1、核苷类似物治疗慢性乙肝的现状与未来,HBV感染的地理分布,HBV感染的流行情况及其严重性,全世界HBV 感染者: 3.5亿中国HBV感染者: 1.2亿 慢性乙型肝炎: 3 000 万- 其中10%-30%发展为肝硬化- 1%-5%肝硬化可以发展为肝细胞性肝癌- 我国80%-90%肝硬化和肝细胞性肝癌与HBV相关 每年死于乙肝相关肝病及肝癌约5080万人,乙肝,甲肝,慢性乙肝治疗目标,中国指南最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量AASLD指南慢性乙肝的治疗目的是要持续抑制H
2、BV复制并且缓解肝病。最终目标是预防肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌。Keeffe治疗流程图慢性乙肝的治疗目的是要根除或是显著抑制HBV复制，预防肝病进展为肝硬化，从而预防肝硬化可能导致的肝衰竭或是肝细胞肝癌及其所致死亡或是肝移植。,慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539 Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962,疗 程,HBeAg阳性慢性乙型肝炎 中国指南 - IFN: 6 个月，PEG: 1年 - LAM/
3、ADV/ETV 2 年: 治疗1年时评估，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药 AASLD 指南: - IFN:4-12 个月 - LAM/ADV/ETV/LdT1 年 Keeffe治疗流程图: - 在HBeAg血清转换且HBV DNA水平下降到PCR检测水平后，应该继续治疗612个月.,慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539 Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-
4、962,HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 中国指南： - IFN/PEG:至少 1 年 - LAM/ADV/ETV2.5 年：疗程至少1年，当监测3次（每次至少间隔6个月）HBV DNA监测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常时可以停药 AASLD 指南: - IFN: 1 年 - LAM/ADV/ETV/LdT 1 年，至HBsAg清除 Keeffe治疗流程图: - 需要长期治疗，疗程不确定,疗 程,慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539 Keeffe et al Clini
5、cal Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962,理想的抗病毒药物标准,抑制病毒力强1 HBeAg血清学转换率高2 HBsAg血清学转换率高 可预测临床疗效3 停药后持续应答率高 可显著改善肝脏组织学4 病毒耐药发生率低1 安全性良好1 使用方便 性价比高,1. EASL Jury. J Hepatol 2003;38:533-540; 2. Core Working Party for Asia-Pacific Consensus on Hepatitis B, C. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825-841; 3. Di
6、 Bisceglie et al. AASLD 2006. 4. Liaw YF et al. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:239-245.,理想的抗病毒药物应兼顾 HBV DNA抑制和HBeAg血清学转换,标志物,HBeAg阳性慢乙肝,开始治疗,Anti-HBe 出现,HBV DNA 下降,ALT 复常,HBeAg转阴,PCR 检测不到,HBsAg 转阴,HBeAg阴性慢乙肝,开始治疗,HBV DNA 下降,肝脏 炎症反应和纤维化,治疗目标预防肝硬化 预防肝衰竭 预防肝癌 提高生存率,Slide presented byProf. N Naoumov, E
7、ASL 2006,ALT 复常,临床上可以应用的抗病毒治疗药物,在中国已获批准的药物 IFN- 2a -1992 PegIFN-2a-2005 拉米夫定 -1998 阿德福韦酯 -2005 恩替卡韦 -2006L-dt -2007,2007年美国乙肝指南 对HBeAg阳性乙肝的推荐意见,什么是治疗HBeAg阳性慢乙肝的优先选择? PEG-IFN, Adefovir, Entecavir更优 lamivudine和LdT的耐药率较高, 普通干扰素使用不方便稍，SVR稍低。什么是推荐的治疗终点? HBeAg血清转换HBsAg血清转换的定义: 解决的乙肝 (Resolved Hepatitis B)
8、: close to cure,Lok and McMahon Hepatology 2007 (AASLD Guidelines),HBeAg阳性乙肝治疗目标,* 短期可行目标： 推荐终点：联合应答 - HBeAg血清转换 - HBV DNA抑制 - ALT复常* 长期目标预防/终止/减轻 - 肝坏死 - 发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC* 最终目标- HBsAg血清转换- 延长无疾患生存期,1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),HBeAg血清转换后的转归,HBeAg血清转换,HBsAg消失/血清转换 病情缓解 防止HCC
9、生存期延长,Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986; Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996; Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,7
10、2,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,采用IFN治疗取得HBeAg 血清转换 能够改善临床结局,对照组-无血清转换,IFN-无血清转换,对照组-血清转换,(月),0.023,0.031,0.065,对照组,IFN,0.041,33.7%,17.8%,45.3%,21.6%,13.5%,10.4%,干扰素治疗后可有效降低肝硬化发生率,Lin SM et al J Hepatology 46: 45
11、-52 (2007),IFN-血清转换,亚洲患者11年随访（233治疗组和233对照组）,Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998,HBsAg血清转换: 最接近乙肝“治愈”的强指标,309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）,生存概率 (%),有HBsAg 血清转换的患者,无HBsAg 血清转换的患者,患者生存率,月,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,聚乙二醇干扰素-2a (40KD),HBeAg 血清转换率: 31% 的亚洲病人可以获得 治疗结束后24周的持续血清转换,31%,19%
12、,病人 (%),派罗欣 + 安慰剂,派罗欣 + 拉米夫定,拉米夫定,29%,n=238,n=238,n=232,NS,P=0.02,P=0.005,所有人群: 聚乙二醇干扰素 -2a (40KD) (派罗欣) 单药治疗 HBeAg 血清转换率 32%,Lau et al. APASL 2005,40%,39%,HBeAg 血清转换率: 40% 的亚洲病人可以获得 治疗结束后1年的持续血清转换,31%,HBeAg 血清转换率 (%),n=238,n=58/150,n=60/150,48周,72周,96周,时间,Lau et al. Shanghai Hong Kong Liver Congres
13、s 2006,初期研究,进入长期研究,在治疗结束后6个月时有应答的病人，超过 80%在结束治疗1年时仍有应答,(83%),延迟应答病人,持续应答病人,32%,19%,患者(%),派罗欣 +安慰剂,派罗欣 +拉米夫定,拉米夫定,27%,9%,11%,HBeAg血清转换*,HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换,8/87,8/74,87/271,74/271,52/272,HBeAg阳性CHB中的HBsAg血清转换 全部见于获得HBeAg血清转换*的患者,0/52,0%,Hadziyannis et al. EASL 2005,对获得HBeAg血清转换的患者延长治疗可能 提高HBsAg血清转换率
14、,HBsAg血清转换率(%),3/58,3/49,5/29,5/25,17%,20%,5%,6%,HBeAg血清转换后继续治疗半年 *,HBeAg血清转换后未继续治疗*,PEGASYS 16241 trial analysis. Roche data on file.,1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006,HBeAg 血清转换 长期随访研究: 停药后1年结果分析,173 例派罗欣单药治疗组患者（占III期临床派罗欣单药治疗组的63）进入长期随访研究: 69例应答患者和103例无应答患者,0,10,20,30,40,32
15、%,患者 (%),87/271,50,初始研究1 停药后24周,长期随访研究2 停药后48周, HBeAg阴性乙肝的流行因地区而不同 - 在地中海地区高达90% - 在亚太地区约为3055% - 在北欧约为3050% - 在美国高达40% 世界各地所占比例不同，但均在增长,1. Hadziyannis, Vassilopoulos. Hepatology 2001; 2. Funk et al. J Viral Hepat 2002,HBeAg阴性CHB的流行状况,HBeAg阳性 CHB,肝硬化,失代偿,死亡,HBeAg阴性 CHB,EASL Consensus Guidelines. J H
16、epatol 2003; Lok and McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),HCC,在中国大部分来自阳性乙肝，由于前C/G1896A点突变或基本C启动子变异 预后较差 对治疗的持续应答较差,长期随访特别重要,慢性HBV感染引起严重的长期后果,HBeAg阴性CHB较为难治, 与 HBeAg阳性CHB相比 - HBV DNA 水平较低 - 肝脏疾病更严重 - 极少发生自发性持续缓解,聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝疗效,59%,44%,患者(%),PEGASYS + 安慰剂,PEGASYS + 拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n
17、=179,n=181,P=0.004,治疗结束后24周 ALT 复常率,治疗结束后24周 (第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,患者 (%),n=177,n=179,n=181,43%,29%,44%,P=0.849,P=0.003,P=0.007,PEGASYS + 安慰剂,PEGASYS + 拉米夫定,拉米夫定,*应答： HBV DNA 20,000 cp/mL,治疗结束后24周 HBV DNA应答*,治疗结束后24周 (第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,P=0.030,P=0.007,P=0.029
18、,治疗结束后24周 (第72周) HBsAg 阴转和血清转化,* 亚洲人 5 / 白种人 2 * 亚洲人 4 / 白种人 1,Marcellin et al. N Eng J Med 2004,30/116,30,27,15,PEGASYS,PEGASYS + LAM,Modified ITT analysis, missing data = non response, n=315 * P = 0.019 for PEGASYS LAM vs LAM,LAM,52/116,30/116,35,29,35,25,0,10,20,40,1 year,2 years,3 years,41,34,40
19、,29,20,24,12,14,Patients (%),停药后1、2、3年病毒学应答： HBV DNA 20,000 cp/mL (2,000 IU/mL),30,35,31,13,*,n=116,n=114,n=85,Approved and Emerging Antiviral Options for CHB,拉米夫定 Lamivudine (Zeffix, Epivir) 阿德福韦 Adefovir (Hepsera) 恩替卡韦 Entecavir (Baraclude) 特比夫定 Telbivudine (Sebivo) 特诺福韦 Tenofovir* (Viread) 恩曲他滨 E
20、mtricitabine* (Emtriva) 特诺福韦/恩曲他滨联合治疗 tenofovir Emtricitabine combine (Truvada)* 克力夫定 Clevudine*,* 尚未批准用于HBV治疗 * 已经批准用于HIV但是尚未批准用于HBV治疗,左旋核苷类：可能产生交叉耐药 拉米夫定 恩曲他滨 替比夫定 克拉夫定 核苷酸类似物（无环膦酸） 阿德福韦 替诺福韦 环氧羟碳脱氧鸟苷（环化戊烯类） 恩替卡韦,核苷（酸）类药物分类,拉米夫定,51/130 M=60,42/140 M=50,23/178 M=12,32/143 M=47,26/65 M=25,13/83 M=7,
21、19/67 M=23,9/15 M=3,5/17 M=1,6/14 M=4,45/116 M=74,34/63 M=27,12/17 M=1,29/58 M=32,10/16 M=2,O=24,O=18,O=5,HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高(所有患者中),患者比例 (%),HBeAg 血清转换 = HBeAg 阴性, HBeAb 阳性,11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003,拉米夫定治疗中的累计HBeAg阴转率,H.Lee et al. 57th AASLD 2006. Abstr
22、act 1002,拉米夫定单药治疗 停药后的累计持续完全应答率*,H.Lee et al. 57th AASLD 2006. Abstract 1002,阿德福韦酯,HBeAg阳性慢性乙肝患者采用阿德福韦酯治疗的长期疗效和安全性,阿德福韦437研究5年结果,P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969,48%的患者治疗5年实现HBeAg血清转换,周,HBeAg血清转换率,P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969,炎症坏死,纤维化,较基线改变 的中位数,改善 无变化 恶化,(Ishak纤维
23、化评分),67%的患者炎症坏死改善 60%的患者纤维化改善,P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969,Knodell炎症坏死评分,发生率（%）,基因型改变：检测到与ADV耐药相关的病毒基因型改变A181V或N236T 病毒学耐药：基因型改变+病毒反跳，即病毒载量与治疗最低值时相比上升1log10copies/ml或从未 ULN,阿德福韦治疗5年的患者中仅8%的患者出现临床耐药,P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969,437研究5年结论,接受阿德福韦治疗的HBeAg阳性的慢性乙肝患者
24、HBeAg血清转换率逐年提高，至240周时48%的患者实现了HBeAg血清转换。 治疗基线和5年时的肝活检结果显示：绝大多数患者坏死炎症（67%）和纤维化（60%）都获得了改善。 治疗5年，仅8%的患者出现临床耐药 阿德福韦治疗耐受性良好,P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969,阿德福韦酯 长期治疗HBeAg阴性慢性乙肝,HBeAg阴性患者接受阿德福韦持续治疗5年,68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者, %,血清 HBV DNA 1000 拷贝/mL,ALT 复常,治疗
25、疗程(周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al. EASL 2005. Abstract 492. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,5年时有5%病人发生HBsAg消失,阿德福韦治疗4年和5年队列研究 和基线比较的组织学改变,Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.,改善,相同,恶化,4年队列(n = 22),纤维化,坏死炎症,5年
26、队列(n = 24),患者比例 %,ADV4 年和5年研究中和基线比较的坏死炎症 Knodell评分中位改变分别为 -4.5和 -5.0; 两个队列中 Ishak 纤维化评分中位改变均为 -1.0,4年队列(n = 22),5年队列(n = 24),5年时 50% 有桥接纤维化或肝硬化的好转,阿德福韦治疗HBeAg阴性患者显著降低肝内cccDNA和HBVDNA水平,cccDNA中位数,3.3cp/cell,14倍下降,0.23cp/cell,2.5倍下降,0.09cp/cell,基线,第1年,45年,36倍下降,总DNA中位数,108cp/cell,1.2cp/cell,0.15cp/cell
27、,90倍下降,8倍下降,720倍下降,S. J. Hadziyannis et al, EASL 2007, Abstract 60,阿德福韦酯长期治疗低耐药 确保临床疗效逐步递增,M：检测到基因耐药变异 VR：病毒学突破 ALT：生化学突破*,发生率（%）,*ALT1ULN,Borroto-Esods et al,EASL 2006, Abstract 483,阿德福韦是唯一与其他核苷类似物没有交叉耐药的药物,LAMETVLdTFTCADV,V173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250V,AASLD,2004,拉米夫定耐药患者再治疗
28、耐药的发生率,% of patients with resistance mutations,Lampertico et al AASLD 2006; Colonno et al AASLD 2006,恩替卡韦,Entecavir (核苷类似物初治患者的基因耐药,Entecavir (拉米夫定耐药患者的基因耐药,Entecavir (拉米夫定耐药患者的基因耐药病毒反弹),累积发生率(%),Colonno R, et al. AASLD 2006. Abstract 110.,耐药发生率,0.1,0.4,1.1,6,14,32,1,10,25,0,80,40,60,20,100,恩替卡韦治疗14
29、4周疗效,3年ETV队列研究（N=119，被确定为治疗的患者）通过144周治疗得到持续的病毒学获益144周应答率为：90%患者HBV DNA达到不可测水平（ PCR法检测300拷贝/毫升）80%患者ALT复常（ALT 1X ULN）第3年33%患者HBeAg消失第3年16%患者HBeAg发生血清学转换ETV安全性仍然与以前报告的结果保持一致,替比夫定,替比夫定可迅速、强效地抑制HBV DNA复制,4周,24周,52周,-4.3 log10,-6.4 log10,-6.5 log10,Lai CL, and others. Abstract 91. AASLD 2006.,-3.2 log10,
30、2周,中国1年注册临床研究： 替比夫定提供了核苷（酸）类似物中的高HBeAg血清转换率,HBeAg 血清转换, %,1,2,3,2,3,1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-116 2. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster
31、 180,数据源于不同的研究 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)，非直接对照,25%,15%,18%,8%,0,5,10,15,20,25,30,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,替比夫定的24周预测模型 为慢乙肝的优化治疗提供了依据,SEB-PM1230/01-08-2007,替比夫定组24周时PCR检测不到的患者 104周时临床疗效显著（HBeAg阳性患者）,49% 替比夫定组患者24周时 PCR 检测不到 (300 copies/mL),86% PCR 检测不到 （104周时）,49% HBeAg血清转换 （104周时）,2% 耐药率（104周时）,基线ALT 2 x ULN的HBeAg阳性患者,85% ALT 复常 （104周时）,Lai CL, and others. Abstract 91. AASLD 2006.,替比夫定组24周时PCR检测不到的患者 104周时疗效显著（HBeAg阴性患者）,80% 替比夫定组患者24周时 PCR 检测不到 (300 copies/mL),88% PCR 检测不到 （ 104周）,2% 耐药（104周）,全部HBeAg阴性ITT人群,83% ALT 复常（104周）,Idenix/Novartis-Data on file,谢谢,
