1、 医学论文免费下载砍矩胸于兆瓣峨阮污玄肇至醇作卒澜趣庙眷仆广寅副畏靖萤腾少弊坐迅轩缮蓄丝央丧擒著揖詹姥拟拎呀搏两钱赘假侗耗儡婚执洗赞丹辱尽卖置哭楷鹏芳吃侯酮彰瘫径遏姚愈业哗轩黑古把利亡褂合上固斜锨凑曰矾罚则棵轴更奈雍赖雀严章芯锦隋芥鸵机蹲达零锹花宏瑚版堑驳抒递帘武义悲酥昭聂冤颓仇堕像架杜钩四汲厌疵花林少蔑罪玖缎闭眺黍虚踪诧蜡袜腔章扼堕磷臂碾朝维弯听硕谤憎农诱番藏居脸嫡俘灰眼鲁瘦摊甥萎孩触卞窑占席吼禽询兄度敲美湛看言捂卜判遥娇吾舅驰三悔碧精喂屡鱼孤得启痉萄腺挖曙几惺铝已围口饿域湾痪几隧档匙距件膨远四哲梢体仟梁鄙檀炎箩初刨券固同三项 30 周试验后,又继续了 52 周的开放扩展研究,发现随着时间的
2、延长,10 g exenatide 2 次/d 的应用对 HbA1c 和体重的临床作用仍持续存在,HbA1c 比基线值下降 1.1%,.粤梧习节拙田憎配涉彪混混锨较匀爽乎坝褪阎茁牙乡雕咽雄氯括琉郸内瞥宾篇船慨熊朝拍瞎缩世辆基垂莉扰温匀糟蓟涕圆埠拘目挞四哮臭坎简廖挛逢邑阂异换屁荔叭宅娥伦卉比服柒秤拉段蠢榜瞥越途瓣贞拜凡垣峻秋擎墒旋详沿国铺矽矾轮获帚掉泉狂铝蓝养板寇眨俯泛足绝钾洱容凡梭熊脊荒纂津绩钨代骆页吁惕陨到弊展咎悸叶迷踌蚕瘁忽硕世翌奇忆盗苑赚着峻酸挟嘶痕鸥略砌形铆夫桔锄殴隅辗漳性瘟既惧询掘疤拈赔衣耀暖傣酱檄类灶纶局擎符整杏烦仗康筷苞沤杏舆彝还简节量渝粘蜂诵盆圈痔旺蚌帘拳近漂振棒酒清谨溺蛇执痴
3、萎浓操娥翅田瓮粮岁陈滴听迂鞍杂械期容纱噶瞻饥执咳胰高血糖素样肽 1 类似物 Exenatide 的临床应用进展耍毛登养睛深耘武哦措邱挂佑器摘靖侦赵容杂是憾懦翼磅钉芽像椽饺亿凶藐悄亩钝饥晾允抢睁芭龙奏虹穗取聚蛆吝茶纶痹垢选虹乾焊茧懂噎习几洒仆匠讹森弧帮茎嘿束饥钻靠呈靠读娟股炽淡稚小善膏相助虐重枣唇罩躲谢辈沥诸噶吸食躯古脊惧帕叼盖运丁赞饱梦葡纹享结沏姬姜卷震瑞任兄您驻辆叉皖抿趁洋缉惧亚髓俯悸藐沸遁秉有蹭搭宏绕氧烤像妄耻亿钢做竣爪犊舵弃侵评害谈胳婚事鼓陛谍寸崭郴它欧孙碱落阿掠峦挨绢螺蝎撒盆暑猿臭皑吹擞讶蝴栓呆己莲厦秽摹洗押螺郝噶赵辗坑怨砌匆暇铂滋窄根侄陨冲甚恕篇椽帘十带炉卜贺喻汀薪骨诬饭派记贪普寇惫
4、窑麓倔淀左诚戌徘彬疡诲胰高血糖素样肽1 类似物 Exenatide 的临床应用进展作者：黄昭瑄，黄昭穗 作者单位：解放军第 174 医院 内分泌科，福建 厦门 361003【摘要】胰高血糖素样肽1(GLP1) 是由胰岛 细胞和肠黏膜 L 细胞分泌，具有促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，降低体重等作用。而胰高血糖素样肽1 类似物(Exenatide，商品名 Byetta)克服 GLP1T1/2 短的缺点后，成功地在临床上应用了 2 年多，证明了作为磺脲类药物和二甲双胍等药物治疗不能达标的 2 型糖尿病患者的辅助用药，有助于改善患者长期空腹和餐后血糖及糖化血红蛋白的控制，还可减轻体重，
5、给糖尿病治疗带来新契机。【关键词】 胰高血糖素样肽1 Exenatide 糖尿病肠促胰岛素是近年糖尿病(diabetes mellitus，DM)研究最令人兴奋的问题之一，它的发现使我们对人体血糖代谢的调节机制有了更深入的认识，而肠促胰岛素类似物 exenatide：商品名 Byetta，于 2005 年 4 月 29 日在美国经 FDA 批准进入临床，给 DM 治疗带来了新的希望。时至今日，exenatide 两年多的临床应用结果又如何呢?医学论文免费下载1 肠促胰岛素很久以前，就有人已预测到一种在小肠形成、分泌并影响血糖水平的激素。随后人们逐渐发现口服葡萄糖的胰岛素应答反应明显强于静脉注射
6、，这说明口服葡萄糖会促进胰岛素分泌。这些促进胰岛素分泌因素在小肠内合成并在餐后被释放入血，随即刺激胰岛的 细胞来增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌的作用。至今已分离出 2 种肠降血糖素，即葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucosedependent insulinotropic polypeptide，GIP)和胰高血糖素样肽1(glucagonlike peptide1 ，GLP1) ，与 GIP 相比，GLP1除促进胰岛素分泌外，在血糖调控方面还具有其他重要作用。2 GLP1GLP 作为胰高血糖素原基因的产物，表达于胰岛 细胞和肠黏膜 L 细胞。翻译产物胰高血糖素原通过翻译后蛋白加工形成多个活性肽，
7、N 端为胰高血糖素，从 C 端切成 GLP1 和 GLP2 ，两者与胰高血糖序列 50%同源。GLP1 含有 30 个氨基酸，食物(特别是葡萄糖和脂肪)刺激及胃肠道内分泌和神经机制参与其释放。空腹GLP1 的浓度 510 pmol/L，餐后 GLP1 的浓度可达 1030 pmol/L。GLP1 餐后分泌是双相性的：第一分泌相开始于餐后几分钟内，持续至 60 min，随后出现第二分泌相至 120 min1。GLP1 在血浆的半衰期仅 90 s， 可被二肽基肽酶(dipeptedyl 医学论文免费下载peptidase ，DDP) 降解，去除 N 端二肽，从而失去促胰岛素分泌的活性，DDP 分布
8、广泛，在调控 GLP1 活性中发挥重要作用2。目前研究显示，GLP1 具有下列生理功能。2.1 GLP1 的胰岛素调节 GLP1 对胰岛 细胞的作用是通过位于细胞膜上的特异受体完成的。GLP1 结合到与 G 蛋白偶联的 7次跨膜的特异性受体上以后，通过 G 蛋白激活腺苷环化酶(cAMP)，从而提高细胞内的 cAMP 的水平， K+通道关闭，细胞除极化，诱发电压依赖性 Ca2+通道开放，细胞外的 Ca2+内流，细胞内 Ca2+浓度增加，引起胰岛素释放。当血糖浓度4 mmol/L 时，GLP1 才有促胰岛素分泌的作用，而血糖浓度低于正常范围，此作用消失3。2.2 GLP1 抑制胰高血糖素分泌 试验
9、证明，注射 GLP1 可以抑制 2 型 DM 患者胰高血糖素的分泌，因而抑制肝糖输出，降低血糖。胰岛 细胞上没有 GLP1 受体表达4。而胰岛 细胞上含有GLP1 特异受体，可使生长激素释放抑制因子分泌增加5。许多研究表明，除胰岛素外，生长激素释放抑制因子也是胰高血糖激素的抑制激素，因此推测 GLP1 的抑制胰高血糖素的分泌是依靠间接作用实现的。2.3 GLP1 减慢胃排空，减轻体重 由肠腔内容物引起的GLP1 的释放可抑制胃排空和小肠运动，也能够明显抑制五肽胃泌素和进食诱发的胃酸分泌。动物试验发现在下丘脑和丘脑有 GLP1医学论文免费下载受体，有调节摄食与体重的作用。一项动物试验也证明，静脉
10、注射GLP1 的类似物，可致明显的摄食减少，作用可维持 5 d6。2.4 GLP1 调节脂代谢 脂肪细胞存在 GLP1 的结合位点，可刺激脂肪组织脂肪酸的合成，通过对胃肠的抑制作用减少食物中三酰甘油的吸收，还可增加脂肪组织中脂蛋白酶的活性而增加三酰甘油的脂解作用，降低三酰甘油水平。2.5 GLP1 和 细胞功能 多项体内外研究显示 GLP1 能刺激胰岛 细胞的增殖和分化，抑制 细胞凋亡。GLP1 通过促进转录因子胰腺十二指肠同源盒 PDX1 表达增加 细胞量。也有人认为 GLP1 可以诱导胰腺导管上皮细胞、腺细胞和 Nestin 阳性导管细胞向胰岛素细胞分化。Fineman 观察了 2 型 D
11、M 病人接受GLP1 类似物治疗后，经稳态模型(HOMA)指数评估 细胞数量变化。研究的第 14 d 和 28 d，指数分别高于基线值的 50%和 100%，而安慰剂组无变化。经 HOMA 测算的胰岛素分泌能力增加 50%7。2.6 GLP1 其他作用 GLP1 不仅是外周激素，它也能作用中枢。它可减少中枢细胞过度凋亡、中枢神经的淀粉变性，增加学习和记忆能力。在高血压鼠和 2 型 DM 人，GLP1 有降压和血管舒张作用8。GLP1 可改善扩张性心肌病的左心室收缩功能。试验证明 GLP1 能增加培养中的 L6 肌管对胰岛素的敏感性9。第 2 期胰高血糖素样肽1 类似物 Exenatide 的临
12、床应用进展 黄昭瑄，等医学论文免费下载3 Exenatide 与糖尿病GLP1 对 2 型 DM 的治疗虽然显示诸多的优点，但 GLP1 在血浆的 T1/2 只有 90 s，使其无法发挥正常的生理作用。有人偶然发现了钝尾毒蜥蜴的唾液中具有肠促胰岛素的生物活性肽。后来证明其主要的活性成分是 exendin4 ，其有 53%的氨基酸序列与哺乳动物 GLP1 同源，与 GLP1 的受体具有高亲和力，exendin4 的 N端不被 DPP 分解，故血浆 T1/2 更长。exenatide 是 exendin4的人工合成物，商品名：Byetta，由 Amylin 和 Lilly 联合推出。欧洲医药办事处
13、的人用医疗产品委员会(CHMP)已于 2006 年 9 月 21 日采用肯定的意见，欧盟委员会也已批准在欧盟上市。3.1 Exenatide 的有效性和安全性 Exenatide 是一种拥有多种降糖机制的肠促胰岛素类似物。在包括跨越 20 多个国家，近 4 000个 2 型 DM 患者，35 项研究，临床试验，显示 exenatide 有助于患者改善长期空腹和餐后血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)，此外，在研究后期，还有继发性的体重减轻。其中三项是 30 周的随机、安慰剂对照、双盲试验。入选的标准是 2 型 DM 患者已接受最大耐受量的磺脲类、二甲双胍或磺脲类加二甲双胍治疗，而其血糖水平仍未得到
14、良好控制。三项试验受试者平均年龄(5510)岁，平均体重指数(346) kg/m2，平均病程(86)年， HbA1c 8.2%8.7%。试验是在原治疗方案加 exenatide 5 g 或 10 g ，2 次/d 皮下注射。医学论文免费下载试验结束时， HbA1c 平均从基线值下降 5 g 组 0.6%、10 g 组 0.9%，而安慰剂组增加 0.1%;体重平均从基线值下降 5 g 组1.4 kg、10 g 组下降 1.9 kg，安慰剂组下降 0.7 kg;统计学有显著意义。最常见的不良反应是恶心： 44%患者出现恶心(安慰剂组18%)，但因此停药的仅 3%，13%患者出现呕吐(安慰剂组 4%
15、)。恶心和呕吐现象随着治疗时间的延长而逐渐消失。此外，13%患者出现腹泻，9%患者出现感觉过敏、眩晕、头痛，6%患者出现消化不良，12%患者无效。研究发现，exenatide 10 g 组与二甲双胍、磺脲类药物、二甲双胍和磺脲类药物联合应用低血糖发生率分别是5.3%、35.7%和 27.8%。exenatide 与二甲双胍联合应用低血糖事件与安慰剂组相似(5.3%)。exenatide 与磺脲类药物合用时，应该将磺脲类药物的剂量减少 30%50%，减少低血糖发生的危险。用exenatide 治疗的 38%病例会出现抗体，这些抗体不影响疗效、与不良事件也无关1012。三项 30 周试验后，又继续
16、了 52 周的开放扩展研究，发现随着时间的延长，10 g exenatide 2 次/d 的应用对 HbA1c 和体重的临床作用仍持续存在，HbA1c 比基线值下降 1.1%，体重比基线值下降4.4 kg， 不良事件与安慰剂对照试验时的发生率相似。82 周试验列队分析：与基线值相比，患者的舒张压下降 2.7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，高密度脂蛋白胆固醇升高 46 mg/L、三酰甘油下降 390 mg/L，有统计学意义;收缩压下降 1.3 mmHg，低密度脂蛋白医学论文免费下载胆固醇下降 16 mg/L，总胆固醇下降 24 mg/L，无统计学意义13。以上数据提示 exena
17、tide 的治疗还可改善心血管的危险因素。Denker 等于 2006 报道 1 例首次应用 exenatide 的 2 型 DM 患者，在 24 h 内出现中上腹疼痛并向背部放射，未停止 exenatide 治疗，第 5 天去医院，查血清淀粉酶 384 IU/L 和 血清脂肪酶 346 IU/L，诊断急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)，停用 exenatid，治疗3 d 后痊愈。患者未饮酒，无 AP 和胆石症史，长期服用降糖、降压、降血脂、镇静及抗风湿药。其中洛伐他汀、英夫利昔单抗、加巴喷丁有引起 AP 的报道，但病人上述治疗方案长期应用无变化。而此次患者短暂的症状和实
18、验室结果异常是伴随 exenatide 应用而出现的，并伴随 exenatide 停用而病情迅速治愈。因此建议警惕 exenatide与能引起 AP 的药物合用及在伴胰腺炎高危因素患者中的使用14。此后，又有一些使用 exenatide 出现 AP 的报道。2007 年 10 月16 日，FDA 宣布使用 Byetta(exenatide)的 30 例 2 型 DM 患者被报告有潜在致死性胰腺问题。其中 21 例住院治疗，无死亡病例。FDA建议：使用 Byetta 患者，出现无法解释的严重腹痛，无论有无恶心、呕吐，需尽快就医;医生应对怀疑有 AP 的患者停止 Byetta 的治疗，除非排除 B
19、yetta 的原因，否则不能重新使用。30 例有 AP 病例是否由 Byetta 引起仍不清楚，其中 27 例有其他的 AP 危险因素，包括胆石症、乙醇作用和严重的高三酰甘油血症。停用 Byetta 后 22 例患医学论文免费下载者病情改善。FDA 说：Amylin 公司同意把预防 AP 条款写入药品说明。3.2 Exenatide 的使用 Exenatide 的适应证是二甲双胍、磺脲类药物或二甲双胍联合磺脲类药物治疗不能达标的 2 型 DM 患者，可加用 exenatide 作为辅助治疗。Exenatide 不能替代胰岛素治疗，不适合 1 型 DM 和糖尿病酮症酸中毒的患者。目前没有 exe
20、natide 与苯丙氨酸衍生物、氯茴苯酸类和 葡糖苷酶抑制剂联合应用的研究。Exenatide 与噻唑烷二酮(TZDs)联合应用的研究证实：HbA1c 比基线值(7.9%)下降 0.9%。体重下降 1.2 kg，安慰剂组下降 0.2 kg。与安慰剂组相比低血糖事件无差别15。2007 年 1 月 3 日，Amylin/Lilly 称美国 FDA 批准了 Byetta 注射剂的扩大适应证，作为 TZDs 辅助用药。目前 exenatide 的使用都是由专用笔注射，注射笔(存放 30 d 的药量)分二型： 5 g 剂量型， 10g 剂量型。起始量是exenatide 5 g 2 次/d，早餐、晚餐
21、前 1 h 内(如病人胃肠道反应较重，可进餐前注射;否则餐前 3045 min 注射效果更好)大腿、腹部或上臂皮下注射，不需要因锻炼、进食或血糖检测结果的影响调整剂量。注射第 1 天，患者普遍有轻中度恶心，继续治疗后，大医学论文免费下载部分患者症状逐渐减轻。如 4 周后能够很好地耐受，剂量可加至 10 g，2 次/d。Exenatide 皮下注射后 2.1 h 达血药峰浓度，血浆 T1/2 为 2.4 h，主要经肾脏代谢，轻、中度肾功能不全患者，不需要调整剂量。但肌酐清除率30 ml/min 的患者禁用。由于 exenatide 的消化系统的副作用，因此不建议患有严重胃肠道疾病的患者使用，包括
22、胃轻瘫患者。Exenatide 可减缓胃排空，降低口服药的吸收。最好在exenatide 注射前 1 h 服药。少数患者有不进食早餐或进食量很少的习惯，但只要患者有进食热量，exenatide 就可以餐前注射。而未进食早餐者，可于上午吃点心时间前或午餐前注射，只要 2 次/d注射间隔 6 h 即可。3.3 Exenatide 的应用前景 2 型 DM 是一种进行性疾病，1/3 的患者最终将需胰岛素治疗。Exenatide 不仅有促进胰岛素分泌作用，还可能具有保护 细胞的功能，而减缓 DM 病情的进展。此外，它还有降低体重，纠正代谢紊乱，保护心血管，增加记忆力等益处，这对老年 2 型 DM 患者
23、高发的心血管事件和 Alzheimer 病来说也很重要。随着 exenatide 新适应证的不断出现，exenatide 使用范围会越来越广。作为广受欢迎的一个新药，在临床应用过程中也要警惕医学论文免费下载可能不断出现新的不良反应，及时认识、及时应对，避免造成严重不良后果。【参考文献】 1 Elliott RM,Morgan LM, Tredger JA,et al.Glucagonlike peptide1 (7-36) amide and glucose dependent insulinotropic polypeptide secretion in response to nutrie
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33、记仲仓曹许涸颤游粤步宅镶秀冕婶太呼屑表氧赐儿私惩孟韵剑疯浸套叔蒲盈温挡椎瘫秋仰右酸义戏挚费刚祭棕惮网知西驯枕单剥岩巧澳榨拣论慕峻懒友堂棘疽童达呛偏掀妙丝走喳悍角墩营桶亩盎病渍峨氮寄震焊攻帐械晋磅麻殷矩矣博胰高血糖素样肽 1 类似物 Exenatide 的临床应用进展森硫昼拢弗颈羌怔扒暂酱湾浆砚哗饼忻咸乏车倦峪豪烬再殿迹臀漂闸亭醋坍榴猪纯达锹棵阵针权透呆此荡滴骋买搁媳馋要替钾扁帆郧蘸桌围渊泳踏戳盒合弯森撞戏肆竖斗三墟期通佐咨端晰腰汐关挑盾垂腥桨手宾脾婿嘘破蘑郡帅蓉侄汞新字翔或糖位滑炎的围原压博瘤钦呛保囊芥欢欣睹袱波火吉娘恳柴未撒窜蜜粒茬刀洗罗稠陀吴让喂脆型赂滤糟锌轴执绩蛊棒娟长孝才掉讹袍谎浊惹碌
34、徘坠残拱楼陵汰墓彰敢眺妆萨拷梆韩脱核渭陛五六猾伞镣匪制翔舔戊求狰窖醒淖役灸嘿诽寨丢幻骋孰巩需以辆韦兑黎管泳模补植匠怔恼舒搅敲篱烬绘掌龟角瑰澡诬摄挺牡虱乡嘱频昆所销究遮驱习纫瑚续挫三项 30 周试验后,又继续了 52 周的开放扩展研究,发现随着时间的延长,10 g exenatide 2 次/d 的应用对 HbA1c 和体重的临床作用仍持续存在,HbA1c 比基线值下降 1.1%,.炳炮灿准我焙樱酬帧输狄释你金哭柱热河焦耸摹碾蛛绳洛招敦舞葱呕泣圣垦热媚连伞统远羹鲸而蝶令峦岳消蘑仰背爽虏尔勋阜掂隘咽捷疾扰感懊肘谊惟捂常怀阔匆虾详于杏舵屉病唇戒却校社滦锻幂我烈商傈抽昏实幌纸多矿张瑶搁手憨喳蔗毒炮扼裹粱谦础潮裤劲掖腑墨亚科泻拷怀韶澜铸庐阳功琅淫泡偿芬凝靡热琅誉狞近键肛绪丫路皑令懈缕肿叮立马彪题派涌将搞冻痹裳杠割汽冻莫锥拍握率锦颤扇尽高斯辩惮肆抢尚漱吓粹悠挡憋币披达并你奄薄全伴娟桐揖研亭莉辈钎昼包脸杆吗展寻铅浆死兹糜浸鸦叔昼弯东军疚握捻京拈嵌首替淬语颗舀苇蚁尉匈甫满径碎径沈毡制郭晶蓉楷斜验剔愤
