1、推荐等级： 编号： 紧迫程度： （机密） 项目可行性报告项目名称：西格列汀原料药及片剂撰写部门：红太阳化学所二O 一三年五月二十八日西格列汀原料及片剂的可行性报告摘要西格列汀是第一种被批准用于治疗 2 型糖尿病的 DPP-4 抑制剂，可抑制 细胞凋亡，促进 细胞新生，增加 2 型糖尿病患者的 细胞数量，明显降低患者血糖，并且对磺脲类失效的患者仍有显著的降糖作用。西格列汀的显著疗效使其有望成为突破 2 型糖尿病治疗困境的新选择。随着糖尿病研究的深入，2 型糖尿病的治疗进入瓶颈状态，临床在治疗 2 性糖尿病领域存在的两大困境：一个是随着 2 型糖尿病疾病的进展，降糖治疗的强度不断加大，低血糖事件成
2、为影响安全性的重大问题；另一个是目前尚无有效手段保护胰岛 细胞功能并延缓 2 型糖尿病疾病进展，临床发现，即使血糖控制良好的患者在治疗 6 年后已有超过半数需要注射胰岛素，10 年后大多数患者已无法实现血糖达标。西格列汀作为一种高选择性 DPP-4 抑制剂，分别于 2006 年 10 月及 2007 年3 月获得美国食品与药品监督管理局 FDA 及欧洲药品管理局 EMEA 批准上市，用于治疗 2 型糖尿病。2009 年 9 月 29 日，西格列汀获得 SFDA 批准上市，成为首个登陆中国的口服 DPP-4 抑制剂为中国患者提供了更多药物治疗选择。据悉，自 2006 年 10 月以来，本品已在全
3、球 80 多个国家获得批准，约 120万糖尿病患者从中受益，且未发生严重不良反应。在美国，本品可以单用和与二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺胍类等联合用于 2 型糖尿病治疗。自从西格列汀上市后，一直被市场所看好，2010 年默沙东公司的西格列汀及相关复方产品合共销售额超过 33 亿美元，2011 年西格列汀销售额已超过 30 多亿美元，进而也带动该类产品竞相发展。目前，DPP-IV 抑制剂类品种除已上市的 14 个外，处于研发阶段的有 17 个，而位于研发后期（III 期临床以上）的就有 7 个，发展势头一直处于上升趋势，研发竞争激烈。研发中的品种竞相开发，显示该类药物的未来发展也是一大趋势。项目优点
4、：1、符合我公司开发治疗糖尿病产品的研发方向2、已列入部分新版用药指南，临床疗效确切，安全性高。3、首个 DPP-4 抑制剂，国内已上市，市场空间大。项目缺点1、无原料药供应，需要原料药和制剂同时研发，开发成本较高。2、原料药合成难度高，且存在中间体专利，难以避开。3、有从原料到制剂全方面专利制约（2026 年 4 月到期）一、项目简介1、 【项目名称】：西格列汀片2、 【中文名称】：西格列汀片3、 【英文名称】：Sitagliptin Tablets4、 【商品名】：捷诺维，JANUVIA5、 【化学名】：CAS 登记号：486460-32-6 (790712-60-6)CAS Name：(
5、3R)-3-Amino-1-3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo4,3-apyrazin-7-yl-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one活性成分中文名：7-（3R ）-3-氨基-1- 氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基 -5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1 ，2，4- 三唑酮4 ，3-a吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物。6、 【结构式，分子式，分子量】：结构式： 分子式：C 16H15F6N5OH3PO4H2O分子量：523.327、 【原研厂家】：美国默克（Merck）制药公司推出
6、，2006 年由 FDA 批准上市，2009 年进入中国，商品名捷诺维。8、 【原研剂型与规格】：片剂，25mg、50mg 和 100mg 三个规格。9、 【注册分类】：原料制剂（36）10、 【适应症】：本品配合饮食控制和运动，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。不能用于 1 型糖尿病患者或患者糖尿病酮症酸中毒的治疗。适应症原文：（FDA 说明书）INDICATIONS AND USAGE JANUVIA is a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor indicated as an adjunct to diet and exercise to
7、 improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus.Important Limitations of Use： JANUVIA should not be used in patients with type 1 diabetes or forthe treatment of diabetic ketoacidosis. JANUVIA has not been studied in combination with insulin.二、立项依据1、医学、临床和市场需求西格列汀是第一种被批准用于治疗 2 型糖尿病的
8、 DPP-4 抑制剂，可抑制 细胞凋亡，促进 细胞新生，增加 2 型糖尿病患者的 细胞数量，明显降低患者血糖，并且对磺脲类失效的患者仍有显著的降糖作用。西格列汀的显著疗效使其有望成为突破 2 型糖尿病治疗困境的新选择。当前 2 型糖尿病(T2DM) 治疗领域存在的两大困境：其一是随着 T2DM 疾病的进展，降糖治疗的强度不断加大，低血糖事件成为影响安全性的重大问题，ACCORD 研究中强化降糖组严重低血糖事件风险和死亡率显著增高的教训已为我们敲响了警钟；其二是尚无有效手段保护胰岛 细胞功能并延缓 T2DM 疾病进展，UKPDS 研究中血糖控制良好的患者在治疗 6 年后已有超过半数需要注射胰岛素
9、，10 年后大多数患者已无法实现血糖达标。上述两大困境的存在已成为阻碍 T2DM 治疗取得突破的瓶颈。“作为一种全新而且“聪明”的药物，西格列汀能够有效改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。 “中华医学会糖尿病学会主任委员纪立农教授曾介绍说，本品能够提高人体内“ 肠促胰岛激素 ”的生理机制，通过影响胰腺中的 细胞和 细胞来调节葡萄糖水平。而只有当 细胞出现功能障碍而引起胰岛素水平降低，或者当 细胞和 细胞发生功能障碍，令肝糖产生无节制增加时，本品才会通过抑制二肽基肽酶起作用。在两项双盲研究中（试验开始时，患者糖化血红蛋白水平在 7%到 10%之间） ，一组患者（473 人）参加 24 周的研究，另
10、一组患者（296 人）参加 18 周的研究（均服捷诺维 100 毫克，每日一次） 。结果显示，与安慰剂组相比，本品组患者糖化血红蛋白水平的均数差分别为-0.8%和-0.6%。本品治疗产生的糖化血红蛋白下降与患者的糖化血红蛋白基线水平相关。此外，本品能在用餐时间、各餐间隔、整夜各个时段对葡萄糖做出 24 小时全天候响应。像捷诺维这样不分餐前餐后且只要一天一次的口服药物，可以大大提高患者使用药物有效控制血糖的依从性。增加体重是以往口服糖尿病药物带来的一个显著毒副作用。中华医学会内分泌学分会顾问 潘长玉 教授介绍， “本品可以延迟胃的排空，其作用于神经介质，会产生一定的饱腹感，可以达到控制体重的效果
11、。 ”本品的创新机制在于只在必要的时候促进胰岛素分泌，从而降低葡萄糖水平，这样就能减少发生低血糖的风险。据悉，自 2006 年 10 月以来，本品已在全球 80 多个国家获得批准，约 120万糖尿病患者从中受益，且未发生严重不良反应。在美国，本品可以单用和与二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺胍类等联合用于 2 型糖尿病治疗。2、同类产品情况及本品的特点（1）同类产品情况：糖尿病（diabetes）是一种以胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用不足所致的以高血糖为特征的代谢紊乱综合征。长期的高血糖对许多器官有损害，致使功能障碍，并产生严重的并发症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等。而糖尿病患者
12、中以 2 型糖尿病居多，达 90%以上。治疗 2 型糖尿病的非胰岛素类治疗药物具体信息如下：A 磺脲类（sulfonylureas）药物该类药物属于胰岛素促泌剂，主要通过与胰岛 细胞表面磺脲类受体结合而发挥作用，促进胰岛素分泌，以达到血糖控制的目的。目前在临床上应用的该类品种主要有格列本脲（glibenclamide） 、格列吡嗪（glipizide） 、格列齐特（gliclazide） 、格列波脲（ glibornuride） 、格列喹酮（gliquidone）和格列美脲（glimepiride）等。其中格列喹酮 95%经肝脏代谢，只有 5%经肾排出，因而较适宜老人和轻度肾功能不全患者。格列
13、美脲具有双重作用，除了能促进胰岛素分泌外，还能促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取，减少肝脏内源性葡萄糖的产生，因而使得其在该类品种中脱颖而出。虽说磺脲类药物临床应用时间长，疗效确切，但也存在许多不足之处，如长期服用可至降糖作用失效，初期效果好于后期，加之较易出现低血糖、体质量增加、心血管疾病等不良反应，因此这些成为了该类药物应用中的主要限制。目前该类药物研发较为匮乏，仅有两个复方制剂格列本脲阿托伐他汀、格列美脲二甲双胍分别处于 III 期和 I 期临床，除此别无其他临床及临床前期品种。后续研发中的品种缺乏，提示该类药物的未来研发并不被看好。B 格列奈类（glinides）药物该类药物属于胰岛素促泌
14、剂，是一种类似磺脲类药物的非磺脲类药物。与磺脲类药物不同的是，格列奈类药物具有“快开快闭”的特性，能有效地增强胰岛素的第 1 时相分泌，但并不引起胰岛素第 2 时相分泌的升高。它刺激胰岛素分泌这种特性，模拟了自身的生理性分泌，可防止对胰岛 细胞的过度刺激，发生高胰岛素血症，进而又保护了胰岛 细胞的功能。此外，格列奈类药物促胰岛素分泌作用具有血糖敏感性，即在空腹状态时，血液中胰岛素与葡萄糖水平仅发生轻微的变化，不易引发低血糖风险。代表药物主要有瑞格列奈（repaglinide） 、那格列奈（nateglinide）和米格列奈（ mitiglinide） 。虽然格列奈类总体安全性较好，相比磺脲类，
15、能刺激胰岛素第 1 时相分泌，快速降糖，而不增加第 2 时相分泌，有效预防高胰岛素血症，发生低血糖的风险变小。但该类药物主要适合餐时服用，降低餐后血糖，而且必须是在基础血糖正常时使用，否则，如果基础血糖高，餐后血糖不会下降到正常水平，使血糖得不到有效控制。这也使得此类药物的使用极大的受到了限制。目前该类上市的药物除了上述 3 个单方制剂外，还有 2 个复方制剂（Glubes 和 MetPrandin） ，但没有一个品种处于临床研究阶段或临床前研究。后续研发品种的缺乏说明该类药物的未来发展也不被看好。C 噻唑烷二酮类（thiazolidinediones）药物该类药物属于胰岛素增敏剂，也被称为格
16、列酮类，主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 （PPAR） ，改善胰岛素信号转导，以提高外周组织对胰岛素的敏感性，从而增加脂肪组织葡萄糖氧化，增强肌肉组织对葡萄糖摄取和利用，并使肝糖输出减少，最终达到降低血糖的效果。该类品种主要有曲格列酮（troglitazone） 、罗格列酮（rosiglitazone ）和吡格列酮（ pioglitazone） 。其中曲格列酮上市不久后，因发生多例严重肝损伤甚至死亡而退市；罗格列酮因可增加心血管风险，于 2010 年 9 月 23 日被欧盟药品管理局退市；而未退市的国家（美国、中国等）也都对该类药品及其复方制剂发出了严重风险警告，限制其使用5。而吡格列酮
17、则表现优越，2010 年销售额超过 45 亿美元，2011 年销售额也在 38 亿美元以上。但由于其存在膀胱癌风险，在 2011 年 6 月 15 日也遭到了 FDA 风险警示。由于这些不良反应的存在，极大地限制了该类药物及其复方制剂的发展，而加之该类产品其他的负面报道越来越多，如可能存在增加骨折的风险、长期使用可能增加结肠癌的风险等，使其发展应用雪上加霜。随着各国限制措施的逐渐实施和深化，该类药物在 2 型糖尿病领域的应用有可能进一步萎缩。而该类药物的研发同样也受到了冲击，大部分品种相继停止，使得其从以前的竞相研发也变得冷清起来。目前该类药物处于临床研发阶段的有，lobeglitazone（
18、注册前） 、 linagliptin吡格列酮（III 期临床）和 mitoglitazone（II 期临床） 。可见后续研发动力不足，风险的加大也使得该类产品的未来发展前景暗淡。D双胍类（biguanides ）药物该类药物主要包括苯乙双胍（phenformin） 、二甲双胍（metformin ） 。苯乙双胍因不良反应较大而被停用了。二甲双胍可抑制肝糖原异生，增加糖酵解，提高外周组织对葡萄糖的摄取与利用，改善机体对胰岛素敏感性，且不增加体质量，并有体质量下降的趋势。目前已成为多个国家 2 型糖尿病治疗指南中首选用药及联合治疗的基础用药。二甲双胍安全性、耐受性等良好，已成为基础用药，但由于它存
19、在胃肠道的不良反应，而且有发生乳酸性酸中毒的风险。因而需要定期监测体内乳酸水平，并禁用于肝肾功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。由于二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的首选药、基础用药，许多其他类的降糖药物利用其进行优势互补，开发了与其的复方制剂，使得二甲双胍的复方制剂的研发异常活跃。目前已上市的复方有 16 个，如 Actoplus Met、Eucreas、Janumet ；而处于临床研究阶段的有 7 个，如dapagliflozin metformin、metformin ERcanagliflozin（Janssen）等。近年来，凡是有 2 型糖尿病新药上市，几乎紧接着就会有其与二甲双
20、胍的复方出现，因而，二甲双胍复方制剂的研发已成为 2 型糖尿病药物研发极为重要的一部分。分析： 胰岛素促泌剂的磺脲类和格列奈类、胰岛素增敏剂的噻唑烷二酮类和双胍类，以及延缓葡萄糖吸收的 -葡萄糖苷酶抑制剂类的后继研发非常匮乏，有的类别甚至 1 个在研品种都没有，虽然目前临床上对这些类别的药物应用还处于主流，市场也可能非常好，但候选品种研发的缺乏说明其在 2 型糖尿病药物治疗中的地位受到冷遇，以致未来的发展可能并不被研发人员所看好。而 GLP-1 受体激动剂、DDP-IV 抑制剂和 SGLT2 抑制剂是近些年来被推出的新作用机制的药物，具有更多调节血糖的优点，因而得到了快速发展，而其大量的临床研
21、发品种也说明目前这几类品种成为了 2 型糖尿病治疗药物的热点，是目前及未来一段时间开发的重点所在。此外，值得注意的是二甲双胍，它是 2 型糖尿病药物治疗的基础用药，目前所开发的新药大部分都开发了与二甲双胍联合使用的复方制剂，如 DPP-IV 抑制剂类中的西格列汀、维格列汀、沙格列汀等，SGLT2抑制剂中达格列净、canagliflozin 、empagliflozin 等，因而 DDP-IV 抑制剂和SGLT2 抑制剂的新药研发也必需重视其与二甲双胍的复方制剂的研发。（2）本品特点：西格列汀是全球第一只获批上市的 DPP-4(二肽基肽酶 )抑制剂，是近年新推出的治疗糖尿病药物，2009 年进入
22、中国，商品名捷诺维。2010 年默沙东公司的西格列汀及相关复方产品合共销售额超过 33 亿美元。众所周知，一个好的药品需要疗效确切、安全性高、性价比高以及服用方便。在降糖药物就要求其能够有效控制血糖的同时保护 细胞功能且不良反应小，服用方便，而传统的几类降糖药物都存在一定的缺陷。肠促胰岛激素降糖作用的发现为 T2DM 治疗带来了全新的契机。在进食葡萄糖后，人体小肠内分泌细胞会产生一类促进胰岛素释放的多肽激素，此类物质的胰岛素促泌作用仅在较高的葡萄糖水平发挥，还具有保护 细胞功能并抑制其凋亡的潜力，因此，能提高体内肠促胰岛激素水平的药物很可能具有基本不引起低血糖并延缓T2DM 进展的作用。肠促胰
23、岛激素在体内可被二肽酶 IV（DPP-4）快速降解，DPP-4 抑制剂通过抑制肠促胰岛激素的降解而提高其水平，进而发挥降糖作用，因此，西格列汀成为近年异军突起的一类新型降糖药。DDP-IV 抑制剂通过抑制 DPP-IV 降解 GLP-1 的作用，从而提高体内 GLP-1 的浓度，延长 GLP-1 刺激胰岛素分泌的持续时间，以达到降糖效果。此外，DDP-IV 抑制剂还可纠正 细胞功能异常引起的胰高血糖素不适当分泌，进而调节血糖平衡，有效地防止低血糖的发生。DPP-IV 抑制剂可显著促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，减缓胃的排空，降低血糖和胰高血糖素水平，且降糖和抑制胰高血糖素分泌具有葡萄糖相
24、关性西格列汀作为第一种被批准用于治疗 T2DM 的 DPP-4 抑制剂，其疗效已在多项临床研究中得到了验证，有望成为突破 T2DM 治疗困境的新选择。作用机制西格列汀是一类被称为二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂的口服抗高血糖药物，在 2 型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP） ，由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1 和 GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺 细胞合成并
25、释放胰岛素。在 2 型糖尿病动物模型中，GLP-1 或 DPP-4 抑制剂治疗可以改善胰腺 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，从而降低血糖水平。GLP-1 和 GIP 的作用具有葡萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1 不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1 和 GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外， GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和 G
26、IP 的活性受到 DPP-4 酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止 DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的 2 型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白 A1c（ HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。药理作用在接受葡萄糖激发后的瘦小鼠和饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中以及糖尿病（db/db）小鼠中，对西格列汀改善葡萄糖耐量的能力进行了评估。在瘦小鼠和DIO 小鼠中，单次口
27、服给药的西格列汀以剂量依赖的方式降低血糖水平。在糖尿病（db/db）小鼠中，西格列汀也具有急性降血糖效应。瘦小鼠接受最大有效剂量 1mg/kg 的西格列汀后，活性 GLP-1 水平可升高 2 至 3 倍。这些结果与 2型糖尿病患者中进行的临床研究中得到的数据一致，并且与西格列汀作为抗高血糖药物的作用一致。在啮齿类动物中进行的非临床研究的数据表明，DPP-4 抑制剂对胰腺 细胞功能具有有益作用。在 2 型糖尿病动物模型中， GLP-1 或 DPP-4 抑制剂可以改善 细胞对葡萄糖的反应性、促进胰岛素的生物合成与释放、增加 细胞的再生并减少 细胞死亡。在 2 型糖尿病小鼠模型中进行的使用与西格列汀
28、结构相似的选择性 DPP-4 抑制剂的研究表明， DPP-4 抑制剂可以使 细胞再生，并提高产胰岛素的 细胞与产胰高糖素的 细胞的比值。尚未在人体中对 DPP-4 抑制剂在 细胞再生与 细胞死亡中的作用进行研究。药物动力学对西格列汀药代动力学特征的研究已经在健康受试者和 2 型糖尿病患者中广泛地进行。健康受试者口服给药 100mg 剂量后，西格列汀吸收迅速，服药 1至 4 小时后血浆药物浓度达峰值（Tmax 中值） 。西格列汀的血药 AUC 与剂量成比例增加。健康志愿者单剂量口服 100mg 后，西格列汀的平均血药 AUC 为 8.52Mhr，Cmax 为 950 nM，表观终末半衰期（t1/
29、2）为 12.4 小时。服用西格列汀 100mg 达到稳态时的血浆 AUC 与初次给药相比增加约 14%。个体自身和个体间西格列汀 AUC 的变异系数较小（5.8% 和 15.1%） 。西格列汀在健康受试者和 2 型糖尿病患者中的药代动力学指标大体相似。吸收西格列汀的绝对生物利用度大约为 87%。因为本品和高脂肪餐同时服用对药代动力学没有影响，本品可以与或不与食物同服。分布健康受试者单剂静脉注射西格列汀 100mg 平均稳态分布容积大约为 198 公升。西格列汀可逆结合血浆蛋白的结合率较低（38%） 。代谢西格列汀主要以原型从尿中排泄，代谢仅是次要的途径。大约 79%西格列汀是以原型从尿中排泄
30、的。口服14C 标记的西格列汀后，从西格列汀的代谢产物中检测到大约 16%的放射活性。检测到 6 种微量的代谢产物，且对于西格列汀抑制血浆 DPP-4 的活性没有作用。体外试验证实了参与西格列汀少量代谢过程的主要酶是 CYP3A4，及 CYP2C8。排泄健康受试者口服14C标记的西格列汀一周内，由粪便（13%）或由尿（87% ）中检测出的放射性活性约 100%。西格列汀口服给药 100mg 表观终末半衰期 t1/2 大约为 12.4 小时，肾清除率大约为 350 mL/min。西格列汀的排泄主要通过肾脏清除和肾小管的主动分泌。西格列汀是人类有机阳离子转运子-3（hOAT-3）的作用底物，hOA
31、T-3 可能参与肾脏对西格列汀清除。hOAT-3 与西格列汀转运的临床相关性未明。西格列汀也是一种 p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也参与介导了肾脏对西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制剂环孢霉素，并不会减少西格列汀的肾脏清除。安全性由于临床试验在一系列不同情况下进行，因此某类药物在临床试验中的不良反应发生率无法与另一类药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且不能反映临床实践中的不良反应发生率。在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中，不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。本品与格列美脲联合治疗，加用或不加
32、用二甲双胍时，本品治疗组临床不良反应的总体发生率高于安慰剂组，部分原因是本品治疗组的低血糖发生率较高；在本品治疗组中，因临床不良反应导致停药的发生率与安慰剂治疗组相似。在本品与二甲双胍联合治疗的临床研究中，不考虑研究者对因果关系的评估结果，没有发生率5并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应。在接受本品治疗的患者中，生命体征或心电图（包括 QTc 间期）参数没有发生有临床意义的变化。在不同临床研究中，接受本品 100 mg 与安慰剂治疗的患者的实验室不良反应发生率相似。患者的白细胞计数（WBC ）略有升高，原因是中性粒细胞计数升高。白细胞计数升高（在 4 项安慰剂对照临床研究的汇总结果中，与安慰剂治
33、疗组相比，升高约 200/microL，患者的平均基线白细胞计数约为 6600/micr- oL）无临床意义。在一项 91 名慢性肾功能不全患者参加的为期 12 周的研究中，37 名中度肾功能不全患者被随机分入西格列汀 50 mg，每日一次治疗组，而 14 名中度肾功能不全患者被随机分入安慰剂治疗组。血清肌酐水平升高的均数分别为西格列汀组0.12 mg/dL（0.04）和安慰剂组0.07 mg/dL（0.07）。与安慰剂治疗组相比，西格列汀治疗组的血清肌酐水平升高的临床意义未知。在本品的上市后使用过程中发现了以下不良反应。由于这些不良反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常无法可靠估计这些不
34、良反应的发生率或确定不良反应与药物暴露之间的因果关系。超敏反应，包括过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹、皮肤血管炎以及剥脱性皮肤损害，包括 Stevens-Johnson 综合征参见禁忌和注意事项 。肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎；胰腺炎。对本品中任何成份过敏者禁用。本品不得用于 1 型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。目前没有在怀孕妇女中进行充分的和对照良好的研究；因此，本品在怀孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖药物一样，不建议在怀孕女性中使用本品。西格列汀能够从哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人类乳汁中分泌。因此，本品不宜应用于哺乳期女性。中度或严重以上的肾功能不全和终
35、末期肾病患者建议调整剂量。建议在给药前后开始定期评估肾功能。当与磺酰脲类，低剂量磺脲类药物的同时使用时，可能要求减少低血糖的风险。在 Januvia 治疗的患者上市后有严重过敏和报告的过敏反应，过敏性反应，血管性水肿和剥脱皮肤条件包括史蒂文斯约翰逊综合征。在这样的情况下，立即停止 Januvia，评估潜在的原因，采取适当的监测和治疗，并开始替代治疗糖尿病。药物不良反应由于临床试验在一系列不同情况下进行，因此某类药物在临床试验中的不良反应发生率无法与另一类药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且不能反映临床实践中的不良反应发生率。在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照
36、临床研究中，不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰 3 剂治疗组之间相似。本品与格列美脲联合治疗，加用或不加用二甲双胍时，本品治疗组临床不良反应的总体发生率高于安慰剂组，部分原因是本品治疗组的低血糖发生率较高（参见表 1） ；在本品治疗组中，因临床不良反应导致停药的发生率与安慰剂治疗组相似。在 2 项分别为期 18 周和 24 周的安慰剂对照的单药治疗研究中，患者接受了本品 100 mg，每日一次、本品 200 mg，每日一次和安慰剂治疗。此外，研究者还进行了 3 项为期 24 周的安慰剂对照、联合治疗研究，分别为联合二甲双胍、联合吡格列酮和联合格列美脲，加用或不加
37、用二甲双胍的治疗研究。除了稳定剂量的二甲双胍、吡格列酮、格列美脲或格列美脲加二甲双胍外，糖尿病控制不良的患者还接受了本品 100 mg，每日一次或安慰剂治疗。不考虑研究者对因果关系的评估结果，在本品 100 mg，每日一次单药治疗组、本品加吡格列酮联合治疗组或本品加格列美脲，加用或不加用二甲双胍联合治疗组中发生率5并且高于安慰剂治疗组的不良反应。3、临床评价2 项临床研究评估了本品单药治疗的疗效和安全性。相比安慰剂，本品100mg 每日一次能够显著改善患者的 HbA1c 水平（在为期 18 周和为期 24 周的研究中，本品治疗组患者的 HbA1c 水平的变化相比安慰剂分别为 0.60%和 0.
38、79%） 、空腹血糖水平（ FPG）和 2 小时餐后血糖水平（ PPG） 。在确诊糖尿病时间较短（小于 3 年）或基线 HbA1c 水平较高的患者中，HbA1c 水平的降低程度较大。在为期 18 周和 24 周的临床研究中，对于研究入组时未接受抗高血糖药物治疗的患者，本品治疗组患者的 HbA1c 水平与基线相比分别降低 0.67%和 0.85%，安慰剂治疗组患者的 HbA1c 水平与基线相比分别降低 0.10%和 0.18%。在这两项研究中，本品治疗组患者在第 3 周的空腹血糖水平与安慰剂治疗组相比显著下降（为期 18 周的研究，19.3mg/dL；为期 24 周的研究，15.8mg/dL）
39、，第 3 周是研究测定空腹血糖水平的第一个时间点。本品每日 100mg 治疗 2 型糖尿病患者能够显著改善 细胞功能，后者可通过若干指标进行评估，包括 HOMA-（稳态模式评估法胰岛素分泌指数） 、胰岛素原/胰岛素比值以及由频繁采样膳食糖耐量试验测定的 细胞反应性。在接受本品治疗的患者中，低血糖的发生率与安慰剂组相似。在两项研究中，本品治疗组患者的体重与基线相比没有增加，而安慰剂组患者的体重与基线相比略有减轻。在 2 型糖尿病合并慢性肾功能不全（肌酐清除率 50 mL/min）患者参加的一项研究中，本品的安全性与耐受性和安慰剂基本相似。此外，与安慰剂相比，本品降低 HbA1C 水平和空腹血糖水
40、平的程度与其它单药治疗临床研究的结果基本相似。总结：西格列汀对各类细胞色素 P450（CYP）药物代谢酶系、药物转运蛋白系统无明显激动或抑制作用，因此基本不会与依赖这些系统代谢或转运的药物发生相互作用。已有研究分别显示西格列汀对二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林、环孢素、口服避孕药、降压药、抗抑郁药、镇痛药等多种常用药物的药代动力学基本无影响。并具有以下独特优势：降糖幅度：一项头对头研究中，西格列汀与格列吡嗪降低 HbA1c 效果接近；低血糖风险：呈葡萄糖依赖性发挥降糖作用，基本没有引起低血糖的风险；对体重的影响：西格列汀不增加体重；用于肾功能不全患者：没有引起乳酸中毒的风险；用药
41、简便性：无需三餐前服用，每日一次口服即可有效控制血糖。西格列汀的长期安全性尚待大规模前瞻性临床研究验证，但根据迄今近6000 人- 年的临床研究和超过 80 万例患者的临床应用验证，并未发现该药有任何值得注意的长期安全性问题。肠促胰岛激素降糖作用的发现为 T2DM 治疗带来了全新的契机。肠促胰岛激素在体内可被 DPP-4 快速降解，DPP-4 抑制剂通过抑制肠促胰岛激素的降解而提高其水平，进而发挥降糖作用，成为近年异军突起的一类新型降糖药。西格列汀作为第一种被批准用于治疗 T2DM 的 DPP-4 抑制剂，其疗效已在多项临床研究中得到了验证，有望成为突破 T2DM 治疗困境的新选择。4、本品的
42、国内外研究、申报与上市情况（1）国外研究，申报和上市情况：西格列汀作为一种高选择性 DPP-4 抑制剂，分别于 2006 年 10 月及 2007 年 3 月获得 FDA 及欧洲药品管理局 EMEA 批准上市，用于治疗 2 型糖尿病。（2）国内上市情况：2009 年 9 月 29 日，西格列汀获得 SFDA 批准上市，成为首个登陆中国的口服 DPP-4 抑制剂为中国患者提供了更多药物治疗选择。5、国内正在申报注册的同品种情况：尚未有申报注册的机构。三、知识产权状况1、国外专利情况：默克公司已经建立起了完备的专利保护策略。化合物专利：US7326708，过期日：2026-04-11 化合物制备方
43、法：200480007313.4，制剂专利：US7326708，US7125873 等过期日：2022-07-26。2、国内专利情况：化合物在中国的专利：CN102964351A，公告日：2013-03-13，专利到期时间：2026-04-11。3、行政保护与监测期情况：无四、技术可行性分析1、新药类别：3+6 类2、需要进行的研究：（1）原料部分：合成工艺的开发及确定，重点包括：工艺流程的确定，关键工艺参数的确定，工艺验证，关键中间体，等等；原料及用做对照品的有关物质的结构确证；质量标准的建立，重点包括：残留溶剂检测及方法学研究，杂质谱的建立及有关物质检查和方法学研究，晶型检查，含量测定及方
44、法学研究，其他检查项目等；稳定性考察。（2）制剂部分：制剂工艺的开发及确定，重点包括：工艺流程的确定，原辅料相容性研究，关键工艺参数的确定，工艺验证等等；质量标准的建立，重点包括：有关物质检查及方法学研究，晶型检查，微生物检查及方法学验证，含量测定及方法学研究等；稳定性考察。（3）质量控制方法：该品种已在国内上市，可参照进口标准建立质量标准。（4）药理临床：由于为化药 6 类，按照法规要求进行临床实验。3. 技术难点预计与评价(1)合成工艺将 2，4，5- 三氟溴苯制成格式试剂，在催化剂作用下，格式试剂与硼酸三酯于有机溶剂中反应，制得 2，4，5-三氟苯硼酸；(3R)-3- 取代胺基-4-溴-
45、 丁酸酯与 2，4，5- 三氟苯硼酸于溶剂中，在过渡金属催化剂和碱的作用下，制得 (3R)-3-取代胺基 -4-(2，4，5-三氟苯基 )-丁酸酯；将化合物（V）(3R)-3-取代胺基-4-(2，4， 5-三氟苯基)- 丁酸酯在碱作用下脱酯制得式(V I) 化合物；将式(VI)与式(VII)化合物进行反应，生成式 (VIII)化合物，然后将式(VIII)化合物脱保护，即得式 (I) 化合物分析：西格列汀原料药的合成工艺存在难度，特别是存在中间体专利，因此在研发时要注意避开原研专利，具体难易需要专业技术人员进行评价。（2）制剂工艺及辅料使用：FDA 说明书与用药指南：Active ingredi
46、ent: Sitagliptin.Each film-coated tablet of JANUVIA contains 32.13, 64.25, or 128.5 mg of sitagliptin phosphate monohydrate, which is equivalent to 25, 50, or 100 mg, respectively, of free base and the followingInactive ingredients: microcrystalline cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, cr
47、oscarmellose sodium, magnesium stearate, and sodium stearyl fumarate. In addition, the film coating contains the following inactive ingredients: polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, talc, titanium dioxide, red iron oxide,and yellow iron oxide.活性成分：固定每个薄膜包衣片剂含有 32.13，64.25，或 128.5mg 磷酸西他列汀一水合物，这分别
48、相当于 25，50，或 100mg 自由基。非活性成分：微晶纤维素，无水磷酸氢钙，纤维素钠，硬脂酸镁，硬脂酸钠。此外，薄膜中含有的以下的非活性成分：聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛，氧化铁红，黄色氧化铁。分析：根据上述辅料来看无特殊，具体工艺难度还需要专业技术人员再评价。（3）药理临床：由于为化药 6 类需要进行临床实验。4.可参考的质量标准与文献国内已有上市产品，可参考进口标准。5.对照品和对照制剂的来源（1）对照品：未检索到 USP 和欧盟的相关对照品，需要自己合成并需要的所有对照品，并进行结构方面的检测和质量控制。（2）对照制剂：国内已有上市产品捷诺维，可作为参比制剂。五、市场销售情
49、况与效益分析1、国内外市场销售与临床使用情况西格列汀是全球第一只获批上市的 DPP-4(二肽基肽酶 )抑制剂，是近年新推出的治疗糖尿病药物，2009 年进入中国，商品名捷诺维。2010 年默沙东公司的西格列汀及相关复方产品合共销售额超过 33 亿美元。近年具体销售情况见下图。西格列汀是该类药物中第一个上市品种，于 2006 年 10 月由美国 FDA 首次批准上市。自从西格列汀上市后，一直被市场所看好，2011 年销售额已超过 30多亿美元，进而也带动该类产品竞相发展。目前，DPP-IV 抑制剂类品种除已上市的 14 个外，处于研发阶段的有 17 个，而位于研发后期（III 期临床以上）的就有 7 个，如teneligliptin、 anagliptin、trelagliptin 等，发展势头一直处于上升趋势，研发竞争激烈。研发中的品种竞相开发，显示该类药物的未来发展也是一大趋势。3、成本与经济效益分析目前，由于受到专利保护，西格列汀估计零售价也将达到 130 元/14
