1、结直肠癌肝转移的治疗现状 李嘉俊 赵杰 赫兰晔 林天松 李华山 中国中医科学院广安门医院肛肠科 中国中医科学院 广安门医院 广西中医药大学第一附属医院 结直肠癌是一种发病率和致死率均较高的恶性肿瘤, 是否发生肝转移是影响患 者预后的重要因素之一, 若对转移灶不进行任何干预, 则其中位生存期仅为 510个月1, 选择合理有效的治疗方案则为改善结直肠癌肝脏转移患者预后 和延长生存期提供了前提。近年来, 随着外科手术技术的提高、抗肿瘤药物的不 断研发以及介入治疗、 射频消融等在临床上广泛的应用, 加之日益规范的多学科 协作团队治疗模式的持续推广, 越来越多的肝转移患者可以得到最获益的治疗 方案。本文
2、就近年来有关结直肠癌肝转移的治疗现状进行综述。 一外科手术治疗 结直肠癌患者发生肝转移主要包括两种形式:一种是同时性肝转移, 即肝脏转移 灶与结直肠癌原发病灶同时出现, 或者肝脏转移灶在结直肠癌原发灶行根治性 手术之后 6个月内出现;另一种是异时性肝转移, 即肝脏转移灶在结直肠癌原发 灶行根治性手术之后的 6个月后出现。据报道2, 15%25%的结直肠癌患者在初 次就诊时已出现同时性肝转移, 而22%50%的患者会出现异时性肝转移。 由于结直肠静脉血经过门静脉回流至肝脏, 故其为结直肠癌血行转移的首要靶 器官。有报道称3-4, 结肠癌肝转移患者切除转移灶后 5年生存率达 54%60%, 随着肝
3、切除技术的不断地进步, 肝转移灶的直径大于 4 cm、转移灶数目多于 4 个及切除边缘不足 1 cm等已不再是手术的禁忌症5。2016年结直肠癌肝转移 诊断和综合治疗指南指出6, 外科手术治疗指征包括: (1) 结直肠癌原发灶能 够或已经根治性切除; (2) 根据肝脏解剖学基础和病灶范围, 肝转移灶可完全 (R0) 切除, 且要求保留足够的肝脏功能 (肝脏残留容积30%50%) ; (3) 病人 全身状况允许, 没有不可切除的肝外转移病变, 或仅为肺部结节性病灶, 但不 影响肝转移灶切除。 面对于同时性肝转移, 首先应考虑肝脏转移灶行手术切除的时机, 即选择转移 灶与原发灶同期手术切除亦或是两
4、个病灶分期手术切除。 考虑到同期手术后会使 手术后肠道吻合口漏的发生率上升、 肝功能的衰竭的可能性增大或遗漏某些比较 微小肝脏转移灶的风险增高, 故应间隔36 个月分期行手术切除7-9。而另一 种观点则认为, 同期手术切除是安全可靠的, 且手术死亡率、 生存期及生存率与 分期手术相比无显著性差异, 并且可避免第二次剖腹手术, 降低并发症发生率, 缩短治疗时间10-13。 对于结直肠癌肝转移患者而言, 根治性手术切除是目前公认的可以治愈的唯一 手段, 并且预后较好, 但需要指出的是, 80%90%的患者在诊断明确时或已无手 术治疗指征14。此外, 对于手术方式选择, 仍需更多试验中心、更大样本量
5、的 试验提供充分的证据。 二全身性化疗 氟尿嘧啶是结直肠癌系统性化疗的基础, 同时也是结直肠癌肝转移单一药物化 疗的主要治疗方案。Lim等15报道, 53例接受 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 持续静脉 输注的患者的总反应率是 9%, 中位生存期为 5个月, 而部分缓解和病情稳定的 结直肠癌肝转移患者其中位生存期分别可达 8个月、9个月, 且毒性反应小、耐 受性良好。随着研发水平提高, 化疗药物从最初的氟尿嘧啶到其衍生物、喜树碱 类药物、第三代铂类药物等的面世, 使化疗的药物有了更大的选择空间。化疗方 案也从最初的单药化疗, 转变为多种药物联合化疗的应用, 目前常用的是由铂 类药物和氟尿嘧啶类药物
6、组成的联合化疗方案, 如XELOX、FOLFIRI、FOLFOX4 及FOLFOX6 等在临床上治疗晚期结直肠癌的应用较为广泛。 Cassidy等16采用XELOX方案 (奥沙利铂+卡培他滨) 治疗96例转移性结直肠 癌患者, 结果显示 53名患者 (55%) 达到了客观的疗效, 中位总生存期为 19.5 个月, 最常见副反应的是急性感觉神经病变, 该研究表明奥沙利铂和卡培他滨 同时使用时具有协同作用、严重毒副反应发生率低及老年患者的耐受性好等优 点。 此外, 为了验证 FOLFOX6与FOLFIRI两种化疗方案在转移性结直肠癌中化疗 效果与化疗顺序的关系, Tournigand等17将患者随
7、机分为2组, 一组患者先 予FOLFOX6后予FOLFIRI化疗方案治疗, 另一组给予相反的给药顺序。 结果表明, 两组的中位生存期分别为20.6个月和21.5个月、 中位无进展生存期分别为14.2 个月和10.9个月, 上述结果并无显著差异。 三新辅助化疗 新辅助化疗可使原发性肿瘤或者转移性肿瘤的体积缩小, 从而降低肿瘤分期、 获 得更多手术机会, 适用于肝转移灶体积较大、 肝转移灶数量较多及同时性肝转移 或原发灶淋巴结存在可疑转移的病人6。 Zhu等18回顾性分析研究发现, 原发肿瘤为 T4分期、肝转移灶个数4个、最 大肝转移灶直径5 cm 以及血清癌胚抗原 (CEA) 5 ng/m L
8、是结直肠癌肝转移 患者预后不良的4个独立危险因素, 患者术前行新辅助化疗并未增加死亡率和 术后并发症发生率, 且当独立危险因素超过 2个时, 接受新辅助化疗可使患者 生存获益, 延长生存期。 Adam等19报道了701名接受新辅助化疗的结直肠癌肝转移患者 (5FU/CF+奥沙 利铂) 的治疗结果, 13.5%的患者 (95例) 化疗后可行手术治疗, 术后 5年生存 率仍可达35%, 表明新辅助化疗可使原先无法直接切除的结直肠癌转移患者获得手术治疗的机会, 同时术后患者的生存期、 生活质量并不劣于可直接手术切除 的患者。 四放射治疗 放射治疗从二维平面治疗发展到三维立体适形和立体定向放射治疗,
9、已进入了 精准治疗的时代。研究表明20-22, 大剂量立体定向放射治疗对于肝脏转移灶 可取得较好的疗效, 还能降低放射性肝损伤, 是结直肠癌肝转移局部治疗的一 种有效选择。 胡宗涛等23利用伽玛刀治疗 30例结直肠癌肝转移患者, 结果显示患者血清 CEA由治疗前 (80.410.3) ng/L下降到治疗结束后4周的 (38.411.5) ng/L, 对于肿瘤缓解的总有效率为 73.3%, 未见严重的放射性肝损伤或放射性肝病。因 此, 伽玛刀可作为一种结直肠癌肝转移新型治疗手段, 改善患者的临床症状。 Chang等24回顾性研究了 3个医学中心、共 65例结直肠癌肝转移患者接受立 体定向放疗的结
10、果, 即立体定向放射治疗对结直肠癌肝转移是有效的, 患者对 其耐受性较好。另外照射总剂量、分次剂量和生物等效计量均与肝脏转移癌局部 控制相关。 故肝脏放射治疗是安全有效的, 对于结直肠癌肝转移而无法直接手术 治疗的患者来说, 放射治疗有望得到满意的局部控制率和生存率。 五靶向治疗 靶向药物直接作用于致癌靶点, 使肿瘤细胞死亡, 但并不影响正常的组织细胞。 目前, 贝伐单抗、西妥昔单抗等靶向药物在临床应用较为广泛。 贝伐单抗是血管表皮生长因子人源性单克隆抗体, 可以与人血管内皮生长因子 结合并阻断其生物活性, 从而抑制肿瘤血管生成。Hurwitz等25进行了一项 期临床试验, 将813 例转移性
11、结直肠癌患者随机分为治疗组 (贝伐单抗+IFL方 案) 和对照组 (安慰剂+IFL方案) 。结果提示两组有效率分别为 45%、35%, 中 位生存期分别为20.3 月、15.6月, 存在显著差异。Hochster等26设计了一项 期临床试验, 研究证实贝伐单抗与奥沙利铂联合用药较单用奥沙利铂治疗转 移性结直肠癌具有效果增强、耐受性好、毒副感应少等优点。 西妥昔单抗是人鼠嵌合型单克隆抗体, 可与表皮生长因子受体特异性结合, 阻 断细胞内信号转导途径, 诱导癌细胞的死亡。朱方等27将39例K-ras野生型 结直肠癌肝转移患者随机分为两组, 治疗组予西妥昔单抗与m FOLFOX6化疗方案 联合治疗,
12、 而对照组单纯予m FOLFOX6方案治疗, 结果显示治疗组与对照组有效 率为68.4%和30.0%、获得R0肝转移灶切除者两组分别为 36.8%和10.0%, 差异 显著。 因此, 西妥昔单抗应用于 K-ras野生型晚期结直肠癌肝转移患者时, 可使 患者获得较好的临床缓解率及更高的肝脏 R0 切除率, 有助于增加患者治疗疾病 的信心。 六介入治疗 介入医学是指临床上利用 B超、CT、核磁共振等影像设备并在其监视和引导下, 通过微小的窗口或者人体自然腔道, 将介入器材直接导入病变部位进行治疗的 技术。因其创伤小、定位精确、安全有效等优点, 现已成为结直肠癌肝转移非外 科手术治疗的一种重要手段。
13、 结直肠癌细胞经门静脉转移至肝脏, 但是肝脏转移 灶却主要由肝动脉供血, 所以结直肠癌肝转移的介入治疗, 主要以肝动脉导管 栓塞术和肝动脉导管灌注化疗术为主。 Fiorentini等28利用伊立替康对20名结直肠癌肝转移患者行肝动脉导管栓塞 治疗, 有效率可达到 80%, 大部分病人耐受性较好, 且住院时间短, 中位住院 时间仅为3 d, 并且可以预防性减少结直肠癌肝转移在治疗中出现的副作用。 许剑民等29将222名结直肠癌患者随机分为两组, 治疗组术前7 d经肝动脉联 合区域动脉行灌注 (氟脱氧尿苷、 丝裂霉素和奥沙利铂) 化疗, 对照组则直接行 手术治疗。结果显示治疗组和对照组中, 期结直
14、肠癌患者的总生存率分别为 87.7%、75.7%, 中位生存期分别为 (405) 个月、 (363) 个月, 均存在显著 差异。 因此认为, 对于期结直肠癌患者, 术前行肝动脉联合区域动脉行灌注可 降低术后肝转移及复发风险, 延长患者生存期。 七射频消融治疗 射频消融是指利用高频率的电流使癌细胞中的正负离子高速震荡, 离子因摩擦 而产生热量, 使肿瘤组织变性、凝固坏死。目前为肿瘤进行局部微创介入性治疗 的新技术, 入路途径分为经皮、开腹、经腹腔镜三大类。 Berber等30开展了一项关于 135例经腹腔镜射频消融治疗结直肠癌肝转移灶 的前瞻性研究, 全组患者的中位生存期为 28.9 个月, 并
15、且发现患者在应用射频 消融后的预后及生存率与患者术前癌胚抗原水平、转移灶直径、转移灶数量等因 素密切相关。 Abitabile等31对 47例结直肠癌肝转移患者进行射频消融治疗, 结果显示患 者经射频治疗后, 其中位生存期为39个月, 3年生存率为57%, 同时射频消融对 于直径小于3 cm肝转移灶的治疗效果优于普通化疗。 八中医药治疗 中医药疗法在结直肠癌肝转移的疗效逐步得到认可。 临床上可根据患者的症状和 体征, 进行辨证论治, 提高结直肠癌肝转移患者的疗效与生存质量。 缪亚军等32将66 例患者随机分为单纯化疗组和联合化疗组, 其中单纯化疗组 采用FOLFOX4化疗方案治疗, 联合化疗组
16、应用FOLFOX4化疗方案联合康莱特注射液。4个周期治疗后结果显示, 在患者生活质量 KPS评分方面, 两组有效率分别 为67.6%、46.8%;就缓解疼痛治疗效果和不良反应而言, 两组分别为 64.7%、 37.5%。 令晓玲33等将 66例晚期结直肠癌患者随机分为两组, 联合化疗组 (康 莱特+XELOX 方案) , 单纯化疗组 (XELOX方案) , 研究结果显示两组有效率分别 为57.6%、36.3%, 在血液毒性方面, 联合组明显优于单纯化疗组, 并具有统计 学差异。 这两项研究均说明康莱特注射液治疗结直肠癌肝转移时, 具有联合化疗 药物增强疗效, 同时可减少胃肠道反应、肝功能损害、
17、乏力等不良反应发生。 目前金龙胶囊、康赛迪胶囊、艾迪注射液等中药制剂亦应用于结直肠癌肝转移的 治疗。中医药在抗癌方面效果仍需要大样本、多中心的高质量临床研究, 以提供 更为可靠的疗效评价依据。 九多学科协作团队诊疗模式的应用 多学科协作团队诊疗模式是以病人为治疗的中心, 通过多学科之间的合作提供 适当的平台, 集合多学科专家的知识与经验, 以让患者获得全方位个体化的高 质量诊疗, 对提高病人存活率、改善预后起着重要作用。多学科协作团队诊疗模 式在美国、德国、法国等国家已广泛开展, 但在国内尚处于起步阶段。多学科协 作团队是由结直肠外科、肝脏外科、影像科、肿瘤内科、化疗科、介入科、病理 科等固定
18、的科室人员所组成。 尽管多学科协作团队诊疗模式开展的时间虽然不长, 但已取得了可喜的成绩。韦烨等34回顾性分析了 86例不可切除的结直肠癌肝 转移患者临床资料, 该 86 例患者经过多学科协作团队诊治模式并转化治疗成功, 全组86 名患者的中位生存时间为 (47.53.1) 个月, 中位无疾病存活时间 (22.02.9) 个月, 3 年存活率为65.1%。因此, 对于初始不可切除的结直肠癌 肝转移患者而言, 通过 MDT指导下的转化性治疗是安全可行, 并且转化治疗成 功患者有望获得与初始可切除性肝转移患者相当的中期生存效果。 目前结直肠癌肝转移的治疗方法包括外科根治性手术、 全身性化疗、 新辅
19、助化疗、 放射治疗、分子靶向药物治疗等。结直肠癌肝转移治疗的根本在于尽早发现、尽 快确诊, 采取积极有效的治疗是提高患者生存率的关键。 随着结直肠癌肝转移诊 治经验的积累, 医疗水平的进步, 以及多学科协作团队诊疗模式在结直肠癌肝 转移中的推广, 使得越来越多的患者有望得到最优化的治疗方案, 为患者带来 新的曙光。 参考文献 1RUERS T, BLEICHRODT RP.Treatment of liver metastases, an update on the possibilities and resultsJ.European Journal of Cancer, 2002, 38
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