1、2型糖尿病的炎症学说Inflammatory theory of type 2 diabetes mellitus百替生物 -Bing邮箱： Background最近流行的 糖尿病炎症学说 为个体从 肥胖 到糖尿病特别是 2型糖尿病 的进程提出了新的研究方向，而其中的主要观点认为：1、 2型糖尿病患者中胰岛素耐受和胰岛素分泌缺陷是由相应组织中慢性炎症引起的，炎症 反应在从肥胖转变为 2型糖尿病进程起关键作用；2、 2型糖尿病患者中的炎症反应是一种促炎反应，主要由 巨噬细胞 M1诱导极化 引起，包括促炎因子如 IL-1， TNF-，以及趋化因子的释放；3、 肥胖个体中脂肪等组织炎症反应从抗炎到促
2、炎的转变，主要受 NLRP3炎症小体 调控；4、 脂肪细胞在肥大过程中，因合成需求增加所导致的 内质网应激 ，同样也能激活炎症通路。 ()Background多种病因引起以慢性高血糖 为 特征的代 谢 紊乱胰 岛 素分泌缺陷生物效 应 降低（胰 岛 素抵抗） 眼、 肾脏 、神 经 、心血管的 长 期 损伤 、功能缺陷和衰竭多 饮 、多食、多尿、体重减少1型糖尿病2型糖尿病其他特殊类 型糖尿病胰岛细胞抗体 （ ICA）谷氨 酸脱羧酶抗体 （ GAD-Ab）自身免疫性（免疫介导糖尿病）特发性糖尿病（原因不明）胰岛素自身抗体 （ IAA）以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛
3、素抵抗胰 岛 细胞功能基因异常胰 岛素作用基因异常胰 腺外分泌疾病所致继发性糖尿病药 物和化学制剂诱导的糖尿病其 他伴有糖尿病的遗传综合征90%以上更 强 的 遗传易感性Background急性并 发 症慢性并 发 症酮症酸中毒糖尿 病高渗乳 酸酸中毒糖尿 病肾病 毛细血管间肾小球硬化症糖尿病视网膜病变糖尿病性心脏病变糖尿病脑血管病变糖尿病神经病变糖尿病足B腹部肥胖部位观察到一个低水平的慢性炎症和激活的免疫系统T2DM可能是由细胞因子介导的炎症反应，炎症在其发病机制中起媒介作用。T2DM代 谢紊乱肥胖炎症学 说BackgroundInflammatory markers（ 百替生物 ）白细胞计
4、数；血浆凝集因子：纤溶酶原激活物抑制剂 -1（ PAI-1）；急性时相反应蛋白： C反应蛋白（ CRP），血清淀粉样蛋白 A（SAA）；促炎细胞因子： TNF-， IL-1， IL-6；趋化因子；肥胖， T2DM肥胖， T2DM体重减 轻 CRP和 hs-CRPCRP是一种能和肺炎链球菌的荚膜 C多糖结合，由 5个相同的亚单位以非共价键聚集形成的环状五聚体蛋白。多由白细胞介素 IL-6等炎性分子刺激肝脏细胞合成。hs-CRP是 在提高分析灵敏度情况下，所测得的 CRP。鉴别细 菌和病毒感染的首 选 指 标冠心病患者未来心血管病 发 病和死亡的 预测 指 标T2DM发 展的 预测 指 标 （ I
5、L-6）炎症水平指标CRP和 hs-CRP巨噬细胞渗入，产生促炎因子 ，包括 TNF， IL-6， IL-1，通过自分泌和旁分泌，促进胰岛素耐受，并激活 JNK， NF-B通路干扰胰岛素信号通路。Tissue inflammationAdipose tissueAdipose tissue这种免疫细胞的失衡，导致全身炎症反应和外周胰岛素耐受。特点巨噬细胞 和促炎 T淋巴细胞大量增加，从一种抗炎状态转变为一种促炎状态。巨噬细胞从 M2型转变为 M1。主要分泌 TNF， IL-6， IL-1。Adipose 分 泌促炎因子为主受 IFN-， LPS， TNF-刺激产生分泌 ROS， RNS， TN
6、F-， IL-6， IL-12， IL-23， IL-1等主要发挥针对微生物的炎症反应，发挥宿主免疫功能，同时可 造成免疫损伤干 扰胰岛素信号，促使耐受M1极化分 泌抗炎因子为主受 IFN-， IL-4， IL-13刺激产生分泌 TGF-， VEGF， EGF，IL-10等在炎症反应后期发挥抗炎作用， 促进创伤修复和纤维变 性提 高胰岛素敏感性M2极化肥胖Adipose tissueVisceral adipose tissues腹部肥胖更加危险反 应 腹部内 脏 器官脂肪 积聚更 高的 T2DM相关性 更 加 强 烈的促炎反 应Liver非酒精性脂肪肝（ NAFLD） 经 常伴随腹部肥胖，并
7、在 T2DM个体中流行性增加。良性脂肪 变 性 脂肪性肝炎 肝硬化 肝癌炎症TNF-， IL-6， IL-1过 表达大量巨噬细胞， Kupffer细胞，超过总肝细胞 10%Kupffer细胞诱导 M2激活型，能够改善胰岛素耐受并延缓NAFLD进程肥胖个体中， Kupffer细胞数目没有增加，但激活状态改变，其机制目前还没有脂肪组织中巨噬细胞那么清楚。LiverMuscle肌肉是另一个在肥胖和 T2DM个体中胰岛素耐受的主要位点。巨噬细胞渗透人骨骼肌中，特别是肌间的脂肪细胞库中。和 脂肪组织一样， M1型促进炎症介质表达，导致胰岛素耐受。但其效果与脂肪、肝脏相比要小得多。相关机制有待进一步研究。
8、Pancreas从肥胖 诱导 的胰岛素 抵抗 发展成为 T2DM，与持续性慢性高血糖相关，而这又是机体为补偿胰岛 细胞受损所致。T2DM个体中，观察到胰腺炎症反应，包括淀粉样沉淀，纤维变性，细胞加速死亡，巨噬细胞渗透，促炎因子和趋化因子增加。特别地， IL-1高表达和释放。Sensors and mediators of inflammationNLRP3炎症小体激活 诱导 的 IL-1产生现象首先在胰腺 细胞和渗透入胰岛的巨噬细胞中发现。与持续暴露于高水平脂肪酸和葡萄糖诱导胰岛炎症，从而导致 细胞加速凋亡和胰岛素分泌受损有关。另外，胰岛淀粉样多肽（ IAPP），通过激活 NLRP3炎症小体，
9、从而促进 IL-1的产生。大量证据表明， NLRP3炎症小体在肥胖诱导的胰岛素耐受中起关键作用。相比于肥胖病人的皮下脂肪组织，内 脏脂肪组织的毒害作 用与 上调和激活NLRP3炎症小 体 相 关。NLRP3 inflammasomeMHO and MUOMHO（ 30%）（ Metabolically healthy obesity ）代谢紊乱T2DM心血管疾病内脏脂肪 /皮下脂肪肝 脏脂肪性变炎症反应NLRP3炎症小体MUO（ 70%）（ Metabolically unhealthy obesity ） MHO and MUOMHO and MUONLRP3炎症小体高糖脂肪酸磷脂酸 尿酸细
10、 胞因子趋 化因子MHO and MUO饱 和脂肪酸更 够诱导 炎症 级联 反 应 在巨噬 细 胞和脂肪 细 胞中，通 过 激活NLRP3炎症小体。不 饱 和脂肪酸 则 表 现 出 强 抗炎作用，提升在肥胖和 T2DM个体中的胰 岛 素敏感性 ， 抑制 NLRP3炎症小体，并起保 护 作用。MHO and MUOOther reasons激活炎症通路内 质 网应 激合成需求增加过 量 营养 摄 取肥大Anti-inflammatory therapeutic perspectivesAnti-TNF-Anti-IL-1IL-1受体阻断剂：阿那白滞素（ anakinra）IL-1拮抗剂： gev
11、okizumab， canakizumab， LY2189102水杨酸钠和阿司匹 林：被 证明在治疗 T2DM中发挥疗效，抑制NF-B活性。水杨 酸盐双水杨酸 酯：作 为水杨酸盐的前药 ，减 少 导致黏膜出 血风险，提高胰岛素敏感性和葡萄糖控 制。Anti-inflammatory therapeutic perspectivesB细 胞 调节 T细 胞功能在胰 岛 素耐受中 发挥 重要作用通 过 直接接触促 进 促炎 T细 胞分化和促炎因子 释 放B细 胞作 为 治 疗 T2DM潜在治 疗 靶位点B细胞Anti-inflammatory therapeutic perspectivesGWAS（ genome-wide association study），最优候选基因；在改善的脂肪组织炎症和胰岛素耐受的糖尿病模型中， CD44是缺陷的；在高脂饲喂模型中， anti-CD44抗体治疗能够降低血糖水平和脂肪组织巨噬细胞聚集；在人体中，同样观察到相似的结果。CD
