1、1,第十三章 新药设计与开发,2,半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。,3,靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。,4,随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。,5,近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世
2、界制药工业带来了勃勃生机。,6,第一节 药物作用的生物学基础,7,药物分成两种类型:1.非特异性结构药物2.特异性结构药物非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。,8,特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。,9,一、药物作用的生物靶点,能够与药物分子结合并产生药理效
3、应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。,10,1.以受体为作用靶点的药物约占52%；2.以酶为作用靶点的药物约占22%；3.以离子通道为作用靶点的药物约占6%；4.以核酸为作用靶点的药物约占3；5.其余17药物的作用靶点尚不清楚。,11,1. 以受体为靶点,药物与受体结合才能产生药效。理想的药物 必须具有高度的选择性和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的 功效。特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过 程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗 相关联的受体或受体亚型产生结合。,12,现已有几百种作用于
4、受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮 抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受 体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a -受体激动 剂阿芬他尼等。,13,2. 以酶为靶点,由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力和特异性。,14,近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。,15,3. 以离子通道为靶点,带电荷
5、的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。,16,4. 以核酸为靶点,人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术抑制癌细胞增殖。以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。,17,二、药物作用的体内过程,药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相来描述。另一个重要因素是药物与生物
6、靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相来阐述。,18,1. 动力学时相,对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除。药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与影响其体内动力学过程有关。,19,1. 动力学时相,20,2药效学时相,结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。,21,2药效学时相,22,三
7、、药物一受体相互作用的化学本质,药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键的连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。,23,1共价键结合,这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。,24,具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。,25,2非共价键的相互作用,26,四、药物与受体相互作用的立体效应,由
8、蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。,27,由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影响。几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。,28,光学异构分子中存在手性中心，两个对映体 除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化
9、学性质。但其生理活性则有不同的情况。有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。,29,有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。,30,药物化学,第五十六讲,31,第二节 新药开发的基本途径与方法,32,新药的药物化学的研究分为两个阶段,一、先导化合物的发
10、现二、先导化合物的优化,33,一、先导化合物的发现,先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。,34,发现先导化合物的四个途径,1.从天然产物中得到； 2.以现有的药物作为新药研究的基础； 3.用药理模型筛选新药； 4.根据生理病理机制设计药物。,35,1.从天然资源得到先导化合物,从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高
11、5倍，且毒性比青蒿素低。,36,1.从天然资源得到先导化合物,从微生物资源的开发中，能获得新药和供研究用的先导化合物，近代应用超敏菌株与特异靶方法发现了许多新的抗生素。,37,1.从天然资源得到先导化合物,用对-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同-内酰胺酶作区别实验，发现了克拉维酸和硫霉素等强力抑制-内酰胺酶活性的药物。,38,2.以现有的药物作为先导物,(1)由药物副作用发现先导化合物：在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。,39,(2)通过药物代谢研究得到先导物,药物通过体内代
12、谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。,40,抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快的优点。,41,(3)以现有突破性药物作先导物,近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称原型药物。随之出现了大量的“Me-too”药物。“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。,42,兰索拉唑及其它的拉唑的研究是
13、以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。,43,3.用活性内源性物质作先导化合物,现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）所控制。体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。患病时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质（信使），来帮助机体恢复平衡。根据对生理病理的了解来研究新药，被称作合理药物设计（Rational Drug Design）。通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物。,44,3.用活性内源性物质作先导化合物,于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就顺理成章的成了药物研究的先导化合物。氟脲嘧啶
14、的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧啶作为先导化合物，将5位的氢换成氟，使之成为生物体的正常代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。,45,4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物,在上世纪八十年代初，科学家提出一种新药研究的新思路，即对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选，这一方法现叫做组合化学。组合化学化合物库的构建是将一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。,46,组合化学也被称为非合理药物设计，其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行混合物的分离，通过高通量筛选，发现其组分具
15、有生物活性后再进行分离并确定其结构。对没有活性的大量化合物就不做结构确证和分离的工作。所得到的活性化合物可成为进一步研究的先导化合物。,4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物,47,4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物,高通量筛选是组合化学能否实施的一个关键。以影响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道作为药物作用的靶标进行分离，纯化和鉴定，由此建立起分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型。在此基础上加上自动化操作系统，即可以实现高通量、快速、微剂量的筛选。,48,二、先导化合物的优化方法,在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物
16、类似结构的较好的药物。使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的药代动力学性质。,49,先导化合物优化的方法,1.采用生物电子等排体进行替换 2.前药设计 3.软药设计 4定量构效关系研究,50,1.采用生物电子等排体进行替换,电子等排体: 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。这一关系被扩大到外层电子数相等的原子、离子或基团，被称作电子等排体。,51,1.采用生物电子等排体进行替换,生物电子等排体含义：凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团都称为“生物电子等排体”。有时这也被称作非经典的电子等排体。,52,2.前药设计,前药
17、:药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药(Prodrug)。,53,前药设计的目的, 增加药物的代谢稳定性。 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性。 消除药物的副作用或毒性以及不适气味。 改变溶解度以适应剂型的需要。,54,增加药物的代谢稳定性,羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效。将其侧链上的羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收得以改善。,雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢，作用时间短暂。与长链脂肪酸形成的酯类，因不溶于水而贮
18、存于体内脂肪组织中成为延效制剂。,55,提高作用选择性,利用作用部位的某些特异的物理及化学或生物学特性，应用前药原理设计前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位。如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位，而后，通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来。许多有效的抗癌药物就是根据这种设想而设计的，例如从氮芥到环磷酰胺。,56,消除药物的副作用或毒性以及不适气味,抗疟药奎宁具有强烈的苦味，利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁，适合于小儿应用。许多抗生素都有强烈的苦味
19、，例如氯霉素、红霉素等，就是利用结构中的羟基酰化作用来遮蔽苦味的，常用的前体药物有氯霉素棕榈酸酯和琥珀酸酯，红霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等。,57,3.软药设计,软药:设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药”(soft drug)。,58,3.软药设计,阿曲库铵在生理pH和体温下，由于季氮原子的位上的强吸电子作用，可进行Hofmamn消除，生成N-甲基四氢罂粟碱和其它代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了氯筒箭毒碱类肌肉松弛药的蓄积中毒副作用。,59,3.软药设计,60,Thank You!,
