1、主讲人： 许东晖 梅雪婷 中山大学生命科学学院 中药与海洋药物研究室,海洋生物制药,当代新药研究的新思路,目前，美国、德国、日本等国家利用人类基因组计划的最新研究成果，将人类重大疾病相关基因克隆于体外细胞表达系统，直接用以快速筛选评价受试物的药理作用。由于直接采用人类疾病相关基因进行药物筛选，可明确活性物质的作用位点和机理，同时可保持药物筛选结果与临床实验的相对一致性，大大降低临床实验的风险性。 因此，由于绝大部分陆生的动植物活性成分已获得筛选，科学家转向从海洋生物或原始森林中寻找药用活性成分。美国、欧盟等国家已对红海、地中海等海域的海洋生物进行药物筛选，现对开始转向南海海域的海洋生物资源活性
2、物质的筛选。由于我国对海洋生物资源的保护政策，外国同行主要从越南、菲律宾等国获得南海海洋生物样品，进行快速高效的药物筛选，对具有开发价值的活性物质及结构进行专利保护。,钾离子通道与心血管疾病,生物膜电位是可兴奋细胞膜内外侧电位的电位差。电位差是由于细胞膜对某些离子的选择性通透而产生的。其静息膜电位一般为-60-90mV，膜内带负电荷呈负极性。1902年伯恩斯坦（Bernstein）提出神经细胞膜对K+离子有选择性通透的“膜学说”。1952年霍奇金运用电压钳法研究枪乌贼巨大神经纤维上对神经膜在静息和动作电位的离子机制，表明神经膜在静息时仅允许K+从膜内流出，活动时仅允许Na+流进膜内，提出并验证
3、了“钠离子通道学说”。1955年卡斯特罗对神经肌肉接头突触传递过程的研究发现：突触后膜终板电位发生，是由于神经递质乙酸胆碱（ACh）作用于终板膜上受体的结果，从而确认了受体化学递质调控的通道。1973年和1974年阿姆斯特郎和凯恩斯分别在神经轴突上测量到与离子通道开放相关的膜内电荷运动，称为门控电流，确认了离子通道的开放与膜中离子运动的关联性。,电压钳（Voltage clamp）技术：将玻璃微电极插入细胞内，施加一跨膜电压并把膜电位固定于某一数值，即可测定该膜电位条件下离子电流随时间变化的动态过程。利用药物或改变细胞内外的溶液成分，使其它离子通道失效，则可测定被研究的某种离子通道的功能性参数
4、，并能测量和分析通道的门控电流的特性。 膜片钳（Patch clamp）技术：又称单通道记录技术。用特制玻璃微吸管吸附于细胞表面，使之形成10100G的密封（Gigaseal），被孤立的小膜片面积为m2量级，内中仅少数离子通道。然后对该膜片实行电压钳位，可测量单个通道开放产生的pA（10-12A）量级电流。通过观测单个通道开放和关闭的电流变化，可直接得到各种离子通道开放的电流幅值分布、开放机率、开放寿命分布等功能参量，并分析它们与膜电位、离子浓度等之间的关系。还可将吸管吸附的膜片从细胞膜上分离出来，以膜的外侧向外或膜的内侧向外等方式进行实验研究。,膜电位变化的异常导致心律改变，发生心动过速、心
5、律过缓或不齐，统称为心律失常（Arrythmia）。心律失常可分为快速型和缓慢型两类。心律失常均指快速型心律失常，包括心房扑动、心房纤维性颤动、阵发性室上性的心动过速、室上心动过速和过早搏动等。室性心律失常的主要危险是室颤，下列因素参与它的形成：(1)心律失常；(2)心肌缺血；(3)心功能不全；(4)神经因子及电介质不平衡。当心肌缺血时，它在心肌微循环内形成梗塞，加重缺血损害及诱发心律失常。室颤在本质上是由于心肌离子通道的病变，使各个心肌纤维的电活动由同步现象转化为去同步现象，这一过程可能与胞内信息传递系统的改变相关。,抗心律失常药根据对心肌电生理的影响和作用机制，可分类4类：I类药物能阻断心
6、肌细胞膜快的通道，抑制4相Na2+内流，降低自律性，不同程度地减慢0相除极和减慢传导。 II 类药物能阻断心脏的受体，对抗儿茶酚胺类对心脏的作用，降低窦房结、房室结和传导组织的自律性，减慢传导，延长APD和ERP。 III 类药物主要阻滞心肌钾通道，延长心房肌、心室肌及传导组织的APD和ERP，对自律性无明显影响。 IV 类药物主要阻滞心肌慢钙通道，抑制胞外Ca2+内流，能减慢房室结的传导，消除房室结的折返。,延长 (APD及ERP)的药物，可控制心律失常，这些药物均可阻断钾通道。钾通道的种类很多，大致可分为二大类： (1) 电压依赖性钾通道 瞬时外向钾电流（Ito）：在去极化电流如INa使膜
7、电压改变后，即刻引起Ito出现AP的I相。Ito有2个组分。Ito1，持续时间较短，对4-AP（4-aminopyrine，4-氨基吡啶）敏感。Ito2持续时间较长，为钙所激活。Ito的增强，复极过程加速。相反Ito被抑制，则复极过程延迟。Ito1的相关基因已被克隆出Kv1.2，Kv1.4，Kv2.1，Kv4.2。在病变心脏中，这一钾电流家族的mRNA表达有所改变。,快速延迟性整流外向钾电流（IKr）：为快速激活及失活组分，此部分电流对复极的效应，随心率快慢而异。在心率快时IKr较弱，而心率慢时IKr较强，对复极过程的影响更长。 在先天性LQTS的患者中，有些由于染色体中的HERG基因的变异而
8、失活。该通道的l4个亚单位，因遗传变异而使通道蛋白失活，使IKr 减少25100。IKr下降，使复极过程延迟，QT间期异常延长，易于诱发严重心律失常，乃至心脏猝死。 缓慢延迟整流外向钾电流（IKs）：为，其激活与失活均缓慢。当心肌被去极化后，开始缓慢地激活，随后逐渐增强，到3相的中点达最大值，而后又渐次减少而失活。当心率快时，此部分电流占IK的绝大部分。受体激活时IKS亦被增强，由于缓慢失活而向4相延伸。IKS是复极过程使膜电流回到复极状态的主要电流。,延迟性整流外向钾电流（Ik）：发生在Ito稍后，在整个复极过程中。电流的方向为内向或外向，而整流后总的效应是外向的。Ik流向胞外，使K+外流，
9、心肌细胞快速回复到静息时的膜电位。按照由去极化膜电压的激活速率及失活速率，分为3种：IKr，IKs，IKur。 超速延迟性整流钾电流（IKur）：为超速激活组分。心肌在去极化后迅速激活外向钾离子流，时间跨越1，2，3相。它的减弱亦必将使复极延迟。具有不同于经典延迟整流K+电流的快慢成分（IKr和IKs）的特性。IKur主要通过Kv1.5通道，而Kv1.5通道cDNA在人心房的表达比任何其他人体组织都高得多，人心室没有IKur存在,CAST的启示与I类抗心律失常药,1988年进行了规模较大的抗心律失常药的临床试验，称为CAST（Cardiac Arrhythmia Suppression Tri
10、al）。对梗塞后患者，用英卡胺与安慰剂，及氟卡胺与安慰剂相比较。两组中各给药组患者心律失常的发生率几乎降到零，而死亡率却为安慰剂组的2倍。受试药均属IC类，为钠通道阻断剂，虽有很强的抗心律失常作用，但缺乏抗室颤作用。 阻断剂对于心肌梗塞后频发复杂室性早博的治疗效果可能差于I类抗心律失常药物，但阻断剂与安慰剂相比，可明显降低病人的再梗塞、猝死和总死亡率。III类药物索他洛尔（Sotalol）对梗塞后病人的室性心律失常疗效优于常用的I类抗心律失常药物，并可降低猝死与总死亡率。以上事实表明抗心律失常药物根据其作用可分为两类：即一类为“抗室性早博药物”，可减少早博，却增加猝死与死亡的危险；而另一类为“
11、抗室颤药物”不但可减少室性早博，也可降低猝死与总死亡率。,I类抗心律失常药物属“抗早博”药物，II类（阻断剂）和III类（胺碘酮与索他洛尔）为“抗室颤药物”。胺碘酮（Amiodarone）除有III类作用以外，也有阻断作用，而索他洛尔就是经典的阻断剂。 I类和III类抗心律失常药物虽利于房颤转复后窦性心律的维持，但伴有致命性促心律失常的危险。IB或III类药物的作用机制为早期后除极化，而IA或IC类则为阻断钠通道、延迟传导，有利于折返的形成。 因此，医药学界致力于寻找新的阻断特殊离子更特异地作用于心房而对心室影响较小的抗心律失常药物，以期发挥抗房颤作用，并且又无I、III类药物的促心律失常作用
12、。 钾离子（K+）电流影响动作电位的复极过程，大多数延长动作电位和不应期的药物是通过阻断K+电流起作用的。最近发现人心房内存在的新的K+电流IKur；仅存在于人心房。特异性阻断IKur的药物可望明显延长心房不应期成为真正的特异性抗房性心律失常、不致室性心律大常的新型药物。国外医药公司以IKur电流作为靶电流，以人的心肌细胞作为实验材料进行药物筛选。,课题立项的背景 钾电流异常是心律失常发生的主要原因之一。当今抗心律失常药物的研究均以钾电流作为靶电流。 目前III类抗心律失常药物：胺碘酮(Amiodarone)，对延迟整流K+电流的快慢成分( Ikr和 IKs)具有很好的阻滞作用，其疗效较好但毒
13、性较强，可导致肺纤维化、角膜碘沉着及肝肾损害。长期服用易引起甲状腺功能障碍，引发产生新的心律失常。多非利特(Ddfetilide)、伊布利特(Ibutilide), 是快速转复房颤和房扑, 能选择性阻滞Ikr。但都有共同的副作用，即致心律失常作用，它们有逆频率依赖性效应，心律高时药效降低，心律低时易导致 尖端扭转性室性心动过速( Tdp) 。,现医药公司致力于寻找特异性作用于心房，而对心室影响较小的新型抗心律失常药物，以期发挥抗房颤作用，并且无 、类药物的促心律失常作用。 Kv1.5基因是编码超速延迟性整流钾电流Ikur离子通道，Ikur在人心房细胞上发现，具有组织特异性，而在心室中不存在。I
14、kur钾电流的过度表达会造成房颤、房扑等心律失常，可使脑中风发生率增加5-7倍。Kv1.4、Kv4.2基因是编码瞬间外向钾电流Ito 离子通道。在心房中较丰富。特异性阻断Ikur 的药物可望明显延长心房不应期，成为真正的特异性抗房性心律失常、不致室性心律失常的新型药物。医药公司在开发新型抗心律失常药物时，均以Ikur 作为靶电流并用人新鲜心房细胞作为实验材料。,局限: 人心肌细胞膜同时存在着多种电流成分，在评价抗心律失常药物对Ikur 或Ito 作用时往往需要改变细胞膜静息电位水平，使用药物阻断其他电流成分，这种方法往往会影响实验结果。由于必须采用人新鲜的原代人心肌细胞，而继代培养的人心肌细胞
15、，其细胞膜电流成分的各种特性会发生改变。人新鲜心肌细胞较难获得，而且往往是病人的病理细胞，细胞差异较大，不能随时供应，该实验开展局限于拥有临床心脏手术医院的科研单位进行。,新型抗心律失常海洋I类新药A1998的研究技术路线：,利用探针提取心肌细胞 Kv1.5、 Kv1.4、Kv4.2基因mRNA,反转录成cDNA, 连接至载体(pGM-T等), 转入大肠杆菌,扩大培养、提取质粒、转录成mRNA, 转入生物反应系统(Oocyte)中, 利用基因钳技术对海洋活性物质微量筛选、 构效关系研究、结构修饰、专利保护, 药理学、毒理学、工业化生产等临床前研究,申报并进入临床研究,2. 心律失常相关基因Kv
16、1.5、 Kv4.2 、 Kv1.4 cRNA电泳图谱,图2 新化合物 A1998对Ikur钾电流及 Ito钾电流的作用 Fig.2 The function of new compound A1998 on expression of Ikur and Ito K+ current,表 A1998对乌头碱所致大鼠心律失常的预防作用,xs, n=10, *P0.05, *P0.01, *P0.001 vs control 室性早搏(ventricular premature beat, VP), 室性心动过速(ventricular tachycardia, VT) ， 心室纤颤(ventri
17、cular fibrillation, VF)，心脏停搏(cardiac arrest, CA),图 A1998对BaCl2所致大鼠心律失常的治疗作用,Con：BaCl2 4mg/kg iv A1998：A1998 1.5mg/kg iv Amio：胺碘酮 3mg/kg iv,xs, n=10, *P0.001 vs control,表 A1998对BaCl2诱发大鼠心律失常的治疗作用,该模型只需在每次药物筛选前一周，将置于冰箱保存的Kv1.5mRNA、Kv4.2mRNA稀释至0.1gl分别注人蟾蜍卵母细胞中，5天至15天内可在蟾蜍卵母细胞膜表面相应获得单一、纯净的Ikur钾电流或Ito钾电流
18、表达，提供筛选III类抗心律失常药物之用。经激素处理的蟾蜍一年四季可提供足量的蟾蜍卵母细胞，而且饲养方便，因此对III类抗心律失常药物筛选是一种简便的药理模型。,由实验结果得知， 海洋新化合物 A1998 50，100，150nmolL-1给样品浓度能够分别有效抑制蟾蜍卵母细胞上Kv1.5钾离子通道Ikur钾电流和Kv4.2钾离子通道Ito钾电流的表达，随着膜电位控制电压的增加，A1998对Ikur钾电流和Ito钾电流的抑制作用增强。 阳性对照药(4-AP)是公认的Ikur钾电流和Ito钾电流阻断剂、在该实验中lmmolL给药浓度能够较好地阻断Ikur钾电流。新化合物A1998能够很好地阻断I
19、kur钾电流和Ito钾电流，提示其具有延长动作电位的时程和有效不应期，具有抗III类心律失常的药理作用。,新旧模型的比较：旧模型 新模型 实验材料 人心房细胞 蟾蜍卵母细胞 专一性 低，多种电流 高，单一电流 推广性 难 易 样品量 少 少 筛选速度 较快 快 临床相关性 紧密 紧密,A1998药理作用： 一、A1998显示出对Ikur钾离子通道阻滞作用，并在多种动物（小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬）模型上进行多种原因（哇巴因、乌头碱、氯化钡、氯仿、电刺激、冠状动脉结扎-再灌注）诱发的心律失常实验，结果显示：A1998具有很好的抗心律失常效果，起效范围大，无致心律失常作用。二、A1998同时表现出
20、了抗心肌缺血作用，心肌损伤的机制目前认 为主要是自由基的产生、细胞膜质过氧化及细胞内钙离子 超载 。而在动物实验中，A1998的抗氧化、清除自由基、保护抗氧化酶的作用在体内和体外实验，正常和缺血心肌中都有很 好的反应。三、A1998具有钙拮抗作用，特别是对因心肌缺血诱发心律失常 具有保护作用。,本项目委托原北京同仁医院院长、内科专家赵相印教授组织一个心血管专家小组来评定 Al998的临床价值作出评价。与会专家还有宣武医院副院长、心血管病专家王稼瑞教授，天坛医院心血管科主任张剑峰教授和同仁医院高干病房主任、心血管病专家常志文教授。 于2001年4月l1日在北京同仁医院召开了专家会议，专家一致认为
21、当前临床用得最普遍的钾通道阻断剂 III类药物是胺碘酮；该药虽然有效，但副作用太大，医生使用时十分慎重。副作用的发生率达2030%，而国内又无研制的更好的药物。中大的 III类抗心律失常药 A1998有胺碘酮的相同(或相似)效果，而无毒副作用，其前景是很好的，它可以代替胺碘酮而占领市场。专家们致认为该药的临床前景是很好的，应当投入研究。,第二节 新药先导化学物的设计制备,一、反义(antisense)药物研究发现，许多疾病是由于基因发生变异造成的。利用人工合成天然存在的互补寡核苷酸小分子片段（反义DNA或反义RNA），与目的基因（单链、双链DNA）或mRNA的特定序列相结合，从而有效地抑制或阻
22、断基因的转录或翻译，抑制引起疾病的蛋白质（细胞结构成分、受体、酶、活性生物大分子物质等）的过度合成。这种从遗传信息的复制、转录或转译等根本环节上干预病理过程，可以说是“治本”的药物，将可能在恶性肿瘤、病毒性疾病如艾滋病及遗传性疾病的治疗中首先突破。,二、利用生理生化的研究成果，选择治疗环节和靶点,如：（1）治疗高血压和充血性心力衰竭的血管紧张素转化酶抑制剂（an- giotensin convertion enzyme inhibitors，A-CEI）巯甲丙脯酸、苯酯丙脯酸、赖诺普利等；（2）5-羟色胺受体拮抗剂翁丹西隆(On-dansetron)、格兰西隆(Granisetron)等抗放化
23、疗呕吐药物；（3）1或受体阻滞剂等抗高血压药；（4）组织胺H1受体阻断剂雷尼替丁、法莫替丁等治疗消化性溃疡药；（5）质子泵抑制剂（氢钾粒子腺三磷酶抑制剂）奥美拉唑(Omeprazole)、兰索拉唑(Lansopra zole)等治疗胃、十二指肠溃疡的药物，其疗效比H2受体拮抗剂好；（6）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等降血脂药；（7）5-睾酮还原酶抑制剂，可减少双氢睾酮合成，减轻对前列腺的增生刺激，治疗良性前列腺增生症。,丙酸睾丸酮致小鼠前列腺增生模型,前列腺是雄激素依赖器官，前列腺的生长依赖于体内雄激素的存在，动物去睾丸后体内雄激素水平降低，可使前列腺萎缩，给予动物雄激素可引起外源性的前列腺增
24、生，皮下注射丙酸睾丸酮可复制前列腺增生动物模型。 激素法引起外源性前列腺增生，迅速简便，适于药物筛选，但与人类疾病相关性较小。 实验方法： 模型制备：性成熟雄性小鼠（8周龄，约30g），每天s.c.注射丙酸睾丸酮5mg/kg，同时进行药物处理，连续3周后，剖取前列腺各叶，称取湿重。另烘干后称取干重。,表 前列腺各叶及相关器官湿重指数指标,注：与模型对照组比较，*P0.05，*P0.01，*P0.001,注：与模型对照组比较，*P0.05，*P0.01，*P0.001,表 前列腺各叶及相关器官干重指标,表 血清中Zn浓度和ACP含量指标,注：与模型对照组比较，*P0.05，*P0.01，*P0.
25、001,分析上述前列腺及相关器官干、湿重指数指标，可知由于外源激素（丙酸睾丸酮）的作用，模型对照组较正常对照组的前列腺各叶均有明显增生；同样，由于性激素的影响，模型组精囊较正常组也有一定的增生，提示复制了前列腺增生症动物模型。连续给药30天后，阳性对照药保列治能明显抑制该动物模型的前列腺增生，样品也有明显的抑制前列腺增生的作用（t-test具有统计学意义）。 前列腺含有丰富的酸性磷酸酶，其活性主要存在于腺状上皮和腺腔内的分泌物中。前列腺肥大和前列腺炎患者的血清酸性磷酸酶总活性及前列腺的酸性磷酸酶活性也升高。实验证明样品能降低血清酸性磷酸酶活性（t-test具有统计学意义），其作用机理有待进一步
26、的探讨。 前列腺增生的发生与双氢睾酮积聚有关。在某些个体，随年龄增长，前列腺内形成双氢睾酮的能力增强，发生双氢睾酮异常增多，促发前列腺增生。前列腺增生患者血清双氢睾酮显著增高，其浓度与血锌水平呈正相关，两者在前列腺增生发生中起一定作用。由于Zn2+是维持5-还原酶活性的重要成分，而此还原途径是双氢睾酮生成的主要途径，所以降低血清Zn2+浓度可能减少双氢睾酮的产生和积聚，并进而抑制前列腺增生。,第三节 新药新制型与新技术,一、口服缓释和控释制剂主要为有膜控释、骨架控释、渗透泵及胃滞留片等。二、冲式控释给药系统 根据时辰动力学原理设计的新型定时定量给药系统，投入研究的主要有平喘药、心血管用药及胰岛
27、素等。三、透皮给药系统（TTS） 由按需设计的多层高分子控释膜组成，药物经皮肤吸收达到长效及减轻不良反应的目的，可避免药物受胃肠道生理因素的影响和肝脏“首过效应”，使用方便，可持续用药，又可随时终止给药，对于一些大分子生化药物和生物工程药物，可借助微电流导入皮肤，达到全身给药的目的。 我国TTS制剂上市品种较少，主要是没有定型的合适生产设备，用于TTS的原材料品种、性能、规格、质量等方面难以保障，以及与能配合体内血药检测的先进设备不足有关。,四、靶向给药系统 指通过载体将药物导向到病变靶部位，从而减轻药物对非靶组织、器官和细胞的毒性，以获得最佳疗效，最少不良反应及毒性的目的。靶向给药对于抗肿瘤
28、药物尤有意义。主要包括：1、脂质体、单克隆抗体理论上讲，利用其对肿瘤和病变器官亲和性强，使局部药物浓度增高或增强细胞毒素和生物活性物质的载体，起到“生物导弹”的作用，实践中，多数用于临床的产品，在动物实验中作用明显，疗效好，而用之于人体时，效果并不十分明显，可能与人体内相应抗原浓度较低有关；2、微球、毫微球、磁性微球用抗癌药微球进行动脉栓塞疗法，以栓塞肿瘤部位血管，切断肿瘤组织的营养源，使药物在靶部位缓慢释放，保持局部高药物浓度，提高疗效。我国已有不少单位用此法治疗肝癌和肾癌，取得良好效果； 3、脂肪乳剂、微乳和复乳 脂肪乳剂可使药物在淋巴节区域吸收增加，可防止癌细胞转移。微乳是乳剂内相被高浓
29、度乳化剂增溶，可降低抗癌药的毒性。复乳是将普通乳剂二次乳化形成水/油/水或油/水/油型乳剂，在特定组织中相对浓度较高，可降低毒性，提高疗效。,含药脂肪乳,“抗心律失常海洋一类新药的药学研究”, 2002年10月获得国家卫生部授予第7届 “吴阶平医学奖保罗.杨森药学奖”的药学研究三等奖。,配套示范工程及示范基地等建设,以海洋药物研究为特色, 建立海洋生物科技园，形成“科技兴海”产学研示范基地，。,该项目解决了大海马养殖过程中，健康苗种培养、水质处理与调控、强化营养及饵料选择、高效低毒药物等一系列防止暴发性疾病发生的配套技术，建立了大海马养殖工艺流程，成功实现了大海马名优种类的工厂化养殖，为我国海
30、洋药源生物的大量增殖提供了一个范例。 该项目对于改善我国海洋水产养殖业的结构，提高人民的健康水平具有重要意义。,海马工厂化健康养殖,杂色鲍工厂化健康养殖,杂色鲍工厂化健康养殖,杂色鲍工厂化健康养殖,由于海马、杂色鲍有规模化、工厂化养殖基地，可提供足量无污染健康养殖的鲜活海马、杂色鲍，将加速生产高附加值、高新技术含量的保健食品或药品的发展。,随着科学的进步，结合海马、杂色鲍补肾壮阳、抗应激、延缓衰老等药理作用，应用现代生物技术，提高其深加工生产的水平，发挥其在保健功能食品、新药开发的巨大潜力，其生物医药应用开发的前景十分广阔。,已通过技术鉴定。经专家鉴定认为，“该成果技术水平居国际先进水平，技术
31、的系统性与产业化在国际上是罕见的”。,大海马杂色鲍工厂化健康养殖,The End,第一章 总 则第一条 为保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为，根据中华人民共和国药品管理法（以下简称药品管理法）、中华人民共和国药品管理法实施条例（以下简称药品管理法实施条例），制定本办法。第二条 在中华人民共和国境内从事药物研制和临床研究，申请药物临床研究、药品生产或者进口，以及进行相关的药品注册检验、监督管理，适用本办法。第三条 药品注册，是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品决定的审批过程，包括对申请变
32、更药品批准证明文件及其附件中载明内容的审批。第四条 国家鼓励研究创制新药，对创制的新药及治疗疑难危重疾病的新药实行快速审批。第五条 国家药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床研究、药品生产和进口的审批。 省、自治区、直辖市药品监督管理局受国家药品监督管理局的委托，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核。第六条 药品注册申请人（以下简称申请人），是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。境内申请人应当是在中国境内合法登记的法人机构，境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或
33、者由其委托的中国境内代理机构办理。 办理药品注册申请事务的人员应当是相应的专业技术人员，并熟悉药品注册管理法律、法规和技术要求。,二、申报资料项目 （一）综述资料 1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、研究结果总结及评价。 5、药品说明书样稿、起草说明及参考文献。 6、包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、生产用原材料研究资料： (1)生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料。 (2)生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料。 (3)种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料。 (4)生产用其它原材料的来
34、源及质量标准。 9、原液或原料生产工艺的研究资料。 10、制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。 11、产品质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定,以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。 12、临床研究申请用样品的制造和检定记录。 13、制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。 14、初步稳定性研究资料。 15、直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,第一部分治疗用生物制品,一、注册分类 1、未在国内外上市销售的生物制品。 2、单克隆抗体。 3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4、变态反应原制品。 5、由人的、动物的组织或
35、者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 8、含未经批准菌种制备的微生态制品。 9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局
36、部用药改为全身给药的制品。 13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 15、已有国家药品标准的生物制品。,（三）药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、动物药代动力学试验资料及文献资料。 22、致突变试验资料及文献资料。 23、生殖毒性试验资料及文献资料。 24、致癌试验资料及文献资料。 25、免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。 26、溶血性和局部（血管
37、、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 27、复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 28、依赖性试验资料及文献资料。,中药、天然药物分类及申报资料要求,一、注册分类及说明 （一）注册分类 1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。 2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。 3、中药材的代用品。 4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。 5、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂。 7
38、、未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂。 8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。 10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。,（二）说明 1、“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从中药、天然药物中得到的未经过化学修饰的单一成分及其制剂。 2、“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（以下简称“法定标准”）收载的中药材及天然药物制成的制剂。 3、“中药材的代用品”是指用来代替中药
39、材某些功能的药用物质，包括： （1）已被法定标准收载的中药材； （2）未被法定标准收载的药用物质。 4、“未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂”是指具有法定标准的中药材原动、植物新的药用部位制成的制剂。 5、“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂”是指从中药、天然药物中提取的一类或数类成分制成的制剂。 6、“未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂”包括： （1）传统中药复方制剂； （2）现代中药复方制剂； （3）天然药物复方制剂。,二、申报资料项目 （一）综述资料 1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。
40、5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6、包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、药材来源及鉴定依据。 9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。 10、药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文献资料。 11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。 12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。 13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。 14、质量研究工作的试验资料及文献资料。 15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。 16、样品及检验报告
41、书。 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,7、“未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂”，其中包括水针、粉针、大输液之间的相互改变及其他剂型改成的注射剂。 8、“改变国内已上市销售药品给药途径的制剂”包括： （1）不同给药途径之间相互改变的制剂； （2）局部给药改为全身给药的制剂。 9、“改变国内已上市销售药品剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 10、“改变国内已上市销售药品工艺的制剂”包括： （1）工艺有质的改变的制剂； （2）工艺无质的改变的制剂。 工艺有质的改变主要是指在生产过程中改变提取溶媒、纯
42、化工艺或其他制备工艺条件等，使提取物的成分发生较大变化。 11、“已有国家标准的中成药或天然药物制剂”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物制剂的注册申请。,化学药品注册分类及申报资料要求 一、注册分类 1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物。 （5）新的复方制剂； 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）
43、已在国外上市销售的原料药及其制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂 ； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,（一）综述资料 1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6、包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。 11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12、样品的检验报告书。 13、辅料的来源及质量标准。 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,
