1、琥珀酸曲格列汀开题报告一、药物简介【 通 用 名 】 琥 珀 酸 曲 格 列 汀【 商 品 名 】 Zafatek【 别 名 】 SYR-472【 英 文 名 】 Trelagliptin succinate【 化 学 名 】 2-6-(3-氨 基 -哌 啶 -1-基 )-3-甲 基 -2,4-二 氧 代 -3,4-二 氢 -2H-嘧 啶 -1-基 甲 基 -4-氟 -苄 腈 琥 珀 酸 盐 ，2-(6-(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-ylmethyl)-4-fluorobenzo
2、nitrile monosuccinate【 CAS 号 】 1029877-94-8【 分 子 式 】 C18H20FN5O2C4H6O4【 分 子 量 】 475.47【 结 构 式 】 【 原 研 公 司 】 日 本 武 田 制 药【 药 理 分 类 】 二 肽 基 肽 酶 IV（ DPP-4） 抑 制 剂【 适 应 证 】 II 型 糖 尿 病【 用 法 用 量 】 一 般 用 于 成 人 ， 每 周 口 服 一 次 ， 每 次 100mg 剂 量 。【 制 剂 处 方 】 ZAFATEK 50mg（ 相 当 于 66.5mg 琥 珀 酸 曲 格 列 汀 ） , ZAFATEK 100
3、mg（ 相 当 于 133mg 琥 珀 酸 曲 格 列 汀 ）ZAFATEK 薄 膜 包 衣 片 含 有 D -甘 露 糖 醇 ， 结 晶 纤 维 素 ， 交 联 羧 甲 纤 维素 钠 ， 羟 丙 基 纤 维 素 ， 硬 脂 富 马 酸 钠 ， 羟 丙 甲 纤 维 素 ， 聚 乙 二 醇 6000，二 氧 化 钛 ， 三 氧 化 二 铁 ， 氧 化 铁 黄 （ 仅 ZAFATEK 50mg 含 有 ） 。2【 理 化 性 质 】 琥 珀 酸 曲 格 列 汀 为 白 色 至 类 白 色 结 晶 或 结 晶 性 粉 末 。 易 溶 于 水或 二 甲 基 亚 砜 ， 微 溶 于 甲 醇 ， 难 溶
4、于 乙 醇 （ 99.5%） 、 四 氢 呋 喃 或 二 乙 胺 ，极 难 溶 于 乙 腈 或 异 丙 醇 。二、选题依据1 该 品 种 的 国 内 外 研 究 现 状 、 批 准 上 市 情 况2015 年 3 月 获 日 本 卫 生 劳 动 福 利 部 批 准 ， 用 于 II 型 糖 尿 病 的 治 疗 ， 是全 球 首 个 每 周 口 服 一 次 的 降 糖 药 。 目 前 ， 在 欧 美 和 美 国 等 国 家 进 行 临 床 试 验 ，国 内 无 进 口 。2 背 景 分 析 (国 内 外 市 场 容 量 )糖 尿 病 （ Diabetes Mellitus） 是 一 种 因 胰
5、岛 素 绝 对 或 相 对 不 足 或 靶 细 胞 对胰 岛 素 敏 感 性 减 低 引 起 的 以 糖 代 谢 紊 乱 为 主 的 慢 性 综 合 性 疾 病 ， 其 严 重 影 响患 者 的 健 康 和 生 活 质 量 。 临 床 上 将 糖 尿 病 分 为 胰 岛 素 依 赖 型 糖 尿 病 （ 型糖 尿 病 ） 和 非 胰 岛 素 依 赖 型 糖 尿 病 （ 型 糖 尿 病 ） ， 其 中 型 糖 尿 病 患 者占 90%以 上 。 据 国 际 糖 尿 病 联 合 会 预 测 ： 2010 年 全 球 糖 尿 病 患 病 率 约 为6.4%（ 约 2.85 亿 患 者 ） ， 预 计
6、到 2030 年 ， 糖 尿 病 患 者 将 升 至 4.38 亿 。 鉴于 糖 尿 病 患 者 的 不 断 攀 升 以 及 新 一 代 糖 尿 病 药 物 的 相 继 问 世 ， 美 国Decision Resources 指 出 II 型 糖 尿 病 用 药 市 场 将 会 从 2009 年 的 190 亿 美 元增 长 到 2019 年 的 360 亿 美 元 。我 国 糖 尿 病 患 病 率 相 对 较 低 ， 但 由 于 人 口 基 数 大 ， 我 国 糖 尿 病 患 者 数 排全 球 第 二 ， 仅 次 于 印 度 。 2010 年 3 月 ， 发 表 于 新 英 格 兰 医 学
7、杂 志 的一 项 研 究 显 示 ， 中 国 成 人 糖 尿 病 患 者 比 以 前 估 计 的 要 多 2 倍 多 ， 在 年 龄20 岁 的 中 国 人 群 中 ， 糖 尿 病 和 糖 尿 病 患 病 率 分 别 为 9.7%和 15.5%。 以 此推 算 目 前 我 国 成 年 人 糖 尿 病 患 者 达 9240 万 人 ， 有 近 1.5 亿 成 年 人 处 于 糖3尿 病 前 期 。 美 国 Decision Resources 称 中 国 医 疗 总 费 用 大 约 为 250 亿 美 元 ，其 中 有 13%直 接 用 于 糖 尿 病 的 治 疗 。 中 国 目 前 的 型 糖
8、 尿 病 患 者 居 全 球 之首 ， 受 型 糖 尿 病 患 者 的 增 加 ， 中 国 型 糖 尿 病 药 物 市 场 将 从 2009 年 的14 亿 美 元 增 加 到 2014 年 的 25 亿 美 元 。型糖尿病的传统治疗目前，型糖尿病的治疗主要有饮食疗法，运动疗法和药物治疗，药物治疗仍是治疗型糖尿病的主要方法。目前市场上治疗型糖尿病的药物主要有磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂；双胍类和噻唑啉二酮类胰岛素增敏剂；胰岛素或胰岛素类似物以及 -葡萄糖苷酶抑制剂（详见表 1）。这些药物在一定范围内具有良好的疗效，但常会出现继发性失效，难以达到血糖控制目标或难以长期维持血糖控制达标。同
9、时，这些药物有可能导致低血糖症，体重增加，水肿以及胃肠道紊乱等不良反应而影响患者的耐受性和依从性。此外，由于这些药物对胰岛 细胞功能衰减缺乏靶向作用，其降血糖缺乏对葡萄糖依赖性作用。表 1 传统治疗型糖尿病药物的作用部位及常见不良事件药物类别 分子靶点 作用部位 不良事件胰岛素 胰岛素受体 肝脏平滑肌细胞 低血糖，体重增加，水肿黄脲类 SU 受体 胰腺 细胞 低血糖，体重增加双胍类 未知 肝脏 乳酸性酸中毒以及与 GI 相关不良反应阿卡波糖 -葡萄糖苷酶 肠 与 GI 相关不良反应噻唑啉二酮类 PPAR 脂肪组织，肝脏，肌肉 体重增加，水肿，贫血PPAR/ 双重激动剂 PPAR/ 脂肪组织，肝
10、脏，肌肉水肿，肝毒性，心血管风险二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂，攻克 型糖尿病的主力军早期研究发现肠降血糖素能促进胰岛 细胞分泌胰岛素。它主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰升糖素样肽（GLP-1）2 个分子，该 2 个分子分别由小肠黏膜 L 细胞和 K 细胞分泌，能活化胰岛 细胞上的 G 蛋白偶联受体促进胰岛素分泌，且该作用为血糖依赖性。而 DPP-4 则是一种丝氨酸蛋白酶，4可与蛋白结合存在于许多组织中（如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞），DPP-4 能迅速降解肠降血糖素，神经肽和化学增活素等肽类激素，而抑制 DPP-4 则是治疗 型糖尿病极具希望的一条有效途
11、径。随着对型糖尿病发病机理的深入研究及认识，发现型糖尿病患者 GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有 GLP-1 能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用胰岛 细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。近年来获 FDA 批准上市的新一代口服降糖药 DPP-4 抑制剂就是在此基础上开发出来的，DPP-4 抑制剂通过抑制 DPP-4 的活性，在提高 GLP-1 浓度，促使胰岛 细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。与传统口服降血糖药不同，DPP-4 抑制剂的问世无疑为糖尿病患者控制血糖提供了新的选择。DPP-4 抑制剂可单独用于治疗型糖尿病，亦可与其它传统口服糖尿病药物联合使用。临床研究表明：单
12、用 DPP-4 抑制剂可降低餐后血糖及 HbA1c，改善胰岛 细胞功能，提高机体对胰岛素的敏感性。 DPP-4 抑制剂具有良好的降血糖效果，而且不良反应轻微，不会引起体重增加及水肿，导致低血糖风险也非常小。已获批上市的 DPP-4 抑制剂DPP-4 抑制剂以其独特的作用机理及良好的耐受性成为近年来医药界研发的热点和重点，不同类型的小分子 DPP-4 抑制剂不断涌现。目前，研究较多的DPP-4 抑制剂主要有三种类型：共价可逆性结合类似物如吡咯烷类，氰吡咯烷类；非共价可逆抑制剂以及可逆性结合非肽类杂环化合物如黄嘌呤类和吡咯烷嘧啶类。自 2006 年首个 DPP-4 抑制剂西格列汀获 FDA 批准以
13、来，迄今为止已有 5个产品在全球不同地区获准上市。获批的这些药物个个皆具“重磅炸弹” 潜质，DPP-4 抑制剂的粉墨登场不仅为治疗型糖尿病发挥了显著的作用，而且还驱动了型糖尿病药物市场的发展。默克公司“独识慧眼” ，首家开辟 DPP-4 抑制剂先河。该公司开发的西格列汀捷足先登，率先投放市场，现已成为该领域的佼佼者，而默克公司无疑也已成为该领域的最大赢家。西格列汀上市后一路高歌，以惊人的销售额增长，短短几年时间就已开辟半壁江山，表现出优异的市场前景。5以多种不同作用机理治疗型糖尿病早已成为学术界攻克这一疾患的可供选择的疗法，DPP-4 抑制剂的问世，为 型糖尿病的治疗提供了更多的选择机会。近年
14、来，DPP-4 抑制剂与其它传统口服糖尿病药物联合用于治疗型糖尿病颇受业内关注，而开发含有 DPP-4 抑制剂的复方口服制剂也热火朝天。西格列汀（Sitagliptin，Januvia）本品为吡咯烷类化合物，由默克公司开发，于 2006 年 10 月 16 日获 FDA批准。上市剂型为片剂，规格有 25mg、50mg 和 100mg/片，推荐剂量为100mg/次/日。本品口服吸收迅速，给药后 1-4 小时血药浓度达到峰值，绝对生物利用度约为 87%，约有 79%以原药形式从尿中排泄。型糖尿病患者单次口服本品可在 24 小时内抑制 DPP-4 活性，从而使活性 GLP-1 和 GIP 的循环浓度
15、升高 2 至 3 倍。临床试验表明，与安慰剂相比，服用 100mg/次/天的西格列汀能显著改善患者的 HbA1c 水平，空腹血糖水平（ FPG）和 2 小时餐后血糖水平（PPG）。本品已于 2009 年 11 月以商品名“捷诺维” 进口中国。有关本品在中国的化合物专利 ZL200480017544.3（US7326708 的同族专利）将于 2024 年 6 月 18 日到期，用途专利 ZL 02813558.X（US6699871 的同族专利）将于 2026 年 12 月20 日到期。本品 2009 年全球销售额为 19.22 亿美元，同比增加 36.89%。在 2010 年美国处方药销量 t
16、op200 中，本品以销售额 12.9 亿美元排名 24 位，同比增加 13.0%。维格列汀（Vildagliptin ，Galvus）本品为氰吡咯烷类化合物，由诺华公司开发，于 2008 年 2 月获 EMA 批准，上市剂型为 50mg 和 100mg 片剂。本品尚未获 FDA 批准。由于本品在动物实验中出现过皮肤坏死和肾损伤等副作用（尽管临床研究中未出现过），FDA 希望诺华公司能提供更多的临床数据支持其安全性。经人血浆体外研究中发现，本品对 DPP-4 抑制作用的 IC50 值为 62nmol/L。单次口服本品 25-200mg 可迅速抑制血浆 DPP-4 活性，30-60 分钟可抑制
17、90% DPP-4 的活性。口服 50mg 和100mg 后，12 小时内 DPP-4 活性抑制可分别达 70%和 90%。6健康人体药动学研究表明，本品口服后吸收迅速，生物利用度约为 85%，血浆蛋白结合率低（仅 4-17%），多次给药未出现药物积蓄。本品 55%经肝水解灭活，代谢产物 LAY151 无药物活性。本品主要通过尿排泄，尿液中含有18-22%原药。本品耐受性良好，无显著不良反应。常见不良反应有咳嗽、鼻咽炎、高血压恶化、胃肠炎以及泌尿道感染。本品在上市后不足 1 年的 2008 年全球销售额达 4300 万美元。2011 年在国内获批上市，商品名佳维乐。有关本品的化合物专利 ZL
18、99814202.6（WO 0034241 的同族专利）将于 2019 年 12 月 9 日到期。沙格列汀（Saxagliptin ， Onglyza）本品为吡咯烷类化合物，由百时美-施贵宝公司与阿斯利康联合开发，于2009 年 7 月 31 日获 FDA 批准，现已在 56 个国家上市，上市剂型为 2.5mg 和5mg 片剂。推荐剂量为 2.5mg 或 5mg，对中度或严重肾损伤或末期肾病患者建议 2.5mg/次/天。经人血浆体外研究中发现，本品对 DPP-4 抑制作用的 IC50 值为 50nmol/L。型糖尿病单次口服本品 5mg，24 小时后血液中 DPP-4 的抑制率为 70%以上，
19、从而使活性 GLP-和 GIP 循环水平增加 2 至 3 倍。本品吸收迅速，生物利用度为 67%，主要经 CYP3A4/5 代谢，75%经尿排泄（24% 为原型）。常见副作用为上呼吸道感染、尿路感染和头痛，其他副作用包括过敏样反应如皮疹和荨麻疹。本品已于 2011 年 5 月以商品名“安立泽” 获准登入中国市场，是国内市场上第二个 DPP-4 抑制剂。有关本品的化合物专利 ZL 01806315.2（US6395767 的同族专利）将于 2021 年 3 月 5 日到期，原研公司于 2005 年 5 月 26 日申请的制剂专利 200580024587.9（US7951400 的同族专利）已于
20、 2007 年 6 月 27 日公开，目前正处于实质性审查阶段。阿格列汀（Alogliptin，）本品为尿嘧啶类化合物，由武田公司开发，于 2010 年 6 月首次在日本上市，上市剂型为 25mg，12.5mg 以及 6.25mg 片剂。本品已于 2011 年 7 月向 FDA 提交 NDA 申请。经人血浆体外研究中发现，本品对 DPP-4 抑制作用的 IC50 值为10nmol/L。健康成年人单次口服本品 25mg，24 小时后血液中 DPP-4 的抑制率7高达 81%，从而使活性 GLP-和 GIP 循环浓度升高 2 至 3 倍。本品常见不良反应为低血糖、便秘以及浮肿等。本品于 2013
21、年 7 月获准进口，商品名尼欣那。武田公司于 2004 年 12 月 15日在中国申请的化合物专利 200480042457.3 已被国家知识产权局于 2011 年 9月 14 日驳回，而原研公司于 2006 年 9 月 13 日在中国申请的晶型专利200680043022.X 目前处于实质性审查阶段。利格列汀（Linagliptin ，Tradjenta）本品属黄嘌呤类化合物，由勃林格殷格翰公司开发，于 2011 年 5 月 2 日获FDA 批准。上市剂型为 5mg 片剂。经人血浆体外研究中发现，本品对 DPP-4抑制作用的 IC50 值为 1nmol/L。型糖尿病患者单次口服本品 5mg，
22、24 小时后血液中 DPP-4 的抑制率高达 80%以上，从而使活性 GLP-1 浓度升高 4 倍。与其他 DPP-4 抑制剂相比，林格列汀具有优异的肾脏安全性，特别适合用于肾脏受损的型糖尿病患者。林格列汀主要以原型形式经粪便排泄，其经口服之后，经肾排泄的量仅为给药量的 5%，即使静脉给药，也只有 30.8%经肾排泄，因此接受治疗的患者无需定期检查肝、肾功能以及剂量调整，所有患者可统一固定剂量，便于开处方。本品于 2013 年获准进口，商品名欧唐宁。有关本品的化合物专利 ZL 03819760.X（US7407955 的同族专利）将于 2023 年 8 月 18 日到期。替格列汀（Teneli
23、gliptin）本品为噻唑烷类化合物，由田边三菱制药开发，2012 年 6 月在日本获批。2013 年在中国申请进口。上市剂型为 20mg 片剂。化合物专利 CN1186322C 将于 2021 年 8 月 10 日到期。2014 年销售额 5600 万美元。目前国内有 4 家企业按 3.1 类新药申报。其他在研 DPP-4 抑制剂（见表 2）表 2 其他 DPP-4 抑制剂药物名称 开发商 开发状态度格列汀（dutogliptin） Phenomix III 期临床美格列汀（Melogliptin） Glenmark III 期临床卡格列汀（Carmegliptin ） 罗氏/Chugai
24、III 期临床8吉格列汀（gemigliptin） 韩国 LG 生命科学 III 期临床SK-0403 Sanwa Kagaku Kenkyusho III 期临床TA-6666 三菱田边制药 III 期临床PF-734200 辉瑞 III 期临床AMG-222 施维雅/Amgen 期临床PSN9301 OSI 制药公司 期临床ARI-2243 Arisaph 期临床度格列汀（dutogliptin ）本品属吡咯烷类化合物，由 Phenomix 公司开发，目前处于 III 期临床阶段。度格列汀是一种高选择性的 DPP-4 抑制剂，具有高水溶性、低细胞通透性和低分布容积的药理学特征。其对 DPP
25、-4 的选择性抑制作用强度（IC50=25nM）是对 DPP-2 和 DPP-9 的 15 倍。在一项健康受试者多剂量（ 50-400mg/d）服用本品的研究中，给药后 24 小时，100mg 剂量组受试者体内 DPP-4 抑制率为 50%以上，400mg 剂量组受试者中则约为 90%。在一项为期 6 个月，有 422 例型糖尿病患者参与的，以安慰剂为对照的III 期临床试验中，分别考察了每天一次 200mg 和 400mg 度格列汀用于治疗型糖尿病的疗效及安全性。临床结果显示，与安慰剂相比，400mg 剂量组降低了 0.59%，200mg 剂量组降低了 0.28%；在 400mg 剂量组中所
26、有次要终点均有所改善，包括空腹与餐后高峰血糖水平，受试者 HbA1c 水平达到 7%以下的比例。临床结果表明，度格列汀在显著降低 HbA1c 水平的同时，表现出良好的安全性和耐受性性。美格列汀（Melogliptin）本品为吡咯烷类化合物，由 Glenmark 公司开发，现处于期临床阶段。临床前研究显示，本品对人体 DPP-4 的选择性强，对 DPP-4 的选择性作用强度（IC 50 为 1.61nM）是对 DPP-，PPCE 和其他酶的 10000 倍。本品口服后生物度良好，可达 50-95%。在一项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照期临床试验中，与安慰剂相比，本品可明显降低 HbA1c
27、 基线值水平。当患者以 2 次/日，50mg/次服用本品时，患者的 HbA1c 水平平均降低了 0.75%（p0.0001 ）；而以 100mg/次/日服9用本品时，患者的 HbA1c 水平平均降低了 0.60% （p0.0001）。期临床结果显示，本品具有良好的控制血糖和改善代谢功能的潜力，并显示出显著的安全性和耐受性。此外，服用本品的患者低血糖的发生率较低，体重无明显变化。卡格列汀（Carmegliptin）本品为异喹啉类化合物，由罗氏和 Chugai 联合开发，目前处于 III 期临床阶段。本品对 DPP-4 具有高度选择性抑制作用，对 CYP450 诱导酶无抑制作用，对 hERG 通道
28、具有轻微抑制作用（IC 20=21M）。一项单中心，双盲 I 期临床试验结果显示，在给药后的 10 小时，无论是单次递加还是多次递加卡格列汀的剂量，均观察到本品对 DPP-4 活性抑制减少 50%以上。 临床试验表明，本品安全，有效，不引起体重增加。展望目前全球正处于 DPP-4 抑制剂的黄金开发时期。尽管该类药物发展迅速，但不乏也有一些候选产品因安全性，疗效或其它不明原因而停止研发。停止开发的候选药物有葛兰素-史克的地格列汀（denagliptin），诺华的 NVP DPP728，Probiodrug AG 的 P32/P98，Prosidion 的 PSN-9301，罗氏的 R-1438，
29、Eisai 的 E-3024 以及 Nuada 的 CR-14025 等。DPP-4 抑制剂具有葡萄糖依赖性的刺激胰岛素分泌作用，其在有效控制血糖过程中不易引起低血糖事件，同时还保留胰岛 细胞功能等特点。总的说来，与传统降血糖药相比，DPP-4 抑制剂调整血糖功能优秀，并具有较好的安全性和耐受性，总不良反应与安慰剂相似。由于 DPP-8 和 DPP-9 与 DPP-4 属于同一酶家族，DPP-4 抑制剂在抑制 DPP-4 的同时，也可能对这些酶产生抑制作用。曲格列汀抑制 DPP-4 具有很高的选择性， IC50=1.3nM，而其对 DPP-8 以及DPP-9 的 IC50 在 100 000
30、倍以上。研究表明，对 DPP-8 和 DPP-9 的抑制常与化合物的不良反应相关，如大鼠脱毛、血小板减少、贫血、脾肿大甚至死亡的现象增多；在急性狗毒性研究中，抑制导致了狗的血性腹泻。曲格列汀特异性抑制 DPP-4，避免了上述副作用的产生。此外，曲格列汀还具有增加活性型 GLP-1 的血液浓度和改善葡萄糖耐受的作用。3 新 药 注 册 类 别化 药 3.1 类104 作 用 机 制 及 药 理 作 用选 择 性 、 竞 争 性 和 可 逆 性 的 DPP-4 抑 制 剂 （ KI = 1.5 nM， t1/2 = 29min） ；通 过 特 异 性 抑 制 DPP-4 活 性 （ 重 组 人 D
31、PP-4， IC50 = 1.3 nM） ， 抑 制 肠促 胰 岛 素 （ GLP-1 和 GIP） 的 降 解 并 延 长 活 性 形 式 的 半 衰 期 ， 使 胰 岛 素 释放 ， 降 低 餐 后 血 糖 ；高 选 择 性 DPP-4 抑 制 剂 ， 对 DPP-8， DPP-9， DPP-II， PEP 或 FAP等 其 他 肽 的 抑 制 作 用 低 10,000 倍 ；对 47 个 基 因 和 79 个 受 体 、 离 子 通 道 和 转 运 体 无 明 显 抑 制 作 用 。改 善 葡 萄 糖 耐 受 。5.临床研究Trelagliptin NDA 的 提 交 ， 是 基 于 在
32、 日 本 II 型 糖 尿 病 患 者 中 开 展 的 数 个III 期 临 床 试 验 的 疗 效 和 安 全 性 数 据 。 Trelagliptin 的 疗 效 在 所 有 试 验 中 均 得到 了 证 实 ， 同 时 具 有 良 好 的 安 全 性 和 耐 受 性 。 Trelagliptin 每 周 给 药 1 次便 可 有 效 控 制 血 糖 水 平 ， 有 望 改 善 患 者 的 用 药 依 从 性 。三、不良反应主 要 有 低 血 糖 （ 0.1-5 ） 、 鼻 咽 炎 和 脂 肪 酶 上 升 。四、合成路线路线 1：11路线 2五、知识产权及专利法律状况分析专利分类 申请公开
33、号 授权公告号 法律状态 申请日 专利失效日化合物专利 CN102134230A 实质审查 2004/12/15晶型专利 CN101573351A CN101573351B 授权 2007/11/29 2027/11/2912六、国内研发情况分析 国 内 尚 无 进 口 ， 共 有 15 家 企 业 按 3.1 类 新 药 申 报 ， 全 部 处 于 在 审 评 阶段 （ 截 止 2015 年 8 月 18 日 ） 。受理号码 药品名称 注册分类 类型 承办日期 企业名称 状态开始日CXHL1501602 京 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-08-17 北京康立生医药技术开发有
34、限公司2015-08-14CXHL1501601 京 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-08-17 北京康立生医药技术开发有限公司2015-08-14CXHL1501280 冀 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-08-12 石家庄四药有限公司 2015-08-10CXHL1501279 冀 琥珀酸曲格列汀 化药 3.1 新药 2015-08-12 河北国龙制药有限公司 2015-08-10CXHL1501281 冀 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-08-12 石家庄四药有限公司 2015-08-10CXHL1501616 皖 琥珀酸曲格列汀 化药 3
35、.1 新药 2015-08-10 合肥拓锐生物科技有限公司 2015-08-07CXHL1501617 皖 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-08-10 合肥拓锐生物科技有限公司 2015-08-07CXHL1501618 皖 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-08-10 合肥拓锐生物科技有限公司 2015-08-07CXHL1501488 粤 琥珀酸曲格列汀 化药 3.1 新药 2015-07-13 广州艾格生物科技有限公司 2015-07-10CXHL1501490 粤 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-07-13 广州艾格生物科技有限公司 201
36、5-07-10CXHL1501489 粤 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-07-13 广州艾格生物科技有限公司 2015-07-10CXHL1501232 川 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-07-09 成都苑东药业有限公司 2015-07-08CXHL1501231 川 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-07-09 成都苑东药业有限公司 2015-07-08CXHL1501230 川 琥珀酸曲格列汀 化药 3.1 新药 2015-07-09 成都苑东药业有限公司 2015-07-08CXHL1501226 苏 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药
37、 2015-07-07 江苏豪森药业股份有限公司 2015-07-06CXHL1501229 苏 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-07-07 江苏豪森药业股份有限公司 2015-07-06CXHL1501224 苏 琥珀酸曲格列汀 化药 3.1 新药 2015-07-07 连云港宏创药业有限公司 2015-07-06CXHL1501436 渝 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-06-24 重庆医药工业研究院有限责任 2015-06-23工艺专利 CN102134231A 实质审查 2004/12/15制剂专利 CN101374523A CN101374523B 授
38、权 2006/9/13 2026/9/13CN101389339A CN101389339B 授权 2006/12/27 2026/12/27用途专利CN103142600A 实质审查 2008/3/1213受理号码 药品名称 注册分类 类型 承办日期 企业名称 状态开始日公司CXHL1500966 京 琥珀酸曲格列汀 化药 3.1 新药 2015-06-19 北京万生药业有限责任公司 2015-06-17CXHL1500967 京 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-06-18 北京万生药业有限责任公司 2015-06-16CXHL1500968 京 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.
39、1 新药 2015-06-18 北京万生药业有限责任公司 2015-06-16CXHL1500888 黔 琥珀酸曲格列汀 化药 3.1 新药 2015-05-21 贵州恒顺药物研发有限公司 2015-05-18CXHL1500887 黔 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-05-21 贵州恒顺药物研发有限公司 2015-05-18CXHL1500963 冀 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-05-21 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司2015-05-18CXHL1500964 冀 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-05-21 石药集团中奇制药技术（
40、石家庄）有限公司2015-05-18CXHL1500962 冀 琥珀酸曲格列汀 化药 3.1 新药 2015-05-21 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司2015-05-18CXHL1500937 川 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-5-16 四川科伦药物研究院有限公司 2015-05-13CXHL1500938 川 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-5-16 四川科伦药物研究院有限公司 2015-05-13CXHL1500936 川 琥珀酸曲格列汀 化药 3.1 新药 2015-5-16 四川科伦药物研究院有限公司 2015-05-13CXHL150079
41、2 粤 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-5-9 东莞市长安东阳光药物研发有限公司2015-05-07CXHL1500793 粤 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-5-9 东莞市长安东阳光药物研发有限公司2015-05-07CXHL1500791 粤 琥珀酸曲格列汀 化药 3.1 新药 2015-5-9 东莞市长安东阳光药物研发有限公司2015-05-07CXHL1500901 渝 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-5-8 重庆医药工业研究院有限责任公司2015-05-05CXHL1500900 渝 琥珀酸曲格列汀 化药 3.1 新药 2015-5-8 重庆医药工业研究院有限责任公司2015-05-05CXHL1500821 鲁 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-4-24 齐鲁制药有限公司 2015-04-22CXHL1500819 鲁 琥珀酸曲格列汀 化药 3.1 新药 2015-4-24 齐鲁制药有限公司 2015-04-22CXHL1500820 鲁 琥珀酸曲格列汀片 化药 3.1 新药 2015-4-24 齐鲁制药有限公司 2015-04-22七、项目研究计划：14八、主要原料：
