1、特发性肺间质纤维化（IPF） 治疗新药-尼达尼布,解放军第210医院呼吸内科 张齐武,尼达尼布简介,尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特）是德国柏林格殷格翰公司研发的一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于特发性肺间质纤维化（IPF）的治疗。于2014年10月15日获FDA批准在美国上市。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为：血管内皮生长因子(VEGF)、 血小板衍生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子(FGF)。尼达尼布与其细胞内受体的ATP结合位点作用，阻断下游信号通路的传导。,尼达尼布化学结构,尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制实验,尼达尼布的体外酪氨酸激酶抑制实验表明:
2、 在一定药理学浓度范围内, 尼达尼布对不同类型的酪氨酸激酶具有明显的选择性。,Roth GJ. J Med Chem. 2015; 58(3): 1053-63.,尼达尼布在IPF中的作用机制,EMT：上皮间充质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞转化,Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:47744782; Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209220.,尼达尼布用于IPF的主要 临床试验,TOMORROW研究INPULSIS-1研究INPULSIS-2研究真实世界研究,TOMORROW研究,
3、II期临床试验。持续52周的随机、双盲、安慰剂对照试验研究合适的药物剂量。其研究设计如下：,50 mg qd: 50 mg一次, 每日一次 。50 mg bid: 50 mg一次，每日两次。100 mg bid: 100 mg一次，每日两次。 150 mg bid: 150 mg一次，每日两次。n=随机患者例数,TOMORROW: FVC下降(主要终点),尼达尼布150 mg bid与安慰剂的差异: p=0.064 vs 安慰剂 (预设的主要多重校正分析闭合检验);p=0.014 vs 安慰剂(预设的分级检验),结论：尼达尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降,TOMORROW:
4、急性加重(次要终点),*p=0.02 vs 安慰剂,结论：尼达尼布150mg，bid可以减少IPF患者 急性加重次数,INPULSIS研究,2项尼达尼布用于IPF患者的III期临床研究。3:2随机分配患者到尼达尼布组和安慰剂组。 出现不良事件允许中断给药和/或降低剂量至100 mg bid， 要求提前终止试验用药的患者按预定计划参加所有访视。研究设计如下：,主要纳入标准,年龄40岁 随机前5年内被诊断为IPF 筛选距接受胸部HRCT检查时间少于12个月 由阅片中心专家（一位放射科专家和一位病理科专家）评估HRCT和肺手术活检病理形态（如可获得）符合IPF的诊断 FVC 50%预测值 DLCO
5、30-79%预测值 FEV1 / FVC 0.7,基于HRCT的入组标准,入组INPULSIS试验的患者须满足标准A+B+C; 或 A+C; 或B+C,终点,基线特征(1),基线特征(2),INPULSIS-1： 尼达尼布组n=298和安慰剂组n=202; INPULSIS-2： 尼达尼布组n=326和安慰剂组n=217,INPULSIS-1有效性主要终点,随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量缺失数据未进行估算插补,结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降,INPULSIS-2有效性主要终点,随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量缺失数据未进行估算插补,结论：尼达尼布可以
6、减少IPF患者FVC年下降,INPULSIS-1中至首次急性加重 的时间（研究者报告）,结论：尼达尼布不能阻止IPF患者急性加重,INPULSIS-2中首次急性加重 的时间（研究者报告）,结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（62%）,汇总数据中至首次急性加重 的时间（研究者报告）,结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（36%）,真实世界研究：尼达尼布治疗后 更多患者FVC稳定或改善,*稳定定义为治疗开始12个月后FVC变化5%预测值,Toellner H, et al. Clinical 6(1): 41.,结论：接受尼达尼布治疗6或12个月后，FVC稳定或改善的 患者数量显著增加，FVC下
7、降5%的患者数量减少,尼达尼布最常见的不良事件*,数据包含首次给药后至最后一次给药后28天内所观察到的不良事件 *在任意治疗组中发生率大于10%. 指MedDRA术语“ IPF”，包括疾病的恶化和IPF的急性加重,尼达尼布获优先审查权 并相继在多国获批,2015版ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南更新的治疗推荐,Raghu G, et al. AJRCCM 2011 ;183(6):788-824. Raghu G, et al. AJRCCM. 2015 ;192(2):e3-19,结合最新证据及国外指南 中国共识（2016）对IPF治疗进行更新, 非药物治疗包括戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植 姑息治疗的目的是减轻患者的症状，安慰患者，而不是治疗疾病本 身，包括对症治疗，合并症治疗等,中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6): 427-432.,小结,尼达尼布是一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于IPF的治疗。 多项临床研究显示，尼达尼布可以阻止IPF患者FVC年下降（约50%），并减少急性加重。 尼达尼布的副作用主要是腹泻、恶心、肝酶升高等，多数可以耐受。 尼达尼布治疗IPF已获CFDA批准，并被国内外多个指南或共识推荐。,谢 谢！,
