1、标 准 管 理 规 程文件名称 QC 超标、超常检验结果处理标准管理规程文件编号 SMPQC-1009 版 本 号 02起 草 人 起草日期 年 月 日部门审阅人 审阅日期 年 月 日QA 审核人 审核日期 年 月 日批 准 人 批准日期 年 月 日颁发部门 生效日期 年 月 日分发部门 质量部（1 份） 、实验室（1 份）第 1 页共 8 页修订内容：新版本号 生效日期 修订内容简述 原文件编号 版本号1 2010 年 10 月 01 日 质量管理系统升级，新体系的初始版本QC-P69 A01 2012 年 09 月 11 日根据 2010 版 GMP 要求，细化质量管理系统的初始版本QC1
2、016 102 年 月 日 增加调查流程图，细化管理流程描述。 SMPQC-1009 01文件名称 QC 超标、超常检验结果处理标准管理规程文件编号 SMPQC-1009 版 本 号 02第 2 页 共 8 页目的 制订详尽的工作程序，保证在检验工作中出现的超标、超常结果得到全面分析和正确处理，以符合法规现在及将来的要求。同时保证检验数据可靠，避免误判及检验纠纷；调查超标、超常检验结果出现的原因，采取预防措施，防止再次出现；将各类超标、超常检验结果报告质量受权人，以提供质量改进的决策依据。范围 本程序适用于本公司所有在 QC 实验室以及中控实验室发生的任何对初始物料（包括原料、辅料、包装材料等
3、） ，中间产品以及成品的检验；本程序也同时适用于本公司的合同供户。责任 QC 人员、QA 人员术语本规程所述的 QC 超标、超常检验结果处理针对以下几种实验结果：超标检验结果(out of specification, OOS)：指检验结果超出设定质量标准（超标） 。其中包括注册标准以及企业内控标准。如果对于产品有多个接受标准，结果的评判采用严格的标准执行。当两份平行样品检验结果一份合格、另一份不合格时，不得将其平均，亦应视为超标。必要时，当检测结果在合格边缘时也应视为超标。超常检验结果（out of trend, OOT）：指检验结果虽在质量标准之内，但是仍然比较反常，与长时期观察到的趋势或
4、者预期结果不一致。超常检验结果的判定可依据稳定性试验数据，对历史批次实验结果的回顾总结以及企业对产品特性的了解。如：活性成分的含量检测，两份平行样品之间的差异大于 2.0%；通过研磨方法制备样品的含量检测，两份平行样品之间的差异大于 3.0%；稳定性试验含量的测定的检测值与上一个监测点的结果绝对偏差大于 3.0%，且与初始值的绝对偏差大于 5.0%。异常数据（abnormal data， AD）：指超出标准及超趋势以外的异常数据或来自异常测试过程的数据或事件。例如：仪器设备停机，人为差错，系统适用性不合格，样品或样品溶液异常等等产生的数据或事件。程序1 一旦出现超标、超常或异常的结果，必须进行
5、调查以便确认结果是否有效。即使已根据确认有效的超标结果判定一批产品为不合格时，仍需进行调查以找出确切的或可能的不合格原因，并评估该产品或其他产品的其他批次是否受该超标结果的影响。在明显犯错的情况下，一定不可以故意地继续进行实验。2 对超标超常及异常数据的调查必须迅速开展，优先权高于其他工作。如果初步调查结论确凿，已上市销售的产品相关的调查（如投诉样品，稳定性试验等） ，应与 24 小时内开始并在最短时间内完成，如果确认超标结果有效且非实验室原因所致，须在调查报告批准后立即启动相关的纠正预防措施。与上市产品无关的结果，也应尽快完成调查，以确定根本原因，并及时的采取纠正和预防措施。3 用于监测或调
6、整为目的的偏差，不列入超标、超常调查的范围。4 当在检测过程中发现了外来物质的异物不合格，也应进行 OOS 调查，以确定是否在取样和检测过程中被污染。5 同一批的原始样品应有足够的量，万一出现 OOS 结果时以供附加的检验。文件名称 QC 超标、超常检验结果处理标准管理规程文件编号 SMPQC-1009 版 本 号 02第 3 页 共 8 页6 调查流程：实验室调查流程如图一所示。考虑到不可能预见调查中所有的可能情况，所以有些调查可能会与流程图的描述顺序有所不同。调查过程必须完整记录。图一,超标，超常及异常数据调查流程图:实验结果OOS/OOT/AD？实验报告出具样品是否正确？分析是否正确？计
7、算是否正确？文件复核，公式复核外观，取样过程调查重新进样否否否否是是是是通知责任人调研阶段 2不明显的分析错误或其他错误检验方案重新取样 进一步调查初始样品复检调查结论？调研阶段 1明显的分析错误样品错误分析错误 产品问题 未知错误调查报告（包括纠正和预防措施） 实验室调查报告文件名称 QC 超标、超常检验结果处理标准管理规程文件编号 SMPQC-1009 版 本 号 02第 4 页 共 8 页流程图中的术语定义如下： 计算是否正确：重新进行计算，以确定是否为计算错误。如必要，重新进行计算公司验证。如确定为计算错误，必须在分析文件中改正，改正后的结果为最终结果，不需要进一步调查。 样品是否正确
8、：检查原始样品（包括外观、标签及包装、储存条件，并与同时检测的其他批次的样品比较） ，同时对取样过程进行调查（包括取样环境、取样方式、取样工具和取样人员的操作过程等） ，以确定原始样品是否具有代表性。如确定为样品问题，则初始结果及原始样品判为无效，需重新取样测定。如果根本原因可以清晰的确定不是来自于原始样品，取样部分的调查可以取消。 分析是否正确：实验室分析过程及相关调查，一般可以从以下几方面进行：-复核实验文件，确认实验过程及方法正确；-确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统适用性在有要求的情况下符合要求；-检查色谱和光谱等原始数据是否有异常或可疑信息；-确认所有仪器已经过校验且
9、操作正确，包括可能会对结果有影响的仪器软件的核实；-确认正确的操作参数或设定；-确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在有效期内，溶液正确制备；-检测玻璃容器中剩余溶液的性状和体积、并检查所用容器是否使用正确并没有可见的污染；-评估实验者的培训历史和经验；-复测包含原始制备的溶液或进样溶液（如调查需要） ，或者是新制备的溶液或进样溶液（如原始溶液不再有效） ；-评估与OOS/OOT或异常数据同时检测的所有批次；-收集该产品的历史数据（一般需收集该批次附近的10个连续批次的数据或两年的历史数据）并评估，以确认是否有趋势或相关的问题。 初始样品复验：用相同的样品或相同数量的样品重复实验 重新进样：从依
10、然有效的试验溶液中重复进样，以确认是否为分析一起的影响 重新取样：遵循预定的计划从一批中重新取样，可以与原始取样计划不同，此计划应事先批准。目的是调查样品可能存在的问题。当调查的结论可能是原来的样品有误，不具有代表性，或者对原样不同部分进行检测，结果大范围波动和相对偏差超出范围（确定分析操作没有错误后），应重新取样，重新取样应按照原先确定的程序和取样方法。若调查确定了原来的取样方法不适用，则须重新建立合适的方法，并由QA主管审核，按规定程序批准颁布实施。 分析错误：造成分析结果与真值的偏差的原因是实验进行中的错误，如技术问题的结果。可分为如下两方面的分析错误：表面的（可重复性的）与非表面的（不
11、可重复性的） 。前者可以归结于执行分析错误（例如，文件的错误，非正确的计算/评估，试验条件不合规，不正确的标准，不正确的样品/标准品的初始称重。不正确的稀释，未校验的分析仪器） ，后者可归结于以前从未检出过的潜在的错误（例如，分析方法的不精确性，耐用性不强的分析方法引起） 。文件名称 QC 超标、超常检验结果处理标准管理规程文件编号 SMPQC-1009 版 本 号 02第 5 页 共 8 页 产品问题：造成分析结果与真值的偏差的原因是制造的错误引起产品质量的缺陷。分为以下两种：与制造流程无关（例如，不正确的初始称重，不正确的混合时间，操作错误）以及与制造流程有关的（例如，流程验证的不足，不精
12、确的或不正确的生产配方） 。此部分不涵盖与实验室调查范围内，此原因应在排除实验室问题后，参照偏差调查标准管理规程执行。 样品错误：造成分析结果与真值偏差的原因是样品准备的错误，例如，取样，样品混淆，不正确的标识，样品质量自身的变化。 未知错误：造成分析结果与真值偏差的原因不能被定义为以上三种类型，是偶然发生，不可控的。7 超标, 超常及异常数据检验结果的鉴定：7.1 报告及调查：当检验员发现任何超标或超常检验结果时，应保留所有样品标准品，玻璃仪器，试剂和样品溶液直到实验室调查批准总结为止，并如实记录，不得擅自进行复检，不能自行无条件地进行复检直到合格，应当立即向QC主管报告，由QC主管安排操作
13、人员自己或他人按调查表内容进行调查。QC主管必须客观地、及时地、公正的进行实验室调查。可能性的实验室差错必须立即确认。另外，当QC主管或复核人对某一合格结果产生质疑时，也应安排进行相应调查。按调查流程及调查表逐项进行基本项目调查和专业调查，专业调查包括：高效液相色谱法、气相色谱法、紫外-可见分光光度法、红外分光光度法、粒度、微生物、薄层法、滴定法、其它检验方法超标超常检验结果调查。调查时注意在实验过程中可能出现的潜在问题，并要善于发现可能导致错误结果的问题。对于有些需要进行系统适应性测试仪器，不符合要求的不能使用。如在色谱系统中，每隔一段时间用参考标准溶液进样以检测其漂移、噪音和重复性。如果参
14、考标准溶液反应出系统运行不正常，则需对在可疑的时间段检测的数据进行识别且这些数据不能使用。要对产生故障的原因进行调查，如有可能，在确定可疑时间段前的数据是否可用之前，应找出故障的原因并进行纠正。调查结果由调查人填写调查记录，取得初步结论，根据后续程序进行处理。若调查发现初检样品有误、样品本身不具有代表性时或标样不同部分进行检测，结果大范围波动（确定分析操作无误）执行重取样复检。按初次检验取样范围重新取样后检验(一份)，以该检验结果发报告即可，同时注明问题发生的原因。7.2 原样复检：经过以上调查可得出初步结论，当发现存在非取样原因的实验室偏差或不能排除存在实验室偏差可能性时，执行原样复检。如调
15、查发现确有实验室偏差时，如样品转移不完全、样品溶液有洒出等稀释错误、检测器波长设置错误、仪器参数设置不正确等，仅安排该检验员排除偏差后自行复检(必要时平行两份)，以复检结果发报告即可；如调查未发现确切的偏差原因并且不能排除存在实验室偏差可能性时，按以下各类样品的复检样次进行原样复检(超常检验结果若未查出问题或疑问，可根据同行其它样品检验情况及历史数据决定是否进行原样复检)。7.3 重要项目(如：含量)检验员自复(平行两份)，另外由 QC 主管指定一名富有经验的检验员进行他复(每人平行两份)，所获取的六份检验结果(包括初验两份)，按如图二流程进行判定：图二：文件名称 QC 超标、超常检验结果处理
16、标准管理规程文件编号 SMPQC-1009 版 本 号 02第 6 页 共 8 页7.4 当出现超标超常结果，根据调查表调查为无问题时，自复与他复结果相一致时可以发报告；自复与他复结果不一致时，需要继续分析，继续调查，必要时可附带一份已知含量(合格)的样品平行复检，以超常超标结果 自复后以复验结果发报告根据调查表调查自 复他 复根据调查表不合格产品合格产品根据调查表不合格产品排除偏差后复验不合格产品立即报告 QC 主管调查无问题自复不合格他复合格调查无问题他复不合格调查出问题自复合格调查出问题他复合格他 复调查出问题调查无问题他复不合格排除偏差后复验文件名称 QC 超标、超常检验结果处理标准管
17、理规程文件编号 SMPQC-1009 版 本 号 02第 7 页 共 8 页期找出问题所在。含量均匀度、溶出度应根据药典标准进行判定和复检。7.5 其它项目(有关物质、装量或重量差异等)检验员自复(一份)，另外由 QC 主管指定一名富有经验的检验员进行他复(一份)，处理原则同上。成品装量差异项目初检取样量有限，如若需要复检，通常需要重新取样复检(一份)。7.6 稳定性实验样品：首次发现超标或超常检验结果，应进行完整的调查和必要的复检以得出明确结论。但如果此类情况以前曾经出现过，而且已经明确得出调查结论的，则仅进行相应调查，未查出任何问题或疑问时不须进行自复或他复，在备注出原因后即可直接发报告。
18、7.7 原辅料：检验员自复一份，另外由 QC 主管指定一名富有经验的检验员进行他复(一份)，处理原则同上。7.8 包装材料检验：对于重要项目、严重缺陷按照化学检验原辅料原样复检原则进行。7.9 微生物检验：因微生物检验结果偏差涉及的可能环节较多，且污染通常呈不均匀状态。因而，按中国药典2010 年版中规定，检出控制菌或其它致病菌时，按一次检出结果为准，不再抽样复试，即应判该供试品不合格。7.10 完成调查和原样复检后，填写超标、超常检验结果调查报告 ，在超标、超常发生后的一周内完成。如因为特殊原因或者复杂调查不能按期完成的，必须撰写中期调查报告，在报告中细化需要进行的工作及完成日期。如存在实验
19、室偏差或发现可能存在的实验室偏差隐患，须立即着手整改，对人员进行相应的教育和培训，若管理系统或 SOP 确有缺陷，应立即修改完善，若认定为非实验室偏差，则按现行的偏差调查标准管理规程进行处理。在调查报告中都应写明并送 QA 主管批准。7.11 检测报告：自复与他复的结果相一致时，以最初结果报告；当自复与他复结果不相符时，按偏差调查确认后，以无实验室偏差的第一次检测结果报告；对于有实验室偏差的，消除实验室性偏差后，以复测结果报告。7.12 调查文件的归档及存放：必须保留 OOS/OOT 事件调查清晰和完整的记录。所有调查过程中产生的任何原始记录和数据都必须与调查报告同时保留。调查报告随该检品批检
20、验记录存档。8 回顾和趋势分析：至少每年一次对 OOS/OOT 进行回顾、统计以及趋势分析。一个 OOS/OOT 结果并不能看作是一个孤立的可被替换的，该系统应看作一个整体。对趋势的分析可以在早期揭示潜在的风险发生概率。趋势分析可以遵从但不限于下面的分类：第一级的趋势分析：（实验室内进行）产品缺陷，分析错误，样品问题，未知错误；第二级的趋势分析：例如对“分析错误”的详细再分类：人员错误，方法错误，设备错误9 调查报告的编号：用 XXYYY 表示，XX 可以为一位、两位，三位数或更多位，表示产品的代号；YYY 为流水号。10 相关文件SMPQA-1004偏差调查标准管理规程文件名称 QC 超标、
21、超常检验结果处理标准管理规程文件编号 SMPQC-1009 版 本 号 02第 8 页 共 8 页11 附件SMPQC-1009-R01 超标、超常检验结果报告表SMPQC-1009-R02 超标、超常检验结果调查表（初始调查） SMPQC-1009-R03 超标、超常检验结果调查表（实验室测试调查） SMPQC-1009-R04 超标、超常检验结果调查表（取样调查） SMPQC-1009-R05 超标、超常检验结果调查表（复检） SMPQC-1009-R06 超标、超常检验结果调查表（包装材料） SMPQC-1009-R07 超标、超常检验结果调查表（微生物初始调查） SMPQC-1009-
22、R08 超标、超常检验结果调查表（微生物深入调查） SMPQC-1009-R09 超标、超常检验结果调查总结页码 1/1SMPQC-1009-R01-02 浙江金立源药业有限公司超标、超常检验结果报告表编号：品名： 规格： 批号：检验结果/日期：检测项目的质量标准：结论：QC 主管审核意见：页码 1/1SMPQC-1009-R02-02 浙江金立源药业有限公司超标、超常检验结果调查表（初始调查）OOSOOT实验室调查号：AD描述检验单号批号生产日期有效期实验方法实验者 发生日期 签名样品类型：原料 过程控制 原料药 制剂稳定性其他（描述）稳定性样品的贮藏条件（如适用）温度： 相对湿度： %RH
23、贮藏时间：初始实验室调查计算和数据审核（初始结果的评估）初始结果 标准/接受标准：页码 1/1SMPQC-1009-R03-02 浙江金立源药业有限公司超标、超常检验结果调查表（实验室测试调查）实验室测试调查检查以下项目 结果描述检查样品的外观（颜色、尺寸、气味。性状等）检查样品的标签和包装检查样品的储存条件检查原始样品与同时检测的其他样品一致复核实验文件，确认实验过程和方法正确确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统适用性在有要求的情况下符合要求检查色谱和光谱等原始数据，无异常或可疑的信息确认所用仪器已经过校验且操作正确，包括可能会对结果有影响的仪器软件的核实确认正确的操作参数或设
24、定确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在有效期内，溶液正确制备检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器是否使用正确并没有可见污染评估实验者的培训历史和经验其他实验室调查项目及结果（如适用）结论：复测包括原始制备的溶液或进样溶液，或者是新制备的溶液或进样溶液（如果原始溶液不再有效） 进样错误稀释错误未发现错误评估与实验室调查同时检测的所有批次收集该产品的历史数据（至少该批次附件的 10 个连续批次的数据）并评估，以确认是否有趋势或相关的问题页码 1/1SMPQC-1009-R04-02 浙江金立源药业有限公司超标、超常检验结果调查表（取样调查）取样调查 不适用取样点 样品的容器类型样品量
25、 贮藏条件取样人姓名 取样日期或时间取样过程 是 否 不适用取样人是否进过培训？是否遵循取样方法？取样方法是否符合现行规范？样品标签是否正确？取样是否受到干扰（谈话、咳嗽、室内高强度活动、清洁等）？取样时环境是否符合要求（活动、室内人员数量、人员出入等）？室内空间是否便于取样？取样工具是否在校正期限内？仪器号：上次校验日期： 下次校验日期：取样过程中是否取样工具状态良好？取样前，取样工具是否进过清洁或灭菌？取样前。操作人员的手套是否进过消毒？调查结果：取样过程差错 是 否样品的转移、接收、贮藏条件 是 否 不适用在规定时间内是否将样品递至实验室？如果否，贮藏条件是：实验室接受样品时，样品是否状
26、态良好（无泄漏、标签正确等）？从取样到实验室接受过程中，样品是否在规定的条件（温度，时间，光照等）下贮藏？实验前，样品是否在实验室按规定条件（温度、时间、光照等）贮藏？调查结果：在样品转移、接收、贮藏过程中发生差错 是 否结论：原样具有代表性 评估实验室调查结果页码 1/1原样不具代表性 1. 原样无效2. 重新取样，进行复检SMPQC-1009-R05-02 浙江金立源药业有限公司超标、超常检验结果调查表（复检）结果： 结果符合标准该结果为最终结果复检 (如适用) 无 原样复检 重取样复检 结果仍是 OOS/OOT/AD需要进行全面实验室调查调查结果预防与整改措施，若适用：结论：分析错误样品
27、问题或样品不具代表性产品缺陷未知如需要进行全面实验室调查签名 签名/日期准备者主管/经理QA 主管如需要，开偏差或进一步调查涉及的批号质量受权人抄送 无 质量部 生产部 车间 库房 其他：页码 1/1SMPQC-1009-R06-02 浙江金立源药业有限公司超标、超常检验结果调查表（包装材料）物料名称 实验室调查编号物料编号供应商批号：本厂批号：实验方法/依据 供应商/生产厂家实验者 OOS 发生日期 签名OOS 描述：实验室调查：检查以下项目 符合 不符合 不适用检查计算回顾实验文件。确认遵循正确操作流程和方法确保使用现行方法，并在定义的条件下进行实验确认分析使用仪器已校正并且正确操作确认使
28、用了正确的试剂，溶剂和标准品检查样品是否由有资质的取样人员取得并且遵循现行取样操作流程检查样品的储藏条件评估该物料的历史数据实验室结论：准备者： QC 主管：QA 结论：偏差调查QA 主管： 页码 1/1页码 1/1SMPQC-1009-R07-02 浙江金立源药业有限公司超标、超常检验结果调查表（微生物初始调查）微生物实验室调查报告 编号：初始调查（一至四部分）第一部分：概况调查类型： 可疑值 OOS 结果（超内控标准） OOS 结果（超法规标准）产品名称 批号 发现日期展开调查原因：第二部分：检验参数回顾回顾检验规程及方法、标准回顾化验员培训。资格及操作过程回顾蒸汽柜、干热柜的运行，培养基
29、及器皿的灭菌效果回顾恒温培养箱的运行回顾无菌环境，层流台环境，仪器设备，紫外灭菌，历史压差回顾是否正确使用消毒液回顾历史数据（环境、人员监测）其他：第三部分：初始调查的发现及结论：报告人/日期：第四部分：初始调查小结和批准：是否发现可查明的原因 是 否OOS 结果是否有效 是 否样品 方法 操作 设备 计算 环境 其他：说明：QC 主管/日期：页码 1/1SMPQC-1009-R08-02 浙江金立源药业有限公司超标、超常检验结果调查表（微生物深入调查）微生物实验室调查报告 编号：深入调查（五至十部分）第五部分：调查措施方案（本方案用于确认初始的 OOS 是否有效，是否能代表本批产品。必要时使用附件）QC 主管/日期： 第六部分：调查方案的发现及结论是否发现明确结论 是 否 OOS 是否有效 是 否说明：通知相关部门：QC 主管/日期： 第七部分：复试方案（必要时使用附件）QC 主管/日期： 是否批准复试：是 否 QA 主管/日期： 第八部分：复试结果：化验人员/日期： 第九部分：总结QC 主管/日期： 第十部分：改正行动计划（如果需要）QC 主管/日期： QA 主管/日期：页码 1/1SMPQC-1009-R09-02 浙江金立源药业有限公司超标、超常检验结果调查总结编号： 超标、超常调查结果及整改措施：填写人： 日期：意见：QC 主管： 日期：意见：QA 主管： 日期：
