1、虾青素在中枢神经系统疾病防治中的实 验研究进展 郑琳 候鹏飞 周曦 易龙 糜漫天 第三军医大学军事预防医学系学员17营 第三军医大 学营养与食品安全研究中心重庆市医学营养研究中 心重庆市营养与食品安全重点实验室 摘 要： 目的 总结分析虾青素在中枢神经系统疾病防治中的实验研究进展。 方法 通过用 “虾青素”、“中枢神经系统疾病”等关键词对 CNKI、PUBMED数据库进行文献 检索, 分析虾青素的生物学功能及其对中枢神经系统疾病防治的实验研究结果。 结果 虾青素属于类胡萝卜素类植物化学物, 多项动物和细胞实验研究发现其可 穿过血脑屏障, 且对蛛网膜下腔出血、 外伤性脑损伤、 脊髓损伤、 阿尔兹
2、海默病、 帕金森综合征等有防治作用。结论 虾青素对多种急、慢性中枢神经系统疾病具 有潜在的防治作用, 有较好的临床应用前景。 关键词： 虾青素; 中枢神经系统疾病; 抗炎; 抗氧化; 抗凋亡; 作者简介：郑琳, 女, 在读本科生 作者简介：易龙, E-mail: 基金：高等学校大学生创新创业训练计划项目 (201790031057) Experimental research progress of astaxanth in prevention and treatment of central nervous system diseases ZHENG Lin HOU Peng-fei ZH
3、OU Xi YI Long MI Man-tian Third Military Medical University; Abstract： Objective The aim of this study was to summarize and analyze the experimental research progress of astaxanthin in the prevention and control of central nervous system disease. Methods By searching “astaxanthin“, “the central nerv
4、ous system disease“ and other words in the CNKI, PUBMED database for literature retrieval, the biological functions and its experimental study on the prevention and treatment of central nervous system disease were summarized. Results Astaxanthin, which can penetrate the blood-brain barrier based on
5、many studies of animals and cells, is a kind of carotenoid phytochemicals. It could provide prevention and treatment of the central nervous system diseases including subarachnoid hemorrhage, traumatic brain injury, spinal cord injury, Alzheimers disease and Parkinson syndrome. Conclusion Astaxanthin
6、 has potential preventive and therapeutic roles in a variety of acute and chronic central nervous system diseases, and has good clinical application prospects. Keyword： Astaxanthin; Central nervous system disease; Anti-inflammation; Antioxidant; Anti-apoptosis; 中枢神经系统疾病如脑缺血、脑出血、外伤性脑损伤等急性脑损伤以及中枢神经 慢性
7、退行性病变如阿尔兹海默病 (Alzheimers Disease, AD) 、帕金森病 (Parkinsons Disease, PD) 、亨廷顿病 (Huntington Disease, HD) 是导致人 类死亡和残疾的重要原因1。目前, 人们普遍认为氧化应激、炎症、凋亡是上 述疾病发生的主要病理机制。虾青素 (astaxanthin) 是一种重要的类胡萝卜素 (carotenoids) 类植物化学物, 实验研究发现, 虾青素可穿过血脑屏障, 进而 在中枢神经系统发挥抗氧化、抗炎症、抗凋亡作用, 因此, 其可能对中枢神经系 统急、慢性损伤具有潜在的防治作用2-3。本文主要综述近年来有关虾青
8、素在 中枢神经系统疾病动物和细胞模型中的防治中的重要作用, 旨在为临床上利用 虾青素防治神经系统疾病提供理论依据。 本文资料来源主要为计算机检索中国知网 (CN-KI) , 并以“虾青素”、“中枢 神经系统”、“生物学功能”为检索词, 了解虾青素功能相关研究;继而计算机 检索PUBMED 英文数据库, 并以“Astaxanthin”、“Central nervous system” 为检索词, 收集国内外公开发表的关于虾青素在中枢神经系统疾病防治中的实 验研究, 时间范围为各数据库建库至今, 共检索文献 50余篇总结分析。 1 虾青素简介 虾青素是存在于多种微生物和海生动物中的一类类胡萝卜素,
9、 天然存在于甲壳 纲动物 (如虾类、蟹壳) 、鱼类 (如红鳟鱼、鲑鱼) 、鸟类 (红鹤) 和某些微藻, 酵母中, 雨生红球藻是天然虾青素最主要的来源4。虾青素的化学名为 3, 3- 二羟基-, -胡萝卜素-4, 4-二酮, 分子式为 C40H52O4, 相对分子质量 596.86, 分子呈对称性, 属萜烯类化合物, 天然虾青素常以酯化形式存在5。 虾青素分子中含有共轭双键、羟基、酮基, 因此, 具有亲脂和亲水双重属性, 其 共轭双键的抗氧化特性可以通过给电子作用与自由基反应终止自由基在机体内 与细胞和组织发生连锁反应6。 虾青素由于其亲脂特性可被溶解于油类溶剂中, 常用脂溶性化学溶剂、食用油、
10、丙酮、玉米油、橄榄油、乙醇和葵花油等, 再辅 以微波、酶解、酸化、超临界流体萃取法等的方法提取虾青素。用橄榄油提取虾 青素提取率可达93%, 用乙醇和葵花油作为共溶剂用超临界流体萃取法可提取 雨生红球藻中80%90%的虾青素7。 将虾青素置于 7090条件下, 储存在米 糠、芝麻油、棕榈油中可保证虾青素的含量在 84%90%, 从而方便被用于食物、 制药、营养食品, 但在 120150下, 虾青素的浓度会下降8。 2 虾青素的主要生物学功能 2.1 抗氧化作用 氧化应激损伤是机体内氧化与抗氧化系统平衡紊乱导致自由基和活性氧过多集 聚, 从而损伤组织和细胞。 过多的氧化性分子常被内源性和外源性的
11、抗氧化剂如 类胡萝卜素所清除或抑制活性, 虾青素比其他类胡萝卜素如叶黄素、番茄红素、 -胡萝卜素、-胡萝卜素有更高的抗氧化活性, 其抗氧化活性是玉米黄素、叶 黄素、角黄素、-胡萝卜素的 10倍, 是维生素 E的100倍9。虾青素的紫香 酮环结构上所含的羟基和酮基结构是其具有很强抗氧化特性的重要结构, 其主 要通过淬灭单线氧、清除自由基、抑制脂质过氧化、调节氧化应激反应相关基因 的表达发挥抗氧化损伤功能10-11。 2.2 抗炎作用 炎症反应可清除损伤组织启动组织修复过程, 然而过度不可控的炎症反应将对 宿主产生不利影响, 引起宿主细胞和组织的损伤12。正常状态下, 包含p50 和p65两个亚基
12、的NF-B受到NF-B抑制剂 (IB) 的作用而功能抑制, 但应 激状态下IB在IB 激酶 (IKK) 的作用下磷酸化且通过泛素-蛋白酶体 途径降解, IB与 p50/p65二聚体的分解暴露了 NF-B的转位通路活性位点, 导致p65 发生转位到核内, 调节炎症基因的转录13。 研究发现, 虾青素可通过 抑制IKK 磷酸化和 NF-B (p65) 亚基的转位从而降低 NF-B激活, 通过抑 制相关炎症因子的表达抑制炎症反应14, 也可通过恢复蛋白酪氨酸磷酸酶1 (SHP1) 的生理水平来抑制核内 NF-B (p65) 的表达, 降低促炎因子 (IL6、 IL1、TNF) 的表达15。 2.3
13、抗凋亡作用 凋亡是一种高度复杂的能量依赖性程序性细胞死亡的过程。 生理状态下, 凋亡对 胚胎发育和组织内稳态的维持有重要作用16。 病理状况下, 不可控的凋亡是神 经细胞障碍等一系列人类疾病的主要发病机制17。虾青素可以通过调节 p38 以及促分裂原活化蛋白激酶 (MEK) 信号通路, 抑制caspase的活化以及促凋亡 蛋白的表达, 活化抗凋亡基因的表达, 恢复线粒体膜电位, 降低线粒体释放细 胞色素c, 保护线粒体功能从而抑制细胞凋亡18。最新研究发现, 虾青素可通 过调节水通道相关蛋白 AQP4的表达来发挥抗脑内星形胶质细胞凋亡作用19。 3 虾青素在中枢神经系统疾病防治中的作用 3.1
14、 蛛网膜下腔出血 蛛网膜下腔出血 ( (subarachnoid hemorrhage, SAH) 是一类具有高致死率和致 残率的严重脑血管疾病, 目前尚缺乏有效的治疗方法。 由于虾青素具有较强的抗 氧化、 抗炎、 抗凋亡特性, 近年来在SAH防治中有较多的实验研究。 Zhang 等20 发现虾青素可通过调节 SAH大鼠和兔体内内源性谷胱甘肽抗氧化酶和超氧化物 歧化酶来发挥其神经保护作用, 改善SAH导致的早期脑损伤 (early brain injury, EBI) 。Wu 等21报道虾青素可以激活 Nrf2-ARE信号通路, 上调Nrf2 调控的血红素氧合酶 (HO-1) 、醌氧化还原酶
15、(NQO-1) 以及谷胱甘肽转移酶的 表达来提高抗氧化功能, 从而改善SAH大鼠的早期脑损伤。虾青素预喂养 SAH 大鼠可以降低其脑内损伤区域中性粒细胞浸润, 抑制细胞内NF-B 的活性, 降 低IL1、TNF-、ICAM-1等炎症介质的蛋白和 m RNA水平, 改善脑内的炎症反 应从而对EBI起保护作用22。 最近研究发现, 虾青素可以下调基质金属蛋白酶 9 (MMP9) , 降低IL-1, TNF-的表达, 小胶质细胞活化以及中性粒细胞浸润 从而发挥神经保护作用23, 另外虾青素还可以通过调节 PI3K/Akt 通路的活化, 启动Bad分子磷酸化失活, 降低SAH大鼠体内caspase介导
16、的神经细胞凋亡3。 动物实验研究表明虾青素通过发挥其抗氧化特性, 调节NF-B抑制炎症因子的 转录与细胞凋亡相关信号通路以缓解 SAH急性脑损伤, 对虾青素用于临床 SAH 患者的治疗提供理论依据。 3.2 外伤性脑损伤 外伤性脑损伤 (Traumatic Brain Injury, TBI) 是神经系统疾病中一种常见的 急性颅脑外伤性损伤, 具有较高的死亡率和伤残率, TBI后常出现血脑屏障破 坏、脑水肿等二次损伤, 严重影响患者神经功能, 且预后不良。一项虾青素对小 鼠TBI 的保护作用研究发现, 虾青素可以提高神经系统疾病敏感性评分系统中 的感觉运动表现分, 有利于目标识别等认知功能的恢
17、复。 体外研究发现, 虾青素 可减少TBI小鼠皮层损伤范围的大小和神经元缺失, 恢复大脑皮层内脑源性嗜 神经因子 (BDNF) 、生长相关蛋白-43 (GAP-43) 、突触蛋白、突触小泡蛋白的 表达水平24。 最新研究发现, 虾青素可以通过下调神经系统尤其是星形细胞表 面分布的水通道蛋白 AQP4的表达以及NKCC1 蛋白的表达水平来改善脑水肿的程 度19。NKCC1是细胞膜上调节离子和水通透性的膜蛋白, 研究中发现虾青素可以通过抑制NF-B 信号通路的活化从而抑制 NKCC1蛋白的表达, 降低星形胶质 细胞的凋亡25-26。 研究表明表明虾青素对于动物和细胞的 TBI 原发性损伤以及脑水肿
18、等继发性损 伤模型有良好的保护作用, 且可明显改善动物神经功能, 这为虾青素应用于 TBI的临床实验提供了理论依据。 3.3 脊髓损伤 由于哺乳动物中枢神经系统不可再生以及纤维瘢痕形成和轴突生长抑制因子的 表达导致了脊髓损伤后再生困难。 其病理过程为机械性细胞组织损伤以及继发性 细胞凋亡、二次坏死、线粒体功能障碍、脱髓鞘病变以及胶质瘢痕的形成。 在一项关于虾青素改善脊髓损伤后修复的研究中发现, 虾青素可促进大鼠脊髓 损伤后神经营养蛋白 3的表达27。 脊髓损伤主要是神经元和胶质细胞的凋亡和 坏死病变, 关键性的促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的表达在脊髓损伤后会上调, 抑制凋亡的蛋白如 B
19、cl-2会下调。 在关于虾青素改善脊髓损伤后神经功能的研究 中发现, 在大鼠脊髓损伤 30分钟后的早期, 用虾青素处理可以降低 Bax/Bcl-2 比值, 裂解损伤部位的 caspase-3蛋白, 从而抑制神经元和胶质细胞的凋亡, 降低脱髓鞘损伤以及神经元损伤程度, 提高脊髓损伤后神经功能的恢复28。 在前期虾青素对神经元和胶质细胞损伤保护研究基础上, 虾青素在抑制神经元 与胶质细胞凋亡以及降低脱髓鞘, 恢复神经功能方面均表现出较理想的研究与 应用前景。 3.4 阿尔兹海默病 阿尔兹海默病 (Alzheimers Disease, AD) 是一种主要表现为进行性认知功能 障碍的中枢神经系统退行
20、性疾病, 其中不溶性淀粉样蛋白的过度聚集被认为是 AD发生发展的关键坏节。 在关于虾青素对AD的保护作用研究中发现, 用虾青素处理A25-35诱导的神经 细胞株PC12细胞毒性损伤后发现, 其可通过保护细胞活力, 下调caspase 3 抑 制细胞凋亡, 抑制 Bax的表达, 降低炎症因子的表达以及抑制活性氧的产生等 来改善毒性A的损伤29。虾青素通过激活 ERK信号通路促进Nrf2 与Keap1 的分解, 启动Nrf2核转位, 之后与DNA结合, 从而上调HO-1的表达, 减轻A 诱导的细胞毒作用从而发挥神经保护作用30-31。A被认为是损害红细胞向 脑内运输氧功能的毒性物质, 并且参与到了
21、 AD的发病机制中, 一项关于虾青素 改善A毒性作用的人群研究中发现, 随着年龄的增长, 红细胞A的水平也在 增加, 但给予虾青素这一抗氧化剂后, 血浆中红细胞内A40和A42水平降低, 提示虾青素对成人患 AD有潜在的预防作用32。 关于虾青素对AD的防治研究中, 从细胞到动物到人群认知功能改善的研究均表 现出良好的效果, 在 AD的防治方面有很好的应用前景。 3.5 帕金森综合征 帕金森病 (Parkinsons Disease, PD) 是一种常见的慢性神经退行性疾病, 其 主要的病理变化为广泛的黑质致密部神经元缺失以及运动功能障碍性疾病, 近 年来植物化学物在 PD的防治中也受到了广泛
22、关注33。 在PD的细胞实验中, 虾青素可降低细胞内ROS的产生, 上调HO-1的表达, 降低 1-甲基-4-苯基吡啶 (MPP+) 诱导的细胞毒性, 发挥细胞保护作用34。其抗氧 化活性还可以通过抑制核转位基因 Sp1的表达从而降低 NMDA受体亚基 1 (NR1) 信号通路的激活, 减轻 MPP+诱导的核内ROS 产生以及PC12细胞的毒性作用 35。 Ikeda发现虾青素可以改善人类成神经细胞瘤 SH-SY5Y细胞内 6-羟基多巴 胺诱导的凋亡36。另外, 线粒体功能障碍也是 PD的一个重要发病机制, 动物 研究中发现, 虾青素可以改善年龄相关的线粒体功能障碍37。 这些细胞和动物实验的
23、研究证据为虾青素通过改善神经系统的炎症反应、 氧化应 激损伤、改善线粒体功能从而防治 PD提供了理论依据。 4 总结 作为一种脂溶性类胡萝卜素类植物化学物, 实验研究发现虾青素可有效通过血 脑屏障, 且虾青素由于使用安全没有不良反应以及其强效的生物学活性近年来 备受研究者的关注。一项关于虾青素的临床随机实验中研究发现, 每天 6 mg虾 青素的摄入对人体安全38。 近年来在诸多急慢性神经系统疾病的实验研究中发 现, 虾青素具有良好的神经保护作用, 其保护效应主要和其抗氧化、抗炎症、抗 凋亡、调节水通道、离子通道的通透性相关。因此, 虾青素有望成为多种急、慢 性神经系统疾病防治的理想植物化学物,
24、 进一步研究其神经保护效应以及研发 基于虾青素的植物药物显得尤为重要。 尽管虾青素在诸多神经系统疾病动物和细胞实验研究中发现具有良好的神经保 护功能, 但在HD、脑出血、早产儿脑病、新生儿缺血缺氧性脑病的研究中均缺 乏相关的研究证据, 应进一步深入研究虾青素在神经系统疾病中的作用靶点及 相关机制以及临床使用虾青素的作用时间窗、给药途径、药物剂量等, 为进一步 发挥虾青素在中枢神经系统疾病防治中的作用提供更多的实验依据。 参考文献 1Xydakis MS, Belluscio L.Detection of neurodegenerative disease using olfactionJ.La
25、ncet neurology, 2017, 16 (6) :415-416. 2Ying CJ, Zhang F, Zhou XY, et al.Anti-inflammatory Effect of Astaxanthin on the Sickness Behavior Induced by Diabetes MellitusJ.Cellular and Molecular Neurobiology, 2015, 35 (7) :1027-1037. 3Zhang XS, Zhang X, Wu Q, et al.Astaxanthin alleviates early brain inj
26、ury following subarachnoid hemorrhage in rats:possible involvement of Akt/bad signalingJ.Marine Drugs, 2014, 12 (8) :4291-4310. 4Xue Y, Qu ZZ, Fu J, et al.The protective effect of astaxanthin on learning and memory deficits and oxidative stress in a mouse model of repeated cerebral ischemia/reperfus
27、ionJ.Brain Research Bulletin, 2017, 131 (1) :221-228. 5Yang C, Zhang LF, Zhang H, et al.Rapid and efficient conversion of All-E-astaxanthin to 9Z-and 13Z-Isomers and assessment of their stability and antioxidant activitiesJ.Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2017, 65 (4) :818-826. 6Kamezaki
28、 C, Nakashima A, Yamada A, et al.Synergistic antioxidative effect of astaxanthin and tocotrienol by co-encapsulated in liposomesJ.Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition, 2016, 59 (2) :100-106. 7Wang LZ, Yang B, Yan BL, et al.Supercritical fluid extraction of astaxanthin from Haematococcus pl
29、uvialis and its antioxidant potential in sunflower oilJ.Innovative Food Science&Emerging Technologies, 2012, 13 (1) :120-127. 8Rao AR, Sarada R.Stabilization of astaxanthin in edible oils and its use as an antioxidantJ.Journal of the Science of Food&Agriculture, 2007, 87 (6) :957-965. 9Lin YJ, Lin J
30、Y, Wang DS, et al.Safety assessment of astaxanthin derived from engineered Escherichia coli K-12 using a 13-week repeated dose oral toxicity study and a prenatal developmental toxicity study in ratsJ.Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2017, 87 (17) :95-105. 10Camera E, Mastrofrancesco A, Fabbri
31、 CA, et al.Astaxanthin, canthaxanthin and beta-carotene differently affect UVA-induced oxidative damage and expression of oxidative stress-responsive enzymesJ.Experimental Dermatology, 2009, 18 (3) :222-231. 11Nishigaki I, Rajendran P, Venugopal R, et al.Cytoprotective role of astaxanthin against gl
32、ycated protein/Iron chelate-induced toxicity in human umbilical vein endothelial cellsJ.Phytotherapy Research, 2010, 24 (1) :54-59. 12Brown GC, Neher JJ.Inflammatory neurodegeneration and mechanisms of microglial killing of neuronsJ.Molecular neurobiology, 2010, 41 (2/3, SI) :242-247. 13Shao AW, Wu
33、HJ, Chen S, et al.Resveratrol attenuates early brain injury after subarachnoid hemorrhage through inhibition of NF-B-Dependent inflammatory/MMP-9 pathwayJ.CNS Neuroscience&Therapeutics, 2014, 20 (2) :182-185. 14Bhuvaneswari S, Yogalakshmi B, Sreeja S.Astaxanthin reduces hepatic endoplasmic reticulum
34、 stress and nuclear factor-Bmediated inflammation in high fructose and high fat diet-fed miceJ.Cell Stress&Chaperones, 2014, 19 (2) :183-191. 15Speranza L, Pesce M, Patruno AA, et al.Astaxanthin treatment reduced oxidative induced Pro-Inflammatory cytokines secretion in U937:SHP-1 as a novel biologi
35、cal targetJ.Marine Drugs, 2012, 10 (4) :890-899. 16Wu HJ, Pu JL, Krafft PR, et al.The molecular mechanisms between autophagy and apoptosis:potential role in central nervous system disordersJ.Cellular and Molecular Neurobiology, 2015, 35 (1) :85-99. 17Shao A, Wang Z, Wu H, et al.Enhancement of autoph
36、agy by histone deacetylase inhibitor trichostatin a ameliorates neuronal apoptosis after subarachnoid hemorrhage in ratsJ.Molecular neurobiology, 2016, 53 (1) :18-27. 18Kim JH, Choi W, Lee JH, et al.Astaxanthin inhibits H2O2-mediated apoptotic cell death in mouse neural progenitor cells via modulati
37、on of P38 and MEK signaling pathwaysJ.Journal of Microbiology and Biotechnology, 2009, 19 (11) :1355-1363. 19Zhang MK, Cui ZW, Cui H, et al.Astaxanthin alleviates cerebral edema by modulating NKCC1 and AQP4 expression after traumatic brain injury in miceJ.BMC Neuroscience, 2016, 17 (1) :60. 20Zhang
38、XS, Zhang X, Zhou ML, et al.Amelioration of oxidative stress and protection against early brain injury by astaxanthin after experimental subarachnoid hemorrhageJ.Journal of Neurosurgery, 2014, 121 (1) :42-54. 21Wu Q, Zhang XS, Wang HD, et al.Astaxanthin activates nuclear factor Erythroid-Related fac
39、tor 2 and the antioxidant responsive element (Nrf2-ARE) pathway in the brain after subarachnoid hemorrhage in rats and attenuates early brain injuryJ.Marine Drugs, 2014, 12 (12) :6125-6141. 22Zhang XS, Zhang X, Wu Q, et al.Astaxanthin offers neuroprotection and reduces neuroinflammation in experimen
40、tal subarachnoid hemorrhageJ.Journal of Surgical Research, 2014, 192 (1) :206-213. 23Zhang XS, Zhang X, Zhang QR, et al.Astaxanthin reduces matrix metalloproteinase-9 expression and activity in the brain after experimental subarachnoid hemorrhage in ratsJ.Brain Research, 2015, 1624 (24) :113-124. 24
41、Ji XR, Peng DY, Zhang YL, et al.Astaxanthin improves cognitive performance in mice following mild traumatic brain injuryJ.Brain Research, 2017, 1659 (59) :88-95. 25Kim JA, Kang YS, Lee YS.Activation of Na+, K+, Cl-cotransport mediates intracellular Ca2+increase and apoptosis induced by pinacidil in
42、Hep G2 human hepatoblastoma cellsJ.Biochemical and Biophysical Research Communications, 2001, 281 (2) :511-519. 26Zhang M, Cui Z, Cui H, et al.Astaxanthin protects astrocytes against trauma-induced apoptosis through inhibition of NKCC1expression via the NF-B signaling pathwayJ.BMC Neuroscience, 2017
43、, 18 (1) :42. 27Bai WS, Wang XW, Wang ZC, et al.The effect of astaxanthin (AST) on Neurotrophin-3 (NT-3) expression in rats after compressive spinal cord injury (SCI) J.Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2012, 6 (34) :2559-2564. 28Masoudi A, Dargahi L, Abbaszadeh FA, et al.Neuroprotective effects
44、 of astaxanthin in a rat model of spinal cord injuryJ.Behavioural Brain Research, 2017, 329 (29) :104-110. 29Chang CH, Chen CY, Chiou JY, et al.Astaxanthine secured apoptotic death of PC12 cells induced by-Amyloid peptide 25-35:its molecular action targetsJ.Journal of Medicinal Food, 2010, 13 (3) :5
45、48-556. 30Wang HQ, Sun XB, Xu YX, et al.Astaxanthin upregulates heme oxygenase-1 expression through ERK1/2 pathway and its protective effect against beta-amyloid-induced cytotoxicity in SHSY5Y cellsJ.Brain Research, 2010, 1360 (1) :159-167. 31Motterlini R, Green CJ, Foresti R.Regulation of heme oxyg
46、enase-1 by redox signals involving nitric oxideJ.Antioxidants&Redox Signaling, 2002, 4 (4) :615-624. 32Kiko T, Nakagawa K, Satoh A, et al.AmyloidLevels in Human Red Blood CellsJ.PLOS One, 2012, 7 (11) :e49620. 33Grimmig B, Morganti J, Nash K, et al.Immunomodulators as therapeutic agents in mitigatin
47、g the progression of parkinsons diseaseJ.Brain sciences, 2016, 6 (4) :41. 34Bae JW, Kim MJ, Jang CG, et al.Protective effects of heme oxygenase-1 against MPP (+) -induced cytotoxicity in PC-12 cellsJ.Neurological Sciences, 2010, 31 (3) :307-313. 35Ye QY, Zhang XD, Huang BX, et al.Astaxanthin suppres
48、ses MPP+-Induced oxidative damage in PC12 cells through a Sp1/NR1 signaling pathwayJ.Marine Drugs, 2013, 11 (4) :1019-1034. 36Ikeda Y, Tsuji S, Satoh A, et al.Protective effects of astaxanthin on 6-hydroxydopamine-induced apoptosis in human neuroblastoma SH-SY5Y cellsJ.Journal of Neurochemistry, 2008, 107 (6) :1730-1740. 37Park JS, Mathison BD, Hay
