1、白血病的治疗,病 因,病毒因素：成人细胞白血病和淋巴瘤患者分离出病毒（）, 小儿白血病不明确. . 化学因素：苯及其衍生物,亚硝胺类物质，保泰松、氯霉素. 细胞毒药物如氮芥、CTX、P16、26等。 放射因素：取决于剂量（中、大剂量），小剂量不确定。放射工作者、接受放射线诊断和治疗发病率高. 遗传因素：21-三体综合征(1/74)，Fanconi综合征(1/12)，家庭成员白血病时，高4倍。单卵双生，另一个为20-25%.染色体数量的异常，以及易位、倒置、缺失等结构异常，使基因的结构、表达异常。基因表达和或基因的失活是细胞恶变的基础之一 .,诊 断,骨髓和外周血中具有某些分化相关抗原的淋巴细胞
2、超过30%，髓系细胞超过20%，即可考虑为白血病细胞。 （ 形态学为主，免疫学、分子生物学为辅）,分 类,骨髓形态学(Morphology M) 细胞免疫学(Immunology I) 细胞遗传学(Cytogenetics C) 分子遗传学(molecular genetics,M),形态学,一、急性： 1. ALL：L1 、 L2、 L3 2 AML： M1：急性粒细胞白血病，未分化型。 M2：急性粒细胞白血病，部分分化型。 M3：急性早幼粒细胞白血病。 M4：急性粒一单核细胞白血病。 M5：急性单核细胞白血病。M6：急性红白血病。 M7：急性巨核细胞白血病。,二、慢性： (1)慢性淋巴细胞
3、性白血病 CLL (2)慢性粒细胞白血病 CML (3)慢性粒单细胞白血病 CMML 三、特殊类型： 慢粒急变，低增生型急性白血病、淋巴肉瘤型白血病、组织细胞肉瘤白血病、浆细胞白血病、毛细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病、嗜碱粒细胞白血病、难分型的急性白血病等。小儿ALL为主，约占小儿白血病的75以上；AML约占20-25%；慢性只占3-5左右。,骨髓形态学(Morphology M),三种急性白血病的常用细胞化学染色,过氧化物酶：过氧化物酶主要存在于中性粒细胞的颗粒、嗜酸粒细胞及单核细胞中，如果能证实白血病细胞浆中存在此种酶就可认为属于急性髓系细胞白血病，尤其用于M1及L2的鉴别。 特异性酯酶：此
4、酶为粒细胞特有，又称粒细胞酯酶，主要用于区别单核细胞及粒细胞系。所有血细胞中除粒细胞及组织嗜碱细胞阳性外余皆为阴性，但是苏丹黑及过氧化物酶对粒细胞系更敏感更为可靠。 非特异性酯酶：此酶在单核细胞、巨噬细胞、巨核细胞和血小板呈阳性，其中单核细胞和巨噬细胞反应较强，此活性能被氟化钠抑制，但淋巴细胞和粒细胞不能被氟化钠抑制。,细胞免疫学(Immunology I),1975年Kohler and Milstein创造了杂交瘤单可隆抗体.免疫分型主要用于补充形态学分型的不足,也是诊断双表白血病型如髓系标志阳性的ALL或淋巴系标志阳性的AML的唯一方法。 “分化群”（Clusters of Differ
5、entiation） T CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 CD8 B CD10 CD19 CD20 CD22 AML CD33 CD13 CD14 CD15 CD11 RBC CD71 PLT CD41CD42,背景,CD34 干/祖细胞（+）成熟细胞（-）CD3CD20CD41 成熟T、B、髓、红、巨核（+）幼稚HSC（-）CD45 白细胞（+）HLA-DR 早期髓系、单核系，B细胞系 （+）,白血病,1. 血细胞分化过程正常表达的抗原缺失/过度 B-ALL CD45 （-），T-ALL CD34（+）。2. 淋、髓系相关抗原共同表达 CD22 CD33。3. 不成熟和成熟抗原共同表
6、达 CD34 CD564. 细胞表面和细胞浆抗原共同表达 细胞膜（M）CD7 /细胞浆（C）CD3 MCD19 /CCD22,细胞免疫学(Immunology I),T-ALL免疫分型,B-ALL免疫分型,细胞免疫学 AML CD13 CD33 MPOT-ALL CD3 CD5 CD7B-ALL CD10 CD19 CD22,其 他,混合性白血病（Mixed Lineage Leukemia，MAL）或杂合性白血病（Hybridleukemia HAL）。可以同时或先后表达两种或两种以上系列的特征，起源于多能干细胞。双表型：同一个白血病细胞同时表达淋系和髓系特征；双系型（双克隆型）：同时存在具
7、有淋系和髓系特征的两群独立细胞群；转换型：白血病细胞由一个系列向另一个系列转化（6M） 。 极低分化的AML（M0）AML的更早形式，无典型的形态和组化特征，淋巴抗原（-），髓系抗原（+） 急性未分化型白血病（AUL）细胞起源更早，分化程度极差或未分化且无任何系列标志（细胞学，免疫学，基因学） 凡是在出生后至第四周内诊断的白血病称为先天性白血病,细胞遗传学(Cytogenetics C),1960年Nowell Ph t (9:22)(q34:q11) 染色体数目异常（ALL）分为五型: (1)超二倍体组：指染色体数50条,占ALL的25%30%,以4、6、10、14、17、18、20、21及
8、染色体最常见，多为前B细胞型,对治疗反应佳,预后好。 (2)超二倍体组：染色体数为4750条,占10%15%,预后中等。 (3)假二倍体：染色体数目正常,但有结构重排，占4%,常表现为染色体易位，以L2型多见，预后差， (4)低二倍体：染色体数46条,占7%8%,以45条者居多，一般为20号染色体缺失，预后最差。 (5)正常二倍体：染色体数正常,占10%,T细胞型多见,预后中等。,染色体结构异常：染色体结构异常主要指染色体的移位，缺失，插入,约50%为易位。大部分白血病病例可发现有染色体异常存在。移位导致特定基因的表达异常或产生新的融合基因是白血病发生的分子基础,也决定了白血病细胞的生物学特征
9、及治疗反应,在此基础上的白血病分型最能准确反映疾病本质,是未来的发展方向 。,细胞遗传学,AMLCML t (9:22) (q34:q11)APL t(15:17) (q22:q12) M2 t(8:21) (q22:q22) ALL:（4:11）（q21:q23） （1:19）（q23:q13）（8:14）（q24:q32）,分子遗传学(Molecular genetics M) 分子生物学(Molecular Biology M),CML(ph) t(9:22)(q34:q11) BCR/ABL APL t(15:17)(q22:q12) RAR-/PML AML-M2 t(8:21)(q
10、22:q22) AML-1/ETO,MICM,Cellular and molecular genetic abnormalities of childhood ALSubtype of Chromosomalleukemia abnormalities Fusion genes AML/M2 t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO(MTG8) AML/M2(M4) t(6;9)(p23;q34) DEN/CAN AML/M3 t(15;17)(q22;q11-22) PML/RAR AML/M4 t(11;19)(q23;p13) HRX(MLL)/ENL AML/M4Eo in
11、v(16)(p13q22) CBF/SMMHC AML/M7 t(3;3)(q21;q26) ENI-1/? CML t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL(b3a2 or b2a2) CMML t(5;12)(q33;p13) CBF/TEL,Pre-B/early pre-B-ALL t(12;21)(p13;q22) TEL/AML1(ETV6/CBF2) t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL(e1a2) t(1;19)(q32;p13) E2A/PBX1 t(4;11)(q21;q23) ALL1/AF4 t(11;19)(q23;p13) ALL1/AF9 t(
12、17;19)(q22;p3) E2A /HLF Mature-B-ALL t(8;14)(q24;q32.3) Myc/IgH t(8;22)(q24;q11) Myc/Igt(2;8)(p11;q24) Myc/Ig T-cell T-ALL t(11;14)(p13;q11) TTG2/TCRt(1;14)(p33;q11) TAL1(SCL)/TCRt(10;14)(q24;q11) HOX11/TCR t(7;9)(q34;q34) TAN1/TCR,临床分型,ALL分为标危（standard risk SR） 和高危（high risk HR）两大类。 50109/L. 6. 强的松
13、60mg/m2.d,d8白血病细胞1109/L. 7. SR诱导周没有缓解。具备上述因素之一者为HR, 否则为SR.,AML难治性： 经典诱导方案两疗程未CR CR1后六个月内复发 CR1后六个月后复发，原诱导方案未CR 多次复发 复发 BM中白血病细胞20 BM中白血病细胞5但20，经有效治疗未CR 髓外白血病,治 疗,支持治疗 免疫治疗 化学治疗 造血干细胞移植治疗,免疫治疗,1969年Mathe用BCG、同种异体白血病白细胞治疗ALL 1. 非特异性自动免疫刺激剂 BCG（AML CR） 2. 特异性自动免疫刺激剂 自身、同种异体白血病原粒细胞（AML） 3. IL-2 IFN（1975
14、） 4. LAK细胞（1982） 5. 基因免疫治疗,化 疗,原则：按型、联合、足量、间歇、交替、长期80年代后, ALL的DFS60%其原因为：1。CNSL2。多药联合强烈化疗(大剂量化疗)3。针对危险度选择治疗方案(risk-directed therapy)BFM86 (19861990)722 (6Yr)1996SJCRH (19911997)818 (5Yr)1998上海(19881991)81.3(5Yr)1994北京(19871991)74.4(5 )1994温州,背景,1865年lissauer：亚砷酸溶液治疗CML 第二次世界、1942年耶鲁大学Gilman ,Goodman
15、,Lindskog氮芥试用于肿瘤明显缩小。 1948年Farber氨基喋呤 ALL。 1965多种药物轮换治疗。 1968联合化疗。 1969免疫治疗、BMT。,分类,烷化剂 （DNA结构）CTX抗代谢药（DNA合成 ） -MP、MTX 核酸的转录（RNA合成）ADR、 DNR 有丝分裂抑制剂（纺锤体）VCR 细胞周期特异性药物（CCSA）S/M期 周期分期特异性药物（CCPSA）ARA-C、VCR 自身限制性药物 （SLA）-MP、MTX 细胞周期非特异性药物（CCNSA）CTX、 HHARG0期细胞是复发的根源,组成,原则构成化疗方案的各药，应是单独使用时有效构成化疗方案的各药，应是不同的
16、作用机制、时相构成化疗方案的各药，应是不同的毒性类型化疗方案已经过严密的临床实验证明其使用价值 化疗方案的选择患者 明确的诊断 肿瘤的范围 患者的状况治疗目标治疗史治疗性质个体化,方式（治疗）,根治性化疗（Curative Chemotherapy）治愈姑息性化疗(Palliative Chemotherapy )缓解症状研究性化疗(Investigational Chemotherapy)探索新方法辅助性化疗(Adjuvant Chemotherapy)手术、RA后化疗新辅助性化疗(Neo- Adjuvant Chemotherapy)手术、RA前化疗,方式（应用）,1.全身化疗（Induc
17、tion Chemotherapy ）取得缓解。 2.辅助化疗（Adjuvant Chemotherapy） 防止复发转移 。 3.新辅助化疗(Neo- Adjuvant Chemotherapy)或起始化疗（Primary Chemotherapy）A：局部肿瘤缩小 B：清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后。 4.特殊途径化疗包括胸腔内，心包腔内化疗腰椎穿刺鞘内给约动脉插管化疗将抗癌药物制成脂质体微球(liposome),化疗的现代概念,诱导治疗（remission induction therapy）缓解后治疗(post remission therapy)巩固治疗(consolidat
18、ion therapy)维持治疗(maintenance therapy)强化治疗( intensification therapy)早期强化治疗(early therapy)晚期强化治疗,缓解标准,（）完全缓解（ complete remission CR）临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润表现；血象血红蛋白90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板100109/L；骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。 （）部分缓解(PR) 临床、血象及骨髓象项中有或项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%。 （）未缓解(NR) 临床、血象
19、及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%，其中包括无效者。,ALL的治疗,（）诱导缓解治疗：白血病的治疗关键在于早期阶段。主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达到，最大程度地杀灭白血病细胞，减少微量残留白血病细胞数量，防止耐药形成。(VDLP、VCLP、VDCP) （）巩固治疗 ：经诱导缓解达到CR后，继续治疗个疗程，(CAT) （）庇护所预防：约50%的患儿在三年内可发生CNSL；约10-15%的男孩发生睾丸白血病，复发的重要原因，单纯药物鞘注，颅脑放疗加鞘注，大剂量、放疗及鞘注并用，颅脑放疗影响儿童的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。 （）维持治疗
20、与加强治疗 ：诱导缓解后，体内约有108-1010的微量残留白血病细胞,需要继续维持治疗(十X）,复发的治疗,骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解（Continued Complete Remission CCR）年以上者；尤其停药后复发者预后较好，约80%以上CR2，约40可长期存活。治疗18个月以内复发，则预后不良。由于对多种药物已经产生耐药（Multiple Drug Resistance MDR），CR2少，既使获得缓解，很快复发。 应用二线化疗药物26与Ara-C，BMT 中枢神经系统复发,CNSL诊断标准,有中枢神经系统症状和体征（尤其是颅内压增高的症状和体征）。
21、脑脊液的改变：压力增高，0.02KPa（200mm2O），或60滴分；白细胞数0.01109/；涂片见到白血病细胞；蛋白450mg/L，或潘氏试验阳性。排除其他原因所致中枢神经系统或脑脊液的相似改变CNSL标准为:CSF 中白细胞0.005109/L,且CSF 沉淀标本为原、幼淋巴细胞。CNS1 CNS2 CNS3 TLP+ TLP-,CNSL的治疗,联合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三联鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常两次后，改为每1、2、3、6周各次，此后每q6-8w，直至停止化疗。放疗：对反复发生CNSL者，经鞘注CSF正常后进行颅脑放疗18-26，周内完成，第周开始
22、脊髓放疗10-18。脑室内化疗：利用Ommaya贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺。但有一定危险性，导管位置不易固定，有合并感染的危险等。,单纯睾丸复发,多在缓解年以后，停药后复发者比较多见。 临床多无自觉症状，仅出现硬肿。开始多为一侧肿大，若不进行治疗，对侧也可波及。 治疗主要为睾丸放疗。一侧睾丸复发时，应进行对侧睾丸活检。若仅为一侧发生浸润，则对患侧进行放疗。由于睾丸活检往往不能反映整个睾丸的情况，因此主张对两侧睾丸同时放疗，总量20-24。 凡CNSL或睾丸白血病复发者，无论有无骨髓复发皆应进行全身再次诱导缓解治疗，否则容易骨髓复发
23、,疗程,ALL均需连续(或维持)治疗，对42个报告进行荟萃分析(Meta-analysis)的结果显示,缩短治疗时间至18个月或以下使复发率明显增高,但延长治疗时间至3年以上并不能提高生存率。因而目前广为接受的治疗时间为2.53年。,ALL的预后因素,治疗前相关因素: 年龄和白细胞数,起病时年龄50109/L者为高危型,预后差。年龄210岁或白细胞数低于50109/L者预后较好。 细胞和分子遗传学亚型:t(9;22)(q11;q23)/BCR-ABL 和t(4;11)(q21;q23)/MLL1-AF4阳性的ALL属超高危型，需尽早BMT.。低二倍体亚型对多种化疗不敏感,可BMT。t(1;19
24、)(q23;p13)/E2A-PBX1阳性者虽也属高危型,用烷化剂及强烈化疗，可取得与标危型相似的效果。t(12;21)(q13;q22)/TEL-AML1阳性和高二倍体型预后最好,采用以抗代谢药为主(如大剂量甲氨蝶呤)的联合化疗,即可取得90%以上的长期无病生存率。,治疗相关因素：对泼尼松试验的反应,化疗前口服泼尼松每天60 mg/(m21周),第八天检查外周血原始细胞数,1109/L者为差反应,预后不良,而25%者为难治性白血病。微小残留白血病（MRD）的水平;诱导(2W/4W 1 %,CR10-2或晚期强化治疗后10-3者,复发危险高于同期阴性患儿的1015倍,这是迄今为止最有力的独立预
25、后因素。,AML的治疗,治疗相关因素预后良好t(15;17)、 t(8;21)、 inv（16）预后不良（-5q）、（-7q）、 inv（3）/ t(3;3),治 疗,诱导缓解DA(3+7)方案，CR可达70%以上 缓解后的强化治疗(1)DA、IA、MA(E)、HA(E)交替 相对强烈(2)HDAra-c2-3 g/(m2次),q12h6-10次强烈(3)HD后用ABMT解救(4)BMT,难治与复发病例的治疗,复发率仍很高，长期无病生存率仅35左右，耐药白血病产生的原因可能为：原发耐药，即原来存在于体内的耐药细胞亚群因敏感细胞被选择性杀伤而涌现；继发耐药，即由于药物治疗诱导细胞特性改变，导致耐
26、药性的产生。目前多数学者认为，白血病复发主要是由原发性耐药的白血病细胞亚群所引起。 治疗方案较多，但治疗原则是：应用与常用药物作用机制不同的新抗白血病药物。如米托蒽醌、-氮杂胞苷、去甲氧柔红霉素等；加大剂量；应用无交叉耐药的现有药物的新组合方案。对于停药复发者仍可采用原治疗方案。,预 后,AML的预后因素 白细胞数50109 治疗前有MDS病史或继发于药物、放射线的患者细胞和分子遗传学亚型;伴有t(15;17)(q21;q23)/PML-RARa 和t(8;21) (q22;q22) /AML1-ETO的M2,M3型预后较好,化疗可获得与BMT相似的效果累及11q23或MLL基因重排者如（p2
27、2;q23)，t(4;11)(q21;q23)者预后很差。达到CR的速度，应用DA一个疗程CR者,长期生存的机会大；相反二个疗程仍不能缓解者,以后获完全缓解的机会大大减少,即使缓解也极易复发。,化疗并发症,骨髓抑制ANCPLT 贫血 胃肠道恶心 呕吐（急性、延缓性、预期性）黏膜炎 腹泻 便秘 肺毒性 心毒性 肝毒性 GPTVOD 纤维化 肾毒性 皮肤毒性 神经毒性 过敏反应 性腺机能 第二肿瘤,造血干细胞移植(HSCT),供体 异基因HSCT(Allo-HSCT) 同基因HSCT(Syn-HSCT) 自体HSCT(Auto-HSCT) 来源 骨髓移植(BMT) 外周血干细胞移植(PBSCT)
28、脐血干细胞移植 (CBSCT),骨髓移植（ALL）,ALL联合化疗对儿童ALL效果较好，故先不采用BMT治疗。但对于部分高危、复发和难治的病例，BMT才是最有效的治疗手段。,骨髓移植（AML）,AML第一次缓解（CR1）后进行BMT治愈率高，复发率较低；以异基因骨髓移植（allogeneic BMT，allo-BMT）效果最好。 CR1进行allo-BMT，其DFS5可达50左右，第二次缓解（ CR2）后进行BMT， DFS5 亦可达30左右自体骨髓移植（autologous BMT，auto-BMT）用于没有合适HLA配型供髓者。,展 望,1.ALL 与危险度相适应的治疗临床：年龄、白细胞数、性别、免疫表型、CNSL（CNS2、TLP+）遗传和分子学：治疗的早期反应：MRD（-）90（ 10-4-10-3 ）25 （10-2） 2.AML 强化治疗方案加强药物作用机制研究（耐药逆转剂 CSA）针对白血病发病机制的治疗措施（靶细胞表面抗原 GO）抗血管生成药物的开发。,新方法,分子生物学的定向治疗信号转导通路 STI571（CML） 免疫疗法单克隆抗体（Hu-M195 CD33 ）与药物、免疫毒素相结合 肿瘤疫苗,
