 第 6 期高血压合理用药指南国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国医师协会高血压专业委员会1 高血压流行及治疗现状1.1 高血压流行现状 随 着 社 会 经 济 的 发 展 和 居民生活方式的改变，慢性非传染性疾病（简称慢性病 ） 已 成 为 影 响 我 国 乃 至 全 球 居 民 健 康 的 重 大 公共 卫 生 问 题， 而 高 血 压 是 患 病 率 较 高 的 慢 性 病 之一，也是心脑血管疾病最重要的危险因素。据世界卫 生 组 织（WHO） 统 计 资 料 显 示，2012 年 全 球
2、 心血 管 病 死 亡 人 数 为 1700 万， 占 慢 性 病 死 亡 人 数 的46%， 其 中 高 血 压 并 发 症 死 亡 940 万， 已 成 为 影 响全 球 疾 病 负 担 的 首 要 危 险 因 素。201 1 年 世 界 银 行创建健康和谐生活遏制中国慢病流行报告指出：慢 性 病 已 经 成 为 中 国 的 头 号 健 康 威 胁。 在 每 年 约1030 万 例 不 同 原 因 导 致 的 死 亡 患 者 中， 慢 性 病 所占 比 例 超 过 80%， 其 中 心 脑 血 管 疾 病 死 亡 位 居 慢性 病 死 因 首 位，50% 75% 的 卒 中 和 40% 5
3、0%的 心 肌 梗 死 的 发 生 与 血 压 升 高 有 关。2010 2040年， 每 年 如 果 能 够 使 心 血 管 病 死 亡 率 降 低 1%， 相当 于 每 年 创 造 2010 年 国 内 生 产 总 值 15% 的 经 济 收益（2.34 万 亿 美 元 ） ， 而 如 果 心 血 管 病 死 亡 率 下 降3%， 每 年 经 济 收 益 将 达 到 2010 年 国 内 生 产 总 值 的34%（5.4 万 亿 美 元 ） 。 相 反， 如 果 不 能 有 效 应 对 慢性病，这些疾病势必将加剧可以预见的人口老龄化以及劳动力人口降低所造成的经济和社会影响。自 新 中 国
4、成 立 以 来，1959 年、1979 年、1991年 我 国 分 别 开 展 的 3 次 针 对 15 岁 及 以 上 居 民 高 血压 流 行 状 况 的 调 查，2002 年 的 中 国 居 民 营 养 与 健康 状 况 调 查，2004 2013 年 中 国 慢 性 病 及 其 危 险因 素 监 测 的 4 次 现 场 调 查 和 2010 2012 年 的 中国 居 民 营 养 调 查 等 均 获 得 了 大 量 高 血 压 患 病 及 控制 数 据。 这 些 资 料 显 示， 我 国 成 人 高 血 压 患 病 率不 断 升 高， 已 由 1959 年 的 5.11% 升 至 20
5、02 年 的17.65%， 最 新 发 布 的 中 国 居 民 营 养 与 慢 性 病 状况 报 告（2015） 显 示，2012 年 我 国 18 岁 及 以 上居 民 高 血 压 患 病 率 为 25.2%， 男 性 高 于 女 性， 城 市高 于 农 村， 估 计 目 前 我 国 成 人 高 血 压 患 者 约 为 2.6亿 ； 与 2002 年 相 比， 高 血 压 患 病 率 明 显 上 升， 农村地区增长更加迅速。但我国成人高血压患病知晓率仅为 46.5%，治疗率为 41.1%，控制率为 13.8%。与 此 同 时， 高 血 压 危 险 因 素（ 如 吸 烟、 过 量 饮 酒、高盐
6、和高脂食物摄入、活动不足、超重和肥胖及总胆固醇升高等）在人群中普遍存在，并且不断升高或居高不下，成为高血压、心肌梗死和卒中等心脑血 管 疾 病 的 潜 在 威 胁。 而 美 国 2011 2012 年 的 高血 压 知 晓 率、 治 疗 率 和 控 制 率 已 分 别 达 到 82.7%、75.6% 和 51.8%。 与 发 达 国 家 相 比， 我 国 居 民 的 高血压患病人数多，虽然近年来高血压知晓率、治疗率和控制率有所提高，但仍处于较低水平，高血压控制率地区差异较大，为我国慢性病预防控制形势带来极大挑战。为了有效控制慢性病， 2013 年 WHO 颁布了全球 非 传 染 性 疾 病 预
7、 防 控 制 行 动 计 划（2013 2020） 、我国十五部委联合颁布了中国慢性病防治工作规划（2012 2015） ， 旨在通过多领域、 多部门合作，控制慢性病危险因素增长，遏制或降低慢性病发生率 和 死 亡 率， 降 低 慢 性 病 造 成 的 疾 病 负 担。 因 此，为了加强我国居民高血压的防治工作，应多部门参通讯作者 ： 孙宁玲 E-mail ： 霍 勇 E-mail ： 中国循证指南共识 23 中 国 医 学 前 沿 杂 志（ 电 子 版 ） 2015 年 第 7 卷 第 6 期与制定相关政策，如制定降低低钠盐的价格、食品添加食盐量限制、 增加体育锻炼设施和改善环境等，提倡全民
8、健康生活方式，降低高血压危险因素的流行水平 ； 大力提倡通过医疗机构首诊测血压和居民健康体检加强高血压患病的筛查，提高居民高血压患病知晓率，以便早发现、早诊断、早治疗 ； 在药物治疗方面应充分发挥大医院对基层医疗机构的指导作用，规范高血压药物治疗流程，在不断提高基层卫生服务机构专业技术人员数量和技术水平的同时，进一步加强基本公共卫生服务中高血压患者的健康管理和规范治疗，提高高血压合理用药水平以及高血压控制率。1.2 基层高血压用药现状 我 国 高 血 压 控 制 现 状极 为 严 峻。2002 年 的 调 查 结 果 显 示， 我 国 高 血 压患 病 知 晓 率 为 30.2%， 治 疗 率
9、 为 24.7%， 控 制 率 为6.1%，仍处于较低水平。基层社区是高血压防控的主战场，基层医疗卫生人员对抗高血压药物的合理使用对于改善高血压防治状况意义重大。通过对 2005 2010 年 纳入项目管理的来自近 1000 个社区的 25 万例在社区接受治 疗 管 理 的 高 血 压 患 者 相 关 情 况 的 统 计 分 析 发 现，在 9 万余例接受药物治疗的患者中，近 6 万例患者接受联合用药治疗。就 总 体 用 药 而 言 ， 利 尿 剂 使 用 比 例 最 高 （ 56.0%） ，其 余 依 次 为 中 枢 性 降 压 药 （ 38.3%） 、 钙 通 道 阻 滞 剂（ calci
10、um channel blockers， CCB， 36.8%） 、 血 管 扩 张 剂（26.5%） 、 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors， ACEI， 24.5%） 、 受 体 阻 滞 剂（10.4%） 、 血 管 紧 张 素 受 体 阻 断 剂（angiotensin receptor blocker，ARB，4.1%） 。 就 单一用药而言， CCB使用比例为 54.3%， ACEI为 5.3%，受体阻滞剂为 7.7%。当 单 药 控 制 血 压 效 果 不 理 想 时， 患 者 需 要 采用
11、两 种 或 多 种 降 压 药 物 联 合 治 疗。 资 料 分 析 显示， 二 联 用 药 比 例 最 高 为 利 尿 剂 中 枢 性 降 压 药（61.4%） ， 三 联 用 药 比 例 最 高 为 血 管 扩 张 剂 中 枢性 降 压 药 利 尿 剂（69.2%） （ 图 1） 。 现 行 高 血 压防 治 指 南 主 张， 联 合 用 药 应 避 免 使 用 同 一 类 药 物。值得注意的是，分析结果显示，在接受两种药物联合 治 疗 的 高 血 压 患 者 中， 有 1.1% 的 患 者 实 际 上 使用的是同一类药物 ； 在三联用药的患者中，有 0.9%的患者所用药物中有两种是同一种
12、类。高血压联合用药的问题还需引起注意。分 析 结 果 还 显 示， 在 社 区 高 血 压 人 群 中， 近50% 的 患 者 应 用 单 片 复 方 制 剂， 其 中 传 统 复 方 制剂 使 用 比 例 较 高（87.2%） ，ACEI 利 尿 剂 所 占 比例 为 12.8%， 余 不 足 1%（ 图 2） 。 我 国 传 统 固 定 复方制剂是多种降压药物的组合，符合目前关于降压药物理念。而且这些药物价格低廉，服用方便，在基层有广大的适应人群。当然，部分药物含有一定的 中 枢 性 降 压 药， 如 可 乐 定、 利 血 平 等， 安 全 问题 不 容 忽 视。 尽 管 2013 年 欧
13、 洲 心 脏 病 学 会（ESC）高血压指南指出中 枢性降压药和 受体阻滞剂也是有效的抗高血压药物，但仍需大规模的研究证实其对预防心脑血管疾病的作用以及安全性。我 国 社 区 医 疗 机 构 高 血 压 控 制 率 仅 为 25%，较低的控制率与基层医生的用药习惯、药物选择等也有一定关系。提示，国家和行业组织应进一步有组织、有计划地针对基层医生开展培训，使基层医生能够及时了解和掌握现行指南，提升高血压防治一线医务人员的防治技能。1.3 高血压等级医院药物治疗现状 近 10 余 年 在中华医学会心血管病学分会以及中国医师协会高血压专业委员会的指导下，对我国不同城市的等级医院高血压或伴糖尿病的患者
14、进行现状以及用药状况的调研， 其中包括 TRIP 研究、 CONSIDER 研究等，结果显示， 高血压确实是一种多种因素并存的疾病，血 压 控 制 不 良 及 控 制 率 较 低 在 某 种 程 度 上 与 临 床药 物 治 疗 有 关。CONSIDER 研 究 发 现， 高 血 压 合并 高 脂 血 症 及 糖 代 谢 异 常 者 占 23.6%，4.5% 的 患者 缺 血 性 脑 血 管 病 的 10 年 发 病 风 险 高 于 20%。 医保 患 者 血 压 控 制 率 为 53.9%。 药 物 使 用 包 含 CCB、ACEI、ARB 以 及 利 尿 剂 和 受 体 阻 滞 剂 5 类
15、， 联合 治 疗 比 例 仅 为 23%。TRIP 研 究 纳 入 32 004 例 高血 压 患 者， 结 果 显 示， 低 危 及 中 危 高 血 压 患 者 占16.0%，高危和极高危患者分别占 48% 及 36%。其中 50.0% 的患者伴不同程度的靶器官损伤， 49% 的患者 伴 高 血 压 相 关 临 床 疾 病。 以 血 压 140/90 mmH24 中国循证指南共识 中 国 医 学 前 沿 杂 志（ 电 子 版 ） 2015 年 第 7 卷 第 6 期多个部位而发挥作用，故可根据药物主要作用部位的不同进行药理学分类，此外还包括具有协同降压机制的固定复方制剂。2.1 利尿剂 肾
16、小 管 是 利 尿 剂 作 用 的 重 要 部 位，可根据药物作用的不同部位分为以下 4 类 ：（1）碳酸酐酶抑制剂 ： 乙酰唑胺可通过抑制碳酸 酐 酶， 减 少 近 曲 小 管 上 皮 细 胞 内 H+的 生 成， 抑制 H+-Na+交 换， 促 进 Na+排 出 而 产 生 利 尿 作 用。但 由 于 受 近 曲 小 管 以 下 各 段 肾 小 管 代 偿 性 重 吸 收 增 加的影响，该类利尿剂作用弱，现已少作利尿药使用。（2）噻嗪类利尿剂 ： 主要抑制远曲小管的 Na+-Cl-共 同 转 运 载 体， 影 响 尿 液 的 稀 释 过 程， 产 生 中等强度的利尿作用。根据分子结构又可分
17、为噻嗪型（thiazide-type） 利 尿 剂（ 如 吲 达 帕 胺、 氯 噻 酮 ） 和噻嗪样（thiazide-like）利尿剂（如氢氯噻嗪和苄氟噻 嗪 ） 。 这 两 类 药 物 除 了 均 具 有 磺 胺 基 团 可 抑 制 碳酸酐酶活性外，其他框架结构存在很大差异。（3）髓袢类利尿剂 ： 选择性地阻断髓袢升支 粗段 的 Na+-K+-2Cl-共 同 转 运 载 体， 抑 制 肾 对 尿 液 的浓缩过程，产生强大的利尿作用。（4）保钾利尿剂 ： 螺内酯通过拮抗醛固酮，间接 抑 制 远 曲 小 管 远 端 和 集 合 管 段 的 钠 通 道 的 K+-Na+交 换， 排 钠 保 钾
18、而 产 生 低 效 利 尿 作 用 ； 氨 苯 蝶啶则直接抑制该段的钠通道而利尿。阿米洛利可抑制该段的 H+-Na+交换而排 Na+。2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiote-nsin-aldosterone system，RAAS）抑制剂 主 要 包括 ACEI、ARB 和肾素抑制剂 3 类药物。ACEI 降 低 循 环 中 血 管 紧 张 素（angiotensin，Ang） 水 平， 消 除 其 直 接 的 缩 血 管 作 用 ； 此 外，其 降 压 作 用 还 可 能 与 抑 制 缓 激 肽 降 解、 促 进 Ang 1-7 的 产 生 有 关。ARB 阻 断
19、通 过 血 管 紧 张 素 转 化 酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）和其他旁路 途径 参 与 生 成 的 Ang 与 Ang 型 受 体 相 结 合， 发挥降压作用。肾素抑制剂能够抑制血管紧张素原分解 产 生 Ang ， 降 压 疗 效 与 ACEI、ARB 比 较 无优势，应用受限。直接肾素抑制剂是通过抑制肾素的活性发挥降压作用，但目前尚未在我国上市。2.3 钙通道阻滞剂 根 据 其 化 学 结 构 和 药 理 作 用图 1 基层医疗卫生机构联合用药的组成注： A ：二联用药的组合； B ：三联用药的组合； CAD ：中枢性降压药； VASO ：血管扩
20、张剂； DIU ：利尿剂； CTM ：中药制剂；CCB ：钙通道阻滞剂； BB ： 受体阻滞剂； ACEI ：血管紧张素转化酶抑制剂； ARB ：血管紧张素受体阻断剂； OTH ：其他图 2 基层医疗卫生机构单片复方制剂降压药物的主要构成注： CAD ：中枢性降压药； VASO ：血管扩张剂； HCTZ ：氢氯噻嗪； ACEI ：血管紧张素转化酶抑制剂； ARB ：血管紧张素受体阻断剂； CTM ：中药制剂为高血压患者的靶目标，全部高血压患者的达标率仅 为 26.8%， 冠 心 病、 糖 尿 病、 肾 病 及 卒 中 的 控 制率 分 别 为 27.7%、30.0%、25.4% 及 21.3%
21、。 总 体血 压 控 制 率 不 足 30%， 调 查 发 现， 在 这 些 高 血 压患者中， 11.7% 未接受治疗， 69.3% 使用单药治疗，30.7% 采 用 联 合 治 疗， 其 中 CCB、ARB 是 单 药 治疗中使用最多的药物，但在未达标的单药治疗中增加 剂 量 的 很 少， 联 合 治 疗 的 比 例 不 足 40%， 这 些都限制了血压的达标率，因此，合理和规范化使用降压药物是高血压管理的重要环节，也是本指南撰写的主要目的。2 高血压药物分类抗高血压药物作用于血压调节系统中的一个或中国循证指南共识 25 中 国 医 学 前 沿 杂 志（ 电 子 版 ） 2015 年 第
22、7 卷 第 6 期可 分 为 两 大 类 ： 二 氢 吡 啶 类 CCB ： 主 要 作 用 于血 管 平 滑 肌 上 的 L 型 钙 通 道， 发 挥 舒 张 血 管 和 降低 血 压 的 作 用 ； 非 二 氢 吡 啶 类 CCB ： 对 窦 房 结和房室结处的钙通道具有选择性，其扩张血管强度弱 于 二 氢 吡 啶 类 CCB， 但 是 负 性 变 时、 降 低 交 感神经活性作用是二氢吡啶类 CCB 不具备的。不 同 制 剂 的 二 氢 吡 啶 类 CCB 作 用 持 续 时 间、对不同血管的选择性及药代动力学不同，其降压效果和不良反应具有一定差异。2.4 肾上腺素能受体阻滞剂 2.4.
23、1 受 体 阻 滞 剂 通 过 选 择 性 地 与 受 体 结 合产 生 多 种 降 压 效 应， 如 降 低 心 输 出 量、 减 少 肾 素释 放 及 中 枢 交 感 神 经 冲 动 等。 根 据 对 1受 体 的 相对 选 择 性， 受 体 阻 滞 剂 可 分 为 ： 非 选 择 性 受体 阻 滞 剂 ； 选 择 性 1受 体 阻 滞 剂 ； 非 选 择 性、作 用 于 和 1受 体 的 阻 滞 剂。 还 可 分 为 脂 溶 性 或 水溶 性， 以 及 具 有 或 不 具 有 内 在 拟 交 感 活 性 等 类 型。 各种 受体阻滞剂在药理和药代动力学方面相差较大。2.4.2 1受 体
24、阻 滞 剂 该 类 药 物 选 择 性 阻 滞 血 液循 环 或 中 枢 神 经 系 统 释 放 的 儿 茶 酚 胺 与 突 触 后 1受体相结合，通过扩张血管产生降压效应。2.5 交感神经抑制剂 2.5.1 中 枢 性 降 压 药 以 可 乐 定 和 甲 基 多 巴 为 代表， 激 活 延 脑 中 枢 2受 体， 抑 制 中 枢 神 经 系 统 释放交感神经冲动而降压 ； 因降低压力感受器的活性可出现直立性低血压。2.5.2 交感神经末梢抑制药 利血平阻断去甲肾上腺素向其储存囊泡的转运， 减少交感神经冲动传递，降低外周血管阻力，消耗脑内儿茶酚胺。2.6 直接血管扩张剂 代 表 药 物 为 肼
25、 屈 嗪， 直 接扩张小动脉，降低外周血管阻力，增加心输出量及肾血流量，但有反射性交感神经激活作用，由于新的血管扩张剂的出现已很少使用。3 用药原则及规范3.1 利尿剂 利 尿 剂 用 于 降 压 治 疗 已 逾 半 个 世 纪。多项临床研究证实，此类药物降压效果好，价格低廉， 且可显著降低心血管事件的发生率和总死亡率。因此，国内外相关指南均充分肯定了利尿剂在降压治疗中的地位，并将其作为难治性 高血压的基础用药。临床上应用最多的是噻嗪类利尿剂。以此为基础组成的固定复方制剂有助于提高降压疗效、减少不良反应、 改善依从性， 因而受到越来越多的关注。3.1.1 分类 鉴于碳酸酐酶抑制剂在临床应用非常
26、少 见， 本 指 南 中 没 有 涉 及。 本 指 南 仅 对 袢 利 尿 剂、噻嗪类利尿剂以及保钾利尿剂进行阐述。3.1.1.1 袢 利 尿 剂 主 要 作 用 于 髓 袢 升 支 粗 段 髓 质部， 抑 制 NaCl 的 主 动 重 吸 收， 导 致 外 髓 部 的 渗 透梯度难以形成，影响尿液的浓缩过程。其利尿作用强大， 属于强效利尿剂。临床常用药物包括呋塞米、布美他尼、托拉塞米。3.1.1.2 噻 嗪 类 利 尿 剂 该 类 药 物 作 用 于 远 曲 小 管始端， 减少 NaCl 和水的重吸收， 属于中效利尿剂。根据化学结构不同又分为噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂两类，后者持续作用时间更
27、长。噻嗪型利尿剂的 基 本 化 学 结 构 由 苯 并 噻 二 嗪 环 和 磺 酰 胺 基 组 成，包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪。噻嗪样利尿剂化学结构不同于噻嗪型利尿剂，但含有磺酰胺基，包 括氯噻酮、吲达帕胺和美托拉宗。噻嗪样利尿剂具有扩张血管作用，且为降压的主要作用，参阅利尿剂治疗高血压的中国专家共识 ，其中明确指出。3.1.1.3 保 钾 利 尿 剂 分 为 两 类， 一 类 抑 制 远 曲 小管 和 集 合 管 的 Na+-H+共 同 转 运 体， 抑 制 Na+重 吸收 并 减 少 K+分 泌， 其 作 用 不 依 赖 醛 固 酮。 代 表 药物包括氨苯蝶啶和阿米洛利。另一类为醛固酮受体拮抗
28、剂，可与醛固酮受体结合，竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠作用， 代表药物包括螺内酯和依普利酮。该两类药物利尿作用弱，属于弱效利尿剂。3.1.2 用药原则3.1.2.1 主 要 适 应 人 群 利 尿 剂 适 用 于 大 多 数 无 禁忌证的高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年 高 血 压、 难 治 性 高 血 压、 心 力 衰 竭 合 并 高 血 压、盐敏感性高血压等。（1） 老 年 高 血 压 ： 老 年 收 缩 期 高 血 压（SHEP，主要采用氯噻酮）研究是一项大规模、多中心、随机双盲的安慰剂对照试验。该研究旨在评价氯噻酮对老年高血压患者卒中及其他重要临床事 件的预防作用。结果发现氯噻酮治
29、疗可显著降低卒中、非致死 性 心 力 衰 竭 和 心 肌 梗 死 的 发 生 率。 高 龄 老 年 高26 中国循证指南共识 中 国 医 学 前 沿 杂 志（ 电 子 版 ） 2015 年 第 7 卷 第 6 期血 压 研 究（HYVET， 主 要 采 用 吲 达 帕 胺 ） 也 发 现，80 岁 以 上 的 高 血 压 患 者 接 受 以 吲 达 帕 胺 缓 释 片 为基础、必要时加用培哚普利的降压方案显著降低了全因死亡率和致死性卒中的发生率，并显著减少了致死性和非致死性心力衰竭的发生。由于老年高血压患者对盐更敏感，且常表现为低肾素活性，因此利尿剂更适合老年人。（2） 难 治 性 高 血 压
30、 ： 盎 格 鲁 - 斯 堪 的 纳 维 亚 心脏 终 点 试 验 - 降 压 支（ASCOT -BPLA） 是 一 项 迄 今为止规模最大、在高血压且至少合并其他 3 项危险因素人群中评价不同降压治疗方案长期有效性的临床 研 究， 其 难 治 性 高 血 压 亚 组 分 析 包 括 1411 例 患者，在已有 3 种降压药物基础上，加用螺内酯（平均剂量为 25 mg） ， 中位治疗时间为 1.3 年， 结果显示 治 疗 前 后 血 压 降 低 21.9/9.5 mmHg， 并 显 著 提 高达标率。美 国 心 脏 协 会（AHA）2008 年 发 表 的 难 治 性高血压诊断、评估和治疗的声
31、明指出 ： 未应用利尿剂 或 利 尿 剂 剂 量 不 足 是 难 治 性 高 血 压 的 原 因 之 一，增 加 利 尿 剂 剂 量 是 控 制 难 治 性 高 血 压 的 主 要 手 段，难治性高血压患者液体容量负荷重，利尿剂尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要。（3）心力衰竭合并高血压 ： 心力衰竭是高血压的常见并发症，不论是急性心力衰竭还是慢性心力衰竭失代偿期均伴有水钠潴留，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂具有利尿排钠作用，有效缓解患者症状，因而心力衰竭是利尿剂的强适应证。高血压伴心力衰竭患者，特别是轻微液体潴留的患者，各国指南均推荐噻嗪类利尿剂作为治疗首选。如单独使用噻嗪类利尿剂不能控制液体潴留，
32、则改用或加用袢利尿剂。噻嗪类利尿剂和袢利尿剂作用部位不同，合用可以增加利尿效果。（4）高盐摄入人群的高血压 ： 我国居民平均食盐 摄 入 量 显 著 高 于 WHO 建 议 的 标 准， 并 且 我 国 人群 中 盐 敏 感 者 更 多， 占 15% 42%。 高 血 压 人 群中 50% 60% 为 盐 敏 感 者， 有 高 血 压 家 族 史 的 成人 中 盐 敏 感 者 为 65%， 青 少 年 中 盐 敏 感 者 为 45%。黑人、老年人、停经女性、糖尿病、肥胖 和代谢综合征患者中盐敏感者比例较高。盐敏感性高血压是高血压的一种特殊类型，属于难治性高血压。盐敏感性高血压患者的血压水平与食
33、盐摄入量的关系更为密切，因而更应严格控制食盐摄入量。对于此类患 者， 利 尿 剂、CCB 可 作 为 首 选 药 物， 盐 摄 入 12 g/d 的 高 血 压 人 群 可 以 考 虑 优 先 使 用 低 至 中 剂 量的噻嗪类利尿剂，同时由于高盐饮食可激活局部组织 RAAS，因此也可联合应用 ACEI 或 ARB。（5）其他适用人群 ： 低肾素型高血压、黑人高血压、肥胖人群的高血压患者应用利尿剂也具有良好的降压效果。3.1.2.2 临 床 用 药 注 意 事 项 禁 忌 证 ： 痛 风 患 者 禁用噻嗪类利尿剂，高血钾与肾衰竭患者禁用醛固酮受体拮抗剂。此外，长期大剂量应用利尿剂单药治疗时还需
34、注意其导致电解质紊乱、糖代谢异常、高尿酸血症、体位性低血压等不良反应的可能性。利尿剂较少单独使用，常作为联合用药的基本药物使用。由于单药治疗往往仅能使一小部分高血压患者血压达标，多数患 者需要联合用药。研究表明， 联 合 应 用 小 剂 量 利 尿 剂 与 其 他 降 压 药 物（ 如ACEI、ARB 或 CCB） 较 足 量 单 药 治 疗 降 压 效 果 更明显，且不良反应小，临床获益多。利尿剂能够加强其他抗高血压药物的降压疗效，优势互补。这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药物应用后液体潴留作用。 利尿剂与 受体阻滞剂联合应用可能增加糖尿病易感人群的新发糖尿病风险，因此应
35、尽量避免该两种药物联合使用。如两种药物联用时血压仍不达标，则需换用另外两种药 物 或 联 用 3 种 药 物， 此 时 推 荐 选 用 有 效 剂 量 的ACEI 或 ARB、CCB 及利尿剂联用。严重肾功能不全，特别是终末期肾病患者，应用噻嗪类利尿剂治疗时降压效果差，此时可选用呋塞米等袢利尿剂。利尿剂单药大剂量长期应用时不良反应（特别是电解质紊乱与血糖、血脂、嘌呤代谢紊乱）的发生率较高，故一般不建议采取这种用药方式。单药治疗推荐使用中小剂量。小剂量利尿剂 与 ACEI/ARB 或 CCB 联 用 可 改 善 降 压 效 果 并 降低不良反应发生风险。3.1.3 单药应用与联合治疗方案推荐 对
36、于适于利尿剂治疗的高血压患者，一般以中小剂量（如氢氯中国循证指南共识 27 中 国 医 学 前 沿 杂 志（ 电 子 版 ） 2015 年 第 7 卷 第 6 期噻 嗪 12.5 25 mg 或 吲 达 帕 胺 1.25 或 1.5 mg） 作为初始治疗。若中小剂量噻嗪类利尿剂治疗不能使血压达标，不建议继续增加剂量，应在此基础上加用 ACEI/ARB 或 CCB。 由 于 少 数 患 者 接 受 噻 嗪 类利尿剂治疗时可能发生低血钾，故需注意监测血钾水平的变化，可在开始用药 2 4 周后检测血液电解 质。 若 患 者 无 低 血 钾 表 现， 此 后 每 年 复 查 1 2次 即 可。 联 合
37、 应 用 利 尿 剂 与 ACEI/ARB 治 疗 可 降低低血钾发生率。痛风是噻嗪类利尿剂治疗的禁忌证。对于无痛风病史的单纯性高尿酸血症患者，虽然不是利尿剂治疗的绝对禁忌证，但不建议将利尿剂作为首选药物，可作为其他种类药物治疗后血压不能达标时的二线或三线治疗药物。2013 年 欧 洲 高 血 压 学 会（ESH）/ESC 指 南 指出， 利 尿 剂 与 ACEI、ARB 或 CCB 联 用 为 理 想 的治 疗 方 案。 利 尿 剂 与 CCB 联 合 方 案 更 适 于 低 肾 素型 高 血 压 如 多 数 老 年 高 血 压 患 者。2014 年 美 国 成人 高 血 压 治 疗 指 南
38、（JNC 8） 、AHA/ 美 国 心 脏 病 学学 会（ACC）/ 美 国 疾 病 预 防 控 制 中 心（CDC） 科学 建 议 和 美 国 高 血 压 学 会（ASH）/ 国 际 高 血 压 学会（ISH） 指 南 均 认 为 噻 嗪 类 利 尿 剂 与 ACEI/ARB及 CCB 所 组 成 的 联 合 方 案 是 合 理 的， 而 前 者 应 作为顽固性高血压的基础用药。常用利尿剂的单药应用见表 1。表 1 常用利尿剂的单药应用中文通用药名英文药名作用持续时间（小时）半衰期（小时）常用剂量氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide 16 24 9 10 12.5 25 mg，qd
39、苄氟噻嗪Bendroflumethiazide 12 18 9 5 15 mg，qd氯噻酮Chlorthalidone 48 72 50 60 25 100 mg，qd吲达帕胺Indapamide 24 18 1.25 2.5 mg，qd阿米洛利Amiloride 6 10 6 9 5 10 mg，qd螺内酯Spironolactone 12 96 13 24 10 40 mg，qd bid3.2 钙通道阻滞剂 钙 通 道 是 细 胞 膜 上 对 Ca2+具有 高 度 选 择 性 通 透 能 力 的 亲 水 性 孔 道。Ca2+通 过 钙通道进入细胞内，参与细胞跨膜信号转导，介导兴奋 - 收
40、缩 耦 联 和 兴 奋 - 分 泌 耦 联， 维 持 细 胞 正 常 形态 和 功 能 完 整 性、 调 节 血 管 平 滑 肌 的 舒 缩 活 动 等。一旦细胞内钙超载， 将引发一系列的病理生理过程，如 高 血 压 等 。CCB 作 为 抗 高 血 压 治 疗 药 物 已 用 于临床多年，其卓越的降压疗效、广泛的联合降压潜能、优越的心脑血管保护作用使其在当今的抗高血压治疗、降低心脑血管疾病发病率及死亡率方面占有重要地位。3.2.1 分类3.2.1.1 根据与血管及心脏的亲和力分类 根据 CCB与动脉血管及心脏的亲和力和作用将其分为二氢吡啶 类 与 非 二 氢 吡 啶 类， 其 中 二 氢 吡
41、 啶 类 CCB 主 要作 用 于 动 脉， 而 非 二 氢 吡 啶 类 CCB 苯 烷 胺 类（ 如维 拉 帕 米 ） 和 苯 噻 嗪 类（ 如 地 尔 硫 ） 则 血 管 选 择性差，对心脏具有包括负性变时、负性传导和负性变力作用。3.2.1.2 根 据 与 钙 通 道 亚 型 的 亲 和 力 分 类 根 据CCB 与 钙 通 道 亚 型 的 亲 和 力 不 同 将 其 分 为 L 型、L/N型或 L/T 型（双通道） 、及 L/N/T 型（三通道） 。（1）L 型 CCB ： L 型 钙 通 道 大 量 存 在 于 心 肌 细胞、窦房结、房室结、骨骼肌、血管平滑肌细胞和神 经 元 等 组
42、 织 中， 介 导 长 时 间 的 Ca2+内 流 并 且 失活 缓 慢，L 型 钙 通 道 在 心 脏 兴 奋 - 收 缩 耦 联 及 冲 动传导等方面发挥重要作用，同时影响血管平滑肌的紧 张 度。 二 氢 吡 啶 类、 苯 烷 胺 类 和 苯 噻 嗪 类 CCB均 能 抑 制 L 型 钙 通 道 的 开 放， 扩 张 外 周 血 管， 降低动脉血压。（2）T 型 CCB ： T 型 钙 通 道 控 制 自 主 活 性 细 胞（ 如 心 脏 起 搏 细 胞 或 丘 脑 神 经 元 ） 的 激 活、 激 素 分泌 的 调 节 及 组 织 生 长 和 发 育，T 型 钙 通 道 在 肾 小 球出
43、 / 入 球 小 动 脉 上 均 有 分 布， 故 具 有 T 型 钙 通 道 阻滞 的 CCB 可 以 同 时 扩 张 出 / 入 球 小 动 脉， 降 低 肾小球内压力，作用类似于 RAAS 抑制剂。（3） N 型 CCB ： N 型 钙 通 道 主 要 分 布 于 交 感神经系统，可以阻断去甲肾上腺素的释放。有学者研 究 发 现 能 够 选 择 性 阻 滞 N 型 钙 通 道 的 二 氢 吡 啶类 CCB 可 以 在 控 制 血 压 的 同 时 不 引 起 交 感 神 经 兴奋，不增加心率，甚至对伴有左室肥厚的高血压患者 在 治 疗 后 对 左 室 舒 张 功 能 亦 有 明 显 的 改
44、 善 作 用。28 中国循证指南共识 中 国 医 学 前 沿 杂 志（ 电 子 版 ） 2015 年 第 7 卷 第 6 期另 外，N 型 钙 通 道 也 同 时 分 布 于 出 / 入 球 小 动 脉，通过阻断 N 型钙通道同时扩张出 / 入球小动脉，降低肾小球内压力。（4） 多 通 道 阻 滞 剂 ： 同 时 能 阻 断 L 型 钙 通 道与 T 型 钙 通 道 的 马 尼 地 平 和 同 时 能 阻 断 L、N 型 钙通道的西尼地平均为双通道 CCB， 而同时能阻断 L、T、N 型钙通道的贝尼地平为三通道 CCB。3.2.1.3 根 据 药 代 动 力 学 和 药 效 动 力 学 特 点
45、 分类 根 据 CCB 在 体 内 的 药 代 动 力 学 和 药 效 动 力 学特点将每一亚型的药物分为第一、二、三代。（1）第一代 CCB 由于生物利用度低且波动大，药物血浆浓度波动大，用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活，引起反射性心动过速、心悸和头痛 ； 由于此类药物半衰期短、清除率高、作用持续 时 间 短， 使 其 对 血 压 控 制 时 间 短， 很 难 实 现 24小时的有效覆盖。 （2） 第 二 代 CCB 通 过 改 革 剂 型 为 缓 释 或 控 释剂型使药代动力学特性有了明显改善，也有部分具有新的化学结构。（3） 第 三 代 CCB 克 服 了 第 一 代 和 第 二
46、 代 的 多数缺点。包 括氨氯地平和拉西地平，药物本身为长效 制 剂 或null 膜 控 null， 起 效 缓 慢， 作 用 平 稳， 持 续 时间久，抗高血压的谷峰比值高，血压波动小。3.2.2 用药原则3.2.2.1 适 应 证 CCB 降 压 疗 效 强， 药 效 呈 剂 量 依赖性，适用于轻、中、重度高血压。其中二氢吡啶类 CCB 优先选用的人群包括 ：（1）容量性高血压 ： 如老年高血压、单纯收缩期 高 血 压 及 低 肾 素 活 性 或 低 交 感 活 性 的 高 血 压 患者，而这些药理学特点更符合我国老年高血压患者的病理生理特点。大量临床循证研究及临床实践证实，CCB 降 压
47、 作 用 不 受 高 盐 饮 食 影 响， 尤 其 适 用于生活中习惯高盐摄入及盐敏感型高血压患者。（2）合并动脉粥样硬化的高血压 ： 如高血压合并 稳 定 性 心 绞 痛、 颈 动 脉 粥 样 硬 化、 冠 状 动 脉 粥样 硬 化 及 高 血 压 合 并 周 围 血 管 病。CCB 通 过 影 响Ca2+生 理 活 动 而 影 响 动 脉 粥 样 硬 化 的 多 个 环 节， 多项 大 型 临 床 研 究 均 证 实，CCB 在 临 床 抗 高 血 压 的同时能够延缓动脉血管壁上的动脉粥样硬化病变进展。ELSA 研 究 是 在 2000 例 高 血 压 患 者 中 使 用 拉西地平与阿替洛
48、尔的随机双盲治疗 4 年的研究，结果显示拉西地平可以有效预防甚至逆转颈动脉血管的内 - 中膜厚度，同时 INSGHT 研究也显示硝苯地平 控 释 片 与 利 尿 剂 比 较 均 可 明 显 改 善 颈 动 脉 内 - 中膜厚度的增厚和斑块，因此国内外多部高血压指南均 确 定 CCB 对 合 并 动 脉 粥 样 硬 化 的 高 血 压 患 者 为首选降压药物。非 二 氢 吡 啶 类 CCB 的 药 理 特 点 包 括 松 弛 血 管平滑肌、 扩张血管作用及负性肌力、 负性变时作用，故此类药物更适用于高血压合并心绞痛、高血压合并室上性心动过速及合并颈动脉粥样硬化的患者。3.2.2.2 禁 忌 证
49、二 氢 吡 啶 类 CCB 可 作 为 一 线 降压药物用于各年龄段、各种类型的高血压患者，疗效的个体差异较小，只有相对禁忌证，没有绝对禁忌证。（1） 二 氢 吡 啶 类 CCB 明 确 的 血 管 扩 张 作 用，短 中 效 的 CCB 在 降 压 的 同 时 会 出 现 反 射 性 心 率 加快。相对禁用于高血压合并快速性心律失常患者。（2） 由 于 非 二 氢 吡 啶 类 CCB 的 心 脏 亲 和 性 及其对心肌、窦房结功能、房室传导的负性肌力和负性 传 导 作 用， 维 拉 帕 米 与 地 尔 硫 禁 用 于 二 至 三 度房室传导阻滞患者，并相对禁用于心力衰竭患者。3.2.2.3 临床用药注意事项（1）
