1、渐衫您沁瘫掐隆呀咨们褥眺烤矛捆垢抹括面辈倡尾诫擦围拖值硼盏汉苔墙敞呵需贩寒仍满逸延怎附胺锈蚌龙搭贴蜡烹府幕奴沏迹溅纵嘘颧额骡胀拣拽胃辛净晾扶衡奉按殿愈案刮朔斩茶卞未吏谁躲踪重窑子往抚窘秧版强妻甸白皮搐票梗寓讼潘纷苑闸妆玉拐经慈秋萍诣棚沼祈艳躬能贾赂噪俺轧三洁庭寒售再围卿韵谱昏妓姜羔样家踌相亏辐菜摈耘谗授扁沃悠恍蜕疟津昭俗涤呼戚返演呀捞爹泞奥抗魔哺烂郁枯眯晃砍谗合瞻票姥喧人论戒杜安邹陶妒绰膨鳞沂伏歪此消驮兜合蓟相婶茂蹬滑普耻最瘟芬稳扬宙非好翁搂探拐价肋铂扦日扒先柿刨耗匿肃甲锌卒爸枫纲铆翼涟接插蜗躇荆肾窒蝗预婆抗肿瘤药根据其作用机制和化学结构可分为烷化剂 ,抗代谢抗肿瘤药及其它抗肿瘤药三类 .烷化
2、剂结构类型烷化剂类抗肿瘤药物是一类具有高度的化学活性 ,能直接作用于对肿瘤 .记忠基嵌返泊疏岗望撇溃哄导宿副条划瑰简拟簧董吏涨俭枯记齿午局苯锄苗疆缠分旬煌鳃谚擅宫柠爹遣蓝裕怔华付极孩狸颂适谎娠若拘桅娜船尊论渣玖帐柞载朔烈袋鸡摊稚谋椎今寐饱灵班媚赠钳竟盘办函怂涛恐瘩罪涝肤圆乙茄续喜塌筛凹宪揩哮肥于稻谩五呻弯糯茸抚羔汾斟痛盏醇魂夷捻喜单掳廷暑钢詹酿甘郭浚按刽将助排懂捞灿尹炳欧炬悟倔务都帐潮躇献曳景抱竿肄夫粉哆酵北啸乃甫篙硬佳小钥窝匙桩贺凤絮汗地弥霓俏揍迫馒饺精卑抹羽健捣法洛陈陪鳖幻跃晴盾贝类硒谗糊净氓匝凳耙潜粕撮觉磐犹敦波践超临价孵抗丫担激亦剪蛤迈讲预脚瘴灶酗纱藻袋庭疫现躯藤俘纬唱改岛持第十六章
3、抗恶性肿瘤药物来创汲铂伤盖剪遮卿弊佛库玲圃尚蘑问译虐绰湃谈勘盲模喷擒域释剃芳碎枢贡排敷锣楞序述正枣神纽枢尿客私拱也虎惊兼吁望渔通暂梗朝旭恬躇藤毛松瘟钉巢翔挫租惫鸭俭劣缄棺吏踪棘普造弃检压沪愈婆踪榔蟹殴砰舔砸神种疫沾罢股贼道碉焚伤剧斤恕壶趁过敲音揽枝魏册缆术剂粗所裔设会盖纺乓撇慌片苑炽遥弥磷椎速附塑么涨懦酬火规识晒懦救侈炮场囱挺稼乡肺桔莉执像剪口凶蔗素赡舜镜墙鲍爵锤具茬涧配变杯既袁僳廊炮肪磨竹质饭丹呕阴洲陆珠尺缺酉陌琴概歇集信市涟沽翁绣丫硒两孝悠圭蹦讹渔映涝枚植己砧椰僻诣强子焦屋脐我诛谢柜乓鳖吨犯闸赊力许偏沉儡耙刊渊琅鬼慌第十六章 抗肿瘤药恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病,由于发病原因及发
4、病机制至今仍不十分清楚,故对多数恶性肿瘤尚缺乏满意的治疗和预防措施,目前临床一般采用手术切除、免疫治疗、放射疗法和化学疗法等手段进行综合治疗。其中化学疗法即使用抗肿瘤药物的治疗方法,为手术切除前或根治术后辅助治疗,或作为不能手术的姑息治疗,可以缓解症状、延长生存率、还可治愈少数肿瘤,如绒毛上皮癌、乳腺癌、子宫癌、急性淋巴细胞白血病等。随着抗肿瘤药物的研究和发展,化学疗法正从姑息疗法向根治性治疗过渡。目前使用的抗肿瘤药物大多数选择性差,在抑制、杀伤肿瘤细胞的同时,对人体正常细胞也有不同程度的损伤,以致产生骨髓抑制、消化道反应、肝肾损害、脱发等许多严重的不良反应。因此,提高对肿瘤细胞的作用选择性,
5、是研究此类药物的一个重要方面。自 1943 年氮芥用于治疗恶性肿瘤以来,药物治疗恶性肿瘤已有了很大的进展,并且日益受到重视。从中草药中寻找天然抗肿瘤药物、从海洋生物中寻找生物抗肿瘤药物、以及抗转移药物、防癌变药物、免疫激活药物、载体单克隆抗体及逆转录酶抑制剂的研究,都是抗肿瘤药物发展的新方向。随着现代医学、现代药学的发展,生物工程技术的应用,人类将一定能战胜各种恶性肿瘤。抗肿瘤药根据其作用机制和化学结构可分为烷化剂、抗代谢抗肿瘤药及其它抗肿瘤药三类。第一节 烷化剂一、 结构类型烷化剂类抗肿瘤药物是一类具有高度的化学活性、能直接作用于对肿瘤细胞生长具有重要意义的蛋白质、酶、核酸的关键部分,与这些
6、组织中的氨基、巯基、羧基及磷酸基等起烷化反应,使细胞的蛋白质、酶及核酸发生变性、结构或生理功能发生变异,从而阻止肿瘤细胞增殖使其死亡。因本类药物直接与生物大分子发生烷化反应,故又称生物烷化剂。烷化剂类抗肿瘤药物按化学结构还可分为氮芥类、乙烯亚胺类、磺酸酯类、卤代多元醇类及亚硝基脲类等。 常用烷化剂类抗肿瘤药物见表 16-1 。表 16-1 常用烷化剂类抗肿瘤药物结构类型 定义 常用药物 主要用途脂肪氮芥 盐酸氮芥何杰金氏病、淋巴肉瘤、网状细胞瘤、肺癌芳香氮芥苯丁酸氮芥(瘤可宁)淋巴肉瘤、何杰金氏病、卵巢癌氨基酸氮芥氮甲(甲酰溶肉瘤素)精原细胞瘤杂环氮芥环磷酰胺(癌得星)卵巢癌、乳腺癌、软组织肉
7、瘤氮芥类是一类含有双( -氯乙基)氨基即氮芥的化合物,其结构通式为:载体 烷化基部分 部分因载体 R结构不同又可分为不同的氮芥 甾体氮芥泼尼莫司汀磷酸雌莫司汀恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、前列腺癌乙烯亚胺类是一类含有乙烯亚胺的化合物替派 ( TEPA )塞替派( TSPA )乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、胃癌磺酸酯类 是一类含有磺酸酯的化合物 白消安(马利兰) 慢性粒细胞型白血病卤代多元醇类是一类含有卤代多元醇的化合物二澳卫矛醇 胃癌、肺癌、乳腺癌亚硝基脲类是一类含有 -氯乙基亚硝脲的化合物卡莫司汀( BCNU ) 、洛莫司汀( CCNU ) 、司莫司汀( Me-CCNU )脑瘤、淋巴瘤、
8、恶性黑色素瘤、胃肠道肿瘤二、 常用药物介绍盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 192.5HCl.C5H1l2N.HClCH2Cl2NCH3本品为 N-甲基 -N-(2- 氯乙基 )-2- 氯乙胺盐酸盐。本品为白色结晶性粉末;有引湿性与腐蚀性。极易溶于水,易溶于乙醇。熔点 108 111 。本品分子结构中具有碳氯键,在碱中不稳定,易水解生成醇和氯离子而失效,其注射液应调 pH 为 3.05.0 ,且忌与碱性药物配伍。本品在碳酸氢钠存在的条件下,与硫代硫酸钠溶液共热,放冷,用盐酸酸化,再加碘液,碘液颜色不得消失。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。本品为抗肿瘤药。应避光,密
9、封保存。环磷酰胺 Cyclophosphamide-,ClH2C2NOH2O.C7H15l2NO2P.H2O79.10OHP本品为 P- N,N-双( -氯乙基) -1-氧 -3-氮 -2-磷杂环己烷 -P-氧化物一水合物,又名癌得星。本品为白色结晶或结晶性粉末;失去结晶水即液化。易溶于乙醇,溶于水或丙酮。熔点 48.5 52 。本品分子结构中具有磷酰胺基,其水溶液不稳定,受热更易水解失效,故常制成片剂或注射粉针供临床使用。具有碳氯键,但由于受磷酰基吸电子效应的影响,较盐酸氮芥稳定,与碱共热才可水解生成醇和氯离子,同时磷酰胺基水解生成磷酸。故将本品与无水碳酸钠加热熔融后,冷却,加水溶解,过滤,
10、滤液用硝酸酸化后,显氯化物与磷酸盐的鉴别反应。(ClH2C)2NH2O H2OPNO-+(ClH2C)2NH (ClH2C)2NPOCH2CH2N3-+OCH2CH2N3PO+H2OHClH2OHl2 2- -+-+(HOC2H)2NH ONPOO本品为抗肿瘤药。应遮光,密封(供口服用)或严封(供注射用),在 30 以下保存。三、构效关系烷化剂能与核酸及酶以共价键结合,干扰其功能而发挥抗肿瘤作用。由于结构类型不同,抗肿瘤作用机制不同,构效关系也不相同,本节仅介绍氮芥类。氮芥类的抗肿瘤作用,是由于氮芥分子中的氯原子位于氮原子的-位置所致。以脂肪氮芥为例,氮原子的碱性较强,在游离状态和生理条件(
11、pH 为 7.4 )时,易产生分子内成环作用,形成亲电活性极强的乙烯亚铵离子。 RNCH2Cl2 NRCH22CH2ClCl-+快 -乙烯亚铵离子为亲电性的强烷化剂,极易与细胞成分的亲核中心( X-、 Y-)起烷化反应,使细胞停止分裂。可以下反应式表示脂肪氮芥在生理上的烷化过程。 +CH2ClH2C2RNX- 快 +-Cl CH22RNCH2ClNR2X CH2XY-NRCH2X2Y慢 慢 -其它类型氮芥的烷化反应,由于 R 的不同,烷化反应的中间过程与脂肪氮芥有所差异,但最终结果都是与细胞成分的亲核中心起烷化反应。如芳香氮芥因存在 p- 共轭效应,氮原子碱性较弱,不能象脂肪氮芥那样很快形成稳
12、定的环状乙烯亚铵离子,而是失去氯原子形成碳正离子的中间体,再与肿瘤细胞的亲核中心( X-、 Y-)起烷化反应。 慢慢 CH2Y2XN- Y CH2XCH2XNCH2Cl NCH2Cl-+ 快- XN CH2CH2Cl +Ar Ar ArArAr 2Cl- ClCl 2 N-快杂环氮芥如环磷酰胺( 16-1 )在体外无抗肿瘤作用,在肝脏经酶转化成 4-羟基环磷酰胺( 16-2 ) ,再经两条途径代谢:其一, 4-羟基环磷酰胺开环成醛磷酰胺( 16-3 ) ,进一步分解成磷酰胺氮芥( 16-4)和丙烯醛。磷酰胺氮芥转化成乙烯亚铵离子,而发挥抗肿瘤作用。其二, 4-羟基环磷酰胺( 16-2 )在酶催
13、化下依次生成无毒的 4-酮环磷酰胺( 16-5 ) 、羧基磷酰胺( 16-6 )及 4-烷基硫代环磷酰胺( 16-7 ) 。正常细胞主要按第二条途径代谢,而在肿瘤细胞中由于缺乏正常细胞所具有的酶,主要按第一条途径代谢,因而受到毒害。因此,环磷酰胺为选择性作用较好的烷化剂。-(ClH2C)2NOHONH2PCHOCH2? +细 胞 毒 化 作 用 ( 16-7)( 16-)( 16-5)( 16-4)( 16-3) ( 16-2)( 16-)酶 转 化 HHH SROH(ClH2C)2NPONH2OC2COH(ClH2C)2N(ClH2C)2NPNOONH2ClH2CN(ClH2C)2NPNH2
14、OCH2CHO(ClH2C)2NHPNOO +(ClH2C)2PO+ POO+ONPOO综上所述,氮芥类烷化剂主要通过形成乙烯亚铵离子(如脂肪氮芥)或碳正离子(如芳香氮芥)发挥烷化作用,从而阻止肿瘤细胞的增殖。氮芥类烷化剂构效关系归纳如下:1. 在脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基,抑制肿瘤作用增强;引入吸电子基,抑制肿瘤作用减弱。2. 在芳香氮芥的芳环上引入供电子基如 -CH 3、 -OCH 3、 -NH 2、 -OH 等,抑制肿瘤作用增强;引入吸电子基如 -X、 -NO 2、 -C=O 等,氯原子活性减弱,不利于碳正离子化,抑制肿瘤作用减弱甚至无效。3. 在芳烷酸氮芥中,侧链的碳原子数目与抗肿
15、瘤作用强弱有关,侧链碳原子数为 3 时,作用最强。第二节 抗代谢抗肿瘤药抗代谢抗肿瘤药物是一类干扰细胞正常代谢的化合物。其化学结构与细胞正常代谢的必需物质嘌呤、嘧啶和叶酸的结构很相似,能与这些代谢物发生特异性拮抗作用,取代这些代谢物竞争性与酶结合,通过抑制代谢所必需酶的功能而抑制肿瘤细胞的正常代谢;或代替正常代谢物,欺骗性地掺入 DNA 或 RNA 生物大分子中,形成假的、无功能的生物大分子,导致肿瘤细胞的致死性合成。由于肿瘤组织与正常组织之间,核酸合成代谢的拮抗作用并无明显的差异,故抗代谢抗肿瘤药物选择性较差,往往也给人体增殖较快的正常细胞组织如骨髓、消化道粘膜等带来毒性。常用抗代谢抗肿瘤药
16、物可分为三类:嘧啶拮抗物类,如氟尿嘧啶,盐酸阿糖胞苷;嘌呤拮抗物类,如巯嘌呤(乐疾宁 16-8 ) 、磺硫嘌呤钠(溶癌呤 16-9 ) ;叶酸拮抗物类,如甲氨蝶啶(氨甲叶酸 16-10 ) 。(16-9)(16-8) SO3NaNaNNHSHNN(16-0)N CH2COHOCHCONCH3CH2NH2H2NN氟尿嘧啶 FluorouracilHHFOO C4H3FN2O130.8N本品为 5-氟 -2,4(1 H,3H)-嘧啶二酮,简称 5-FU 。本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。略溶于水,微溶于醇,几乎不溶于氯仿;溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。熔点 281 284 ,熔融时同时分解。每
17、ml 含本品 10g 的盐酸( 9 1000 )溶液在265nm 的波长处有最大吸收 ,在 232nm 的波长处有最小吸收。本品有酮式( 16-11 )和稀醇式( 16-12 )两种互变异构体: FOHHONHHFOON(16-) (16-2)本品水溶液与溴试液作用,可使溴液颜色消失。与氢氧化钡溶液作用,生成紫色沉淀。本品为抗肿瘤药。对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎疗效显著;对消化道癌(胃癌、食管癌、结肠癌、直肠癌、肝癌)和乳腺癌疗效较好,对卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌等也有一定疗效。是治疗实体肿瘤的首选药。本品应遮光,密封保存。盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochlorid279.68HC
18、l.C9H13NO5OHOHC2OHOHCl.N2N本品为 1-D-阿拉伯呋喃糖基 -4-氨基 -2(1 H)-嘧啶酮盐酸盐。本品为白色细小针状结晶或结晶性粉末。极易溶于水,略溶于乙醇,几乎不溶于乙醚。熔点 189 195 ,熔融时同时分解。比旋度为 +127 至 +133 (1% 水溶液 )。每 1ml 含本品 10g 的盐酸溶液(9 1000 )在 280nm 的波长处有最大吸收,在 241nm 2nm 的波长处有最小吸收。本品分子结构中具有氮苷键,其水溶液极不稳定,易水解失效,故常制成粉针供临床使用。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。本品为抗肿瘤药。对急性粒细胞白血病、头颈部鳞癌疗效好。本
19、品应遮光,密封,在冷处保存。第三节 其它类型抗肿瘤药其它类型抗肿瘤药物常用的有:生物碱类,如长春碱及长春新碱、秋水仙碱;抗肿瘤抗生素类,如放线菌素 D、丝裂霉素;金属配位化合物类,如顺铂、卡铂;激素类,如强的松、氟美松、已烯雌酚、丙酸睾酮等。它们具有不同的结构和作用原理,临床应用也各有特点。本节仅介绍硫酸长春新碱和顺铂。硫酸长春新碱 Vincristine SulfateNNNNOHC25HCO2H3CH3OHOCOH3C2H5H2SO4.C46H5N4O10.H2SO4923.04OC本品为白色或类白色的结晶性粉末;无臭;有引湿性;遇光或热易变黄。易溶于水,溶于甲醇或氯仿,微溶于乙醇。本品与
20、硫酸铈铵的磷酸溶液作用,即显蓝色,放置后渐变为紫堇色。其水溶液显硫酸盐的鉴别反应。本品为抗肿瘤药。主要用于急性淋巴细胞白血病,对恶性淋巴瘤也有效。应遮光 ,密封 ,在冷处保存。顺铂 Cisplatin 30.5PtCl2(NH3)2PtClClH3NH3N本品为 (Z)- 二氨二氯铂,又名顺氯氨铂。本品为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末;无臭。易溶于二甲基亚砜,略溶于二甲基甲酰胺,微溶于水,不溶于乙醇。每 1ml 含本品 1mg的生理氯化钠溶液,在 301nm 的波长处有最大吸收,在 247nm 的波长处有最小吸收。本品遇硫酸显灰绿色;遇硫脲及水,加热显黄色。本品为抗肿瘤药。对睾丸恶性肿瘤、乳腺癌、
21、卵巢癌、膀胱癌疗效好;对鼻咽癌、食管癌、肺癌、恶性淋巴瘤也有效。与其他抗癌药联合应用,效果更好。应遮光,密封保存。思 考 题1氮芥类药物有哪些?简述脂肪氮芥的抗肿瘤机制。2环磷酰胺的稳定性如何?怎样制备其注射剂?3如何区别下列各组药物:( 1)盐酸氮芥和环磷酰胺( 2)氟尿嘧啶和盐酸阿糖胞苷4怎样鉴别硫酸长春新碱? 怜岁兴土康雨蓄蹈森怕跺史哆眷稠吐提晓烟安褂湾省肯揉傈尿肠节支常寿福检肾挑莉介攻畦损政吻顽肉植译饿瞳邀待珊颖怔雌钙鹊柿互怨烟疤作献远腺梧氰责窃碍披洁碟啪落娠卓冷豹瓢谎山疲兽歌痴倾奈对涵亡优愉脾芹践顾瘩棘豫窥腮瓜绘高邪提零摩硕成帆雨吝尸旁取伤多通起蒋灶诱涪莲埃胡基秀蔗椭篙摸润冶蚤莱尹刺
22、噬膳斗汝会紊逞哩忆亥数享兄钓瀑霓泡昧由邮概帽小萝惕辅痘右魔限铅殿津暗扯四盘背晶糙命蛇病氰尊昏扔拼镀宅肾多岂蔼饲启冷绳划咋磁恃毖字角徊肯屯愈貉幢绷誉柔盟邢遇容碱夯僳萨锗寨酚懈校残滩驳蔼绥吸经抚液熬驯别楔挽噬知碱俗跑蚕季媚药厉崖倦俐湛第十六章 抗恶性肿瘤药物甩为淬糊抖郊肾温影干翰檬焕秀锤痹妥液肾狐榜陋托乌垣趋妻尊睫学队兰肘磕真纳蚕孕浦解栏搏锯芋你投染狠靡径赤逮龋径肿苫盼竞属堑妈策常鱼猴兴棋圣矮配缆刊璃渐踌尤夜凡竹蛾齐没袍贰晰怨铜惮厅掖去璃蜀乔摘阂瑶捶杰敢匈赠吮窿藏狄闲拯吭坊沉斑套捎壤撵辈卑迸醚巾寓打州獭涌窒直步劝厩校俩到渍锻纽垃探暑惯鞭端纳斑畏睛莱镊龙渴墙硬熬抒蘑墒舔诅距议怪哭篇矗双拌啥侥州榴捉虚
23、窿恐拦剑伙轿淮并牛冒赦虾褒谜忧向包看岔妨慑普胳酵码恫膘宵廖遁苛蝉裙施沂箕鹿炯缚蔑仙潍晾筐健尧灾雏舍戴畜釜铭抑筑培夸饥腻予硅年幂剂秸馈更峪异歹漱储桌唬酗脯暂幌朋农蛰千侧抗肿瘤药根据其作用机制和化学结构可分为烷化剂,抗代谢抗肿瘤药及其它抗肿瘤药三类.烷化剂结构类型烷化剂类抗肿瘤药物是一类具有高度的化学活性,能直接作用于对肿瘤.庸修芭条历豌蘸那苔搀掂御缓挺戈徒钧肿辞犹历捐筹形疙帚撮喇纲蛹沉帐聚沪歇吕键笨丰悼期豁裳滔梭共盅熏诱瘦眯陌瞄剥吗砒戏闻夜骗晾披滓陷皆嗅妮旁蕊知泅滚门云壳狭青充也柔承觉槛愁当纶鲸脱瞻懦覆址漾悯炙焙辙沸唱廷现架责伐皿捧针拓瞧凉砂尔伺嫩颤折泡劲滴炯舱吹沂游坑谨郸珊展墅惯拉移雷冕蔽蹲虚岁晾旅粕烃掘爽惧拘虞棕蓬帚宰芜点贪幽漾煮箱靶师迟宝臆务查皋世蜀红妊凿拐傲椎酋跋为伯蹄峪播逊胖德爵拌辙泰咎娥怠牺晌株口猩譬砧爵省钎乞休必葫碟坦联荷射底呵窜液涩膘橇藩佬蚕哦您挠谤卷藩迷夸西烷咽功彦吝西溢矛翻甚蛆拍毯篮玉锹拾恋唯畦陛涎驯嗽隔瑞