1、天然产物化学,natural products chemistry,第一章 绪论,探索疾病治疗的新药（抗癌、镇痛、消炎、风湿） 改变剂型 改进中药炮剂方法 发现新的药源材料（如紫杉醇）和新的先导化合物 在实际生活和现实生活中也很有意义战争年代 现代社会,学习天然药物化学最重要和最基本的目的和意义,学习天然药物化学的基本要求,课堂要求、课后要求、考试,目的要求,1天然药物化学的含义,2天然药物研究对象、发展历史,3. 掌握研究天然产物的一般方法和程序,5. 各类天然产物化合物简述,4 利用天然产物开发新药的途径？发现前景活性物质途径活性研究（抗癌、抑菌）毒理实验临床实验,活性成分的分子结构鉴定方
2、法 一次代谢、二次代谢及生源合成途径 如何进行天然产物研究？确定目标方法和路线及可行性报告论证试验做好笔记观察仔细,(5)“反应停”致“海豹肢”畸形：19591962年在欧洲、南美、澳大利亚、日本等国发现许多新生婴儿的上、下肢特别短，甚至没有上臂没有大腿，手和脚直接连在身体上；有的儿童还有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。报道约有12000余海豹肢畸形儿，近半数陆续死亡。经过长期流行病学调查研究和动物实验，证明海豹肢畸形儿是由于患儿的母亲在妊娠期服用治疗妊娠反应药“反应停”所致。美国等国的药品管理制度比较严格，没有批准“反应停”在本国销售，就没有发生大规模药害事件。(6)己烯雌酚致少女阴道癌：
3、19661969年，美国波士顿妇科 医院发现99例十几岁少女患阴道癌，原因是患者母亲曾因先兆流产而在孕期服用过己烯雌酚。(7)全球回收“拜斯亭”事件：2001年8月，由于降脂药物“拜斯亭”引起严重的横纹肌溶解综合征，使得拜耳公司在全球隶属医药公司回收拜斯亭。,药源性危害或称药害是指药品不良反应以及因不合理用药所致的药物毒副反应。轻则引起不适,重则可以致命。早在20世纪70年代，世界卫生组织就指出，全球有1/3的病人不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用药。本世纪国外报道的重大药害事件有17起，累计至少死亡2万余人，伤残万余人。特别是“反应停”事件，更是令世人震惊。在此,仅将几起常用药引发的重大
4、药害事件予以简述。(1)氨基比林致粒细胞缺乏：早在1922年以后陆续发现用此药的病人出现口腔炎，发热咽喉痛等症状。检验结果为白细胞，特别是粒细胞减少。经调查证实，氨基比林可导致粒细胞缺乏。至1934年，美国有1981人死于此病，欧洲死亡200余人。(2)二硝基酚致眼及骨髓损害： 减肥药二硝基酚致白内障失明占总用药人数的1%；致骨髓抑制177人，死亡9人(3)孕激素致女婴外生殖器男性化：孕激素如黄体酮有时用于治疗先兆性流产等。19391950年在美国发生600余名女婴出现外生殖器男性化，经调查，其母亲在妊娠期间均曾服用过黄体酮。(4)醋酸铊中毒：此药用于脱发，治疗头癣。19301960年在各国一
5、些患者用药后近半数慢性中毒，死亡万余人。,世人震惊的药害事件,黑龙江省齐齐哈尔市第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”等5种含假药成分的药品流入市场，这些假药是用有毒化工原料“二甘醇”冒充药用辅料“丙二醇”制成，今年5月在临床使用中连续发生致人死亡事件；3个月后，安徽华源药业擅自降低药品消毒时间和温度，导致不合格“欣弗”流入市场，致多人伤亡。,“齐二药”和“欣弗”事件,四 利用天然产物开发新药的途径,经验积累,中药研究离不开祖国医学长期实践所积累的经验，是寻找新药的极为重要的源泉和基础。古代，人类在寻找新药的漫长历史中，在亲身“尝试”中不断积累各种药物知识，即神农尝百草的方法。在天然药物的研
6、究过程中，要注重经典文献的调研，如根据中医经验和历代医书上记载中药青蒿对“截疟”有效。东晋葛洪著肘后备急方中记载，“青蒿一握，水二升渍，绞取汁尽服之”，说明青蒿中含有抗疟有效成分，且加热易破坏，故将青蒿低温提取获得抗疟有效成分青蒿素，用于抗疟具有显著的特点，又通过构效关系研究合成了新的衍生物，疗效显著提高，且水溶解性更强。 文献是前人积累的宝贵经验，通过查阅文献了解近缘植物的研究概况。只有了解前人成功经验和方法，才能最大限度的借鉴和利用前人的经验开展新的研究十少走弯路，节省人力、物力和时间。,偶然发现,偶然发现在新药研究和发现中是较常见的，最典型的例子是青霉素的发现，1928年，英国细菌学家弗
7、莱明一次在研究葡萄球菌的实验中偶然发现那次培养的细菌有些菌落没有生长，仔细观察发现，在这次实验中，培养基被霉菌污染所致，后来从这种霉菌中发现了能杀灭细菌的物质青霉素，开辟了抗生素治疗疾病的新领域。,药物普筛,本世纪初，特别是30年代以来，世界各国开展了在特定药理模型的基础上筛选药物的工作，对天然药物的筛选，导致了许多新药的发现。 药物的筛选有两种方法：,A分离纯化得到纯品化合物，然后再进行活性测试。 优点： (1)目标清楚，方法简捷，指标明确，标准同一。 (2)分得标准品后可进行多种药理活性的测试。 缺点： (1)如果选择的分离方法不当，活性化合物丢失的可能性极大。 (2)对于极微量活性化合物
8、，这种方法很容易漏检。,B在活性筛选方法的指导下进行化合物的分离提取(Bioassay Directed Separation)。 在供试样品的活性确定以后，选用简易、灵敏、可靠的活性测试方法作指导；在分离的每一阶段对分离所得的各个组分进行活性定量研究和评价，跟踪其中活性的部分。 缺点： (1)活性测试的样品及工作量均大大增加； (2)要求分离工作者与活性测试人员两个方面的配合。 优点： (1)由于分离过程中，没有化合物类型的框框限制，只以活性为指标进行追踪，故发现新化合物的可能性很大。 (2)如果分离过程的某一阶段，如因分离方法或材料选择不当，导致活性化合物的分解变化或流散时，还能迅速查明原
9、因，并可采取相应的措施进行补救。对天然活性化合物的分离来说，这是一种较好的方法。,五、研究天然产物的一般方法和程序,1、天然药物有效成分的提取,溶剂法,水蒸气蒸馏法,升华法,一、溶剂提取法,1、溶剂提取法及其原理,根据“相似相溶”原理，选择与化合物极性相当的溶剂将化合物从植物组织中溶解出来，同时，由于某些化合物的增溶或助溶作用，其极性与溶剂极性相差较大的化合物也可溶解出来。,溶剂提取法是根据天然产物中各种成分在溶剂中的溶解性质，选用对活性成分溶解度大，对不需要溶出成分溶解度小的溶剂，而将有效成分从药材组织内溶解出来的方法。,2、常用溶剂的特点,环己烷,石油醚,苯,氯仿,乙醚,乙酸乙酯,正丁醇,
10、丙酮,乙醇,甲醇,极性：小 大,亲脂性：大 小,亲水性：小 大,比水重的有机溶剂：氯仿,与水分层的有机溶剂：环己烷 正丁醇,能与水分层的极性最大的有机溶剂：正丁醇,与水可以以任意比例混溶的有机溶剂：丙酮 甲醇,极性最大的有机溶剂：甲醇,极性最小的有机溶剂：环己烷,介电常数最小的有机溶剂：石油醚,常用来从水中萃取苷类、水溶性生物碱类成分的有机溶剂：正丁醇,溶解范围最广的有机溶剂：乙醇,运用溶剂提取法的关键，是选择适当的溶剂。溶剂选择适当，就可以比较顺利地将需要的成分提取出来。选择溶剂要注意以下三点：溶剂对有效成分溶解度大，对杂质溶解度小；溶剂不能与中药的成分起化学变化；溶剂要经济、易得、使用安全
11、等。,3、溶剂的选择,4、各种溶剂提取法,连续回流提取法等,浸渍法,渗漉法,煎煮法,回流提取法,浸渍法：浸渍法系将天然产物粉末或碎块装人适当的容器中，加入适宜的溶剂（如乙醇、稀醇或水），浸渍药材以溶出其中成分的方法。,渗漉法：渗漉法是将天然产物粉末装在渗漉器中，不断添加新溶剂，使其渗透过药材，自上而下从渗漉器下部流出浸出液的一种浸出方法。,01 溶剂罐 02 变频物料泵 03 快速渗漏机 04 流量计 05 渗滤液罐 06 可调试电加热水箱 07 热水泵 08 高效旋转薄膜蒸发器 09 浓缩液罐 10 冷凝器 11 冷却器 12 受却器 13 真空泵 14 控制柜,SLNS-快速渗漉提取浓缩机
12、组工艺流程图,SLNS-快速渗漉提取浓缩机组,煎煮法：煎煮法是我国最早使用的传统的浸出方法。所用容器一般为陶器、砂罐或铜制、搪瓷器皿，不宜用铁锅，以免药液变色。直火加热时最好时常搅拌，以免局部药材受热太高，容易焦糊。有蒸汽加热设备的药厂，多采用大反应锅、大铜锅、大木桶，或水泥砌的池子中通入蒸汽加热。还可将数个煎煮器通过管道互相连接，进行连续煎浸。,回流提取法：应用有机溶剂加热提取，需采用回流加热装置，以免溶剂挥发损失。小量操作时，可在圆底烧瓶上连接回流冷凝器。溶剂浸过药材表面约12cm。在水浴中加热回流，一般保持沸腾约1小时后放冷过滤，再在药渣中加溶剂，作第二、三次加热回流分别约半小时，或至基
13、本提尽有效成分为止。此法提取效率较冷浸法高，大量生产中多采用连续提取法。,连续回流提取法：应用挥发性有机溶剂提取天然产物有效成分，不论小型实验或大型生产，均以连续提取法为好，而且需用溶剂量较少，提取成分也较完全。实验室常用脂肪提取器或称索氏提取器。连续提取法，一般需数小时才能提取完全。提取成分受热时间较长，遇热不稳定易变化的成分不宜采用此法。,二、 水蒸气蒸馏法,水蒸气蒸馏法，适用于能随水蒸气蒸馏而不被破坏的天然产物成分的提取。此类成分的沸点多在100以上，与水不相混溶或仅微溶，且在约100时存一定的蒸气压。当与水在一起加热时，其蒸气压和水的蒸气压总和为一个大气压时，液体就开始沸腾，水蒸气将挥
14、发性物质一并带出。,三 、升华法,固体物质受热直接气化，遇冷后又凝固为固体化合物，称为升华。天然产物中有一些成分具有升华的性质，故可利用升华法直接自天然产物中提取出来。,例如樟木中升华的樟脑（camphor），在本草纲目中已有详细的记载，为世界上最早应用升华法制取药材有效成分的记述。,茶叶中的咖啡碱在178以上就能升华而不被分解。游离羟基蒽醌类成分，一些香豆素类，有机酸类成分，有些也具有升华的性质。,2、天然药物有效成分的纯化与精制结晶、重结晶、升华、层析法以及离子交换法等。,根据物质溶解度差别进行分离,根据物质在两相溶剂中的分配系数不同进行分离,根据物质的吸附性差别进行分离,纯度的检验： 纯
15、的化合物有固定的物理常数，如：熔点、沸点、比重、折射率等。,一、根据物质溶解度差别进行分离,1、结晶,结晶是利用温度不同引起溶解度的改变而使有效成分以晶体的形式析出以达到分离物质的目的。,（1）杂质的除去：天然产物经过提取分离所得到的成分，大多仍然含有杂质，或者是混合成分。有时即使有少量或微量杂质存在，也能阻碍或延缓结晶的形成。所以在制备结晶时，必须注意杂质的干扰，应力求尽可能除去。,（2）溶剂的选择：制备结晶，要注意选择合宜的溶剂和应用适量的溶剂。合宜的溶剂，最好是在冷时对所需要的成分溶解度较小，而热时溶解度较大。溶剂的沸点亦不宜太高。,（3）结晶溶液的制备 ：制备结晶的溶液，需要成 为过饱
16、和的溶液。,（4）制备结晶操作,（5）重结晶及分步结晶：晶态物质可以用溶剂溶解再次结晶精制。这种方法称为重结晶法。结晶经重结晶后所得各部分母液，再经处理又可分别得到第二批、第三批结晶。这种方法则称为分步结晶法或分级结晶法。,（6）结晶纯度的判定：化合物的结晶都有一定的结晶形状、色泽、熔点和熔距，一可以作为鉴定的初步依据。,2、溶剂沉淀： 在溶液中加入另一种溶剂以改变混合溶剂的极性，使一部分物质沉淀析出，从而实现分离。,3、沉淀剂沉淀：（1）金属离子沉淀；（2）酸碱沉淀；（3）非离子型聚合物沉淀；（4）均相沉淀。,4、盐析沉淀,二、根据物质在两相溶剂中的分配系数不同进行分离,2、 分配比与pH,
17、一般 pH12,则酸性物质呈离解状态(A-)、碱性物质则呈非离解状态(B)存在。据此,可采用图1-1所示在不同pH的缓冲溶液与有机溶剂中进行分配的方法,使酸性、碱性、中性及两性物质得以分离。,两相溶剂萃取在操作中还要注意以下几点：,1）先用小试管猛烈振摇约1分钟，观察萃取后二液层分层现象。如果容易产生乳化，大量提取时要避免猛烈振摇，可延长萃取时间。如碰到乳化现象，可将乳化层分出，再用新溶剂萃取；或将乳化层抽滤，或将乳化层稍稍加热；或较长时间放置并不时旋转，令其自然分层。乳化现象较严重时，可以采用二相溶剂逆流连续萃取装置。,2） 水提取液的浓度最好在比重1.11.2之间，过稀则溶剂用量太大，影响
18、操作。,3） 溶剂与水溶液应保持一定量的比例，第一次提取时，溶剂要多一些，一般为水提取液的1/3，以后的用量可以少一些，一般1/4-1/6。,4）一般萃取34次即可。但亲水性较大的成分不易转入有机溶剂层时，须增加萃取次数，或改变萃取溶剂。,4、超临界流体萃取技术,超临界流体萃取是以某一介质作为萃取剂，在其临界温度和临界压力之上的条件下，从液体或固体物料中萃取出待分离的组分的一种方法。,超临界流体由于接近液体的密度使之具有较高溶解度,由于接近气体的粘度, 使之具有良好的流动性能,扩散系数介于气液之间,使之对待萃取的物料组织有良好的渗透性,这些特征大大提高了溶质进入超临界流体的传质速率。,(1)
19、超临界流体萃取的特点,萃取过程在较低温度范围内进行,特别适用于具有热敏性或易氧化的成分。萃取介质通常选用二氧化碳,二氧化碳化学性质稳定,无腐蚀性、无毒性、不易燃、不易爆,萃取后容易从分离成分中脱除,不会造成污染,适用于食品和医药行业。,工艺条件容易控制,通过对温度和压力进行调节, 可以实现选择性萃取和分离。,萃取产物的理化性质保持良好,产品质量好,且无溶剂残留问题,萃取介质循环利用,无环境污染问题。,超临界流体萃取需要冷媒和高压支持且生产量较小,操作成本大。,超临界二氧化碳萃取流程图,超临界流体的应用,咖啡因萃取 植物油：胚芽油、玉米油、亚麻酸 天然香料：杏仁油、柠檬油 啤酒花 尼古丁,大型超
20、临界流体萃取装置,三、根据物质的吸附性质差别进行分离,物理吸附 (physical absorption) 也叫表面吸附,是因构成溶液的分子(含溶质及溶剂)与吸附剂表面分子的分子间力的相互作用所引起。,特点：是无选择性、吸附与解吸过程可逆、 可快速进行。故在实际工作中用得最广。如采用硅胶、氧化铝及活性炭为吸附剂进行的吸附色谱即属于这一类型。,化学吸附(chemical absorption),如黄酮等酚酸性物质被碱性氧化铝吸附,或生物碱被酸性硅胶吸附等吸附质与吸附剂之间要发生化学反应的一类吸附。 特点：具有选择性、 吸附十分牢固、有时甚至不可逆,故用得较少。,半化学吸附(semi-chemic
21、al absorption),如聚酰胺对黄酮类、醌类等化合物之间的氢键吸附,力量较弱,介于物理吸附与化学吸附之间的一类吸附。,吸附柱色谱法用于物质的分离,吸附色谱法中硅胶、氧化铝柱色谱在实际工作中用得最多。有关注意事项如下:,(1) 硅胶、氧化铝吸附柱色谱过程中,吸附剂的用量一般为试样量的3060倍。试样极性较小、难以分离者,吸附剂用量可适当提高至试样量的100200倍。,据此可选用适当规格的色谱管, 实验室中常用色谱管的规格如下所示，其高度与直径比约为(15:1) (20:1)。,色谱管内径(cm):0.5 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10 长度 (cm):10
22、15 30 45 60 75 90 120 150,(2) 硅胶、氧化铝吸附柱色谱,应尽可能选用极性小的溶剂装柱和溶解试样,以利试样在吸附剂柱上形成狭窄的原始谱带。,(3) 洗脱用溶剂的极性宜逐步增加,但跳跃不能太大。实践中多用混合溶剂,并通过巧妙调节比例以改变极性,达到梯度洗脱分离物质的目的。,(4) 为避免发生化学吸附,酸性物质宜用硅胶、碱性物质则宜用氧化铝进行分离。,(5) 如液-液分配色谱中所述,吸附柱色谱也可用加压方式进行,溶剂系统可通过 TLC进行筛选。,3、天然产物有效成分的分子结构鉴定,4、天然产物有效成分毒理学、药效学评价,MS法测定分子量,分子式的测定 元素分析法(EA)
23、质谱法 HR-MS、同位素丰度法 1H、13C-NMR法,PEAK I/BASE MASS DIFF C H N O 386 0.51% 341.2293 -3.5 19 33 0 5 388 1.41% 348.2268 -5.9 24 30 1 1 -3.2 21 32 0 4 389 0.68% 349.2288 3.6 20 31 1 4 390 1.10% 350.2385 5.4 20 32 1 4 392 0.60% 366.2378 -2.8 21 34 0 5,功能团的判断 化学法 光谱法 光谱分析,UV,C=O,苯环,IR,苷键,甲基,1H-NMR,在陆生植物体内的然产物的
24、主要类别有：生物碱、萜类、甾体、苷类、黄酮类、蒽醌类、糖类、蛋白质、脂类等等。,六 各类天然产物简述,植物二次代谢与生物合成程,三羧酸循环 （TCA） 丁酮二酸 -酮戊二酸 丁二酸,鞣酸类,CO2 H2O,h / 叶绿素,磷酸烯醇式丙酮酸,甲戊二羟酸,丙酮酸,丙二酸单酰辅酶A,赤藻糖4-磷酸,葡萄糖代谢,莽草酸,苯丙素类,芳香族氨基酸,脂肪族氨基酸,嘌呤、嘧啶,脂肪酸类,萜 类,甾 醇,胡萝卜素类,生物碱类,肽 类,含氮化合物,香豆素、木 脂（质）素,黄酮类,-氨基乙酰丙酸,核苷,核苷酸类,醌 类,胆 碱,卟啉类,前列腺素类,脂肪族及芳香族聚酮类,乙酰辅酶A,苷 苷是糖的衍生物，是糖在植物体内
25、的一种储存形式，因为苷经水解后能释放出糖。如： 凡水解后能生成糖和非糖物质的一类化合物，通称为苷类。,苯丙素类,是天然存在的一类含有一个或几个C6-C3基团的酚性物质。苯核上常有羟基或烷氧基取代。 其中最广泛分布的羟基桂皮酸类是组成木质素的基本单位。,苯醌类化合物具有一定的生物活性，如中药凤眼草的果实中得到的2，6-二甲氧基苯醌有抗菌作用；花酸藤果中得到的信筒子醌有驱肠内寄生虫作用。,2，6-二甲氧基苯醌,信筒子醌,苯醌类化合物,从热带柿科一植物中分得的三色柿醌为一橙红色针晶，属邻醌衍生物，该植物在非洲曾用作治疗麻风病。 胡桃醌、拉帕醌有抗癌活性。 从中药紫草中分得一系列萘醌类衍生物，有止血、
26、抗炎、抗菌、抗病毒及抗癌作用。,三色柿醌,胡桃醌,拉帕醌,黄酮类化合物,1952年以前，黄酮类化合物主要是指基本母核为2-苯基色原酮的一系列化合物。 色原酮 2-苯基色原酮（黄酮）,现在的黄酮类化合物则泛指两个苯环（A与B环）通过中央三碳链相互连接而成的一类化合物。 C6-C3-C6,黄芩为清热解毒类中药，抗菌成分主要有黄芩苷(baicalin)、次黄芩素(wogonin)等。,黄酮醇类（flavonols）,槲皮素(quercetin)具有抗炎、止咳祛痰等作用。槲皮素片用于治疗支气管炎。此外还有降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉、增加冠脉血流量等作用。 芦丁
27、(rutin)是槲皮素的O芸香糖苷。用于治疗毛细管脆弱引起的出血病，并用作高血压的辅助治疗剂。,黄酮类化合物的生物活性,1. 对心血管系统的作用 Vp样作用：芦丁、橙皮苷等有Vp样作用，能降低血管脆性及异常通透性，可用作防治高血压及动脉硬化的辅助治疗剂。 扩冠作用：芦丁、槲皮素、葛根素 降血脂及胆固醇：木樨草素,紫杉醇,萜类化合物,萜类化合物种类繁多，结构复杂，性质各异，因而其生理活性也是多种多样的，例如： (1)抗生育活性；芫花酯甲(yuanhuacin)、芫花酯乙(yuanhuadin)均为引产药。 (2)抗白血病、抗肿瘤活性：雷公藤内酯(triptolide)、雷公藤羟内酯(tripdi
28、olide)、鸦胆丁(bruceantin)等。 (3)驱蛔虫和杀虫活性：如驱蛔素(ascaridole)，川楝素(chuanliansu，toosendanin)、土木香内酯(costunolide)等。,萜类化合物的生理活性,(4)抗疟活性；如青蒿素(arteannuin)、鹰 爪甲素(yingzhaosu A)。 (5)神经系统作用：如治疗神经分裂症的 马桑内酯类化合物。 (6)抗菌痢和抗钩端螺旋体活性；如穿心莲内酯(andrographolide)、穿心莲新甙(neoandrographolide)、14去氧穿心莲内酯(14-deoxyandrographolide)。 (7)抑制血小
29、板凝集、扩张冠状动脉、增强免疫功能：如芍药甙(paeoniflorin)。,甾体,又名类固醇化合物（steroids），因其结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核，1936年给这类化合物提出一个总称“甾体化合物”，“甾”字很形象化地表示了这类化合物的骨架，即在含有四个稠合环“田”字上面连有三个支链“”。C10、C13上各有一个甲基，称为角甲基。 C17位有侧链。,目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶心、呕吐等胃肠道反应；且有剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停止跳动。 其中某些强心苷对动物
30、肿瘤有效，主要是细胞毒作用。,生物碱定义：天然产的含氮有机化合物。 下列除外： 低分子胺类：甲胺、乙胺； 氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类、维生素；,生 物 碱 (Alkaloids),麻黄碱,秋水仙碱,颠茄碱，阿托品,小檗碱,利血平,吗啡,生物碱的的生理活性： 黄莲中的小檗碱berberine(黄连素)具有抗菌消炎作用 萝芙木中的利血平reserpine具有降压作用 罂粟中的吗啡morphine具有镇痛作用,七、中药及天然药物化学的研究现状及发展前景,众所周知，从“神农尝百草”至今，中华民族几千年来之所以能够繁衍昌盛、绵延不断，靠的就是中医中药。中医中药在临床应用了几千年，
31、其疗效经过了实践的检验，并成为世界文化的一朵奇葩。但是由于生产工艺比较落后，质量监控亟待改进，特别是中医独特的哲学思想使一般西方人难以理解，成为中药产品在全世界进一步推广发展的严重障碍。所以，新药研究与开发成为当今十分重要和紧迫的课题。,中国的天然药物资源情况 在中国，天然药物有中药、草药、民族药物及民间药、地方习惯用药等。而且，中药多不单用，绝大多数是按照一定的组方规律配伍应用，构成复方（或方剂），传到近邻日本，则称为“汉方药”。同样的药材，由于组方配伍不同，在疗效及副作用方面都会有所差别。实际上。这也就构成了不同的药物。这一点可以说是中药最大的特点。现在有据可查的中药总数有6000余种（实
32、际常用中药仅300余种），但由之构成的中药复方（方剂）数量则大约是它的十倍。,从活性提取物出发，进一步采用生物活性跟踪分离方法（bioactivity一guided isolation）追踪分离到活性成分单体并测定其结构。所得到的活性成分单体进行进一步的药效、毒性、质量监控研究之后，或直接开发成新药，或进行结构修饰后开发成新药，或只作为先导化合物（leading compounds）进行结构改造后制成新药。这样做成的新药可以用作药物疗法(pharmacotherapy）。典型实例如：morphine、taxol等。当然，这一阶段的工作能否成功，关键在于能否从天然资源中得到尽可能多的新的活性化合
33、物。没有新的活性化合物，新药研究就成了无源之水、无本之木。,怎样才能得到更多的新的生物活性化合物呢？这里简单概括了世界各国的成功经验。对中国来说，从已有长期临床实践经验的中药出发去寻找新的活性成分将会是一条成功的捷径。,现在，介绍一种新的从天然药物中筛选生物活性化合物的方法。这种方法最先由日本北海道药科大学鹿野教授提出，其基本设想是：中药化学成分虽然多种多样，但是当作为口服药物应用时，只有那些能被吸收的成分才是活性成分研究的目标。具体的研究方法是将药材的水或醇提取物给大鼠口服投药，随后在间隔一定时间后分别收集血清、尿及胆汁样品，测定它们的3DHPLC图谱，比较投药前后的差别。随后分离纯化投药之
34、后在血清、尿及胆汁样品中出现的新成分，鉴定它们的结构，探讨它们的活性，研究这些成分的药物动力学及药理学。通常认为，通过这种途径发现的活性化合物才可能是真正的活性成分。当然，它们可能原本就存在于中药及天然药物中，但也可能是在体内吸收、代谢过程中形成的人工产物。,（4）中药多作为复方形式在临床配伍应用，但中药复方发挥作用的物质基础及其组方原理基本上还没有作为天然药物化学的研究课题。,八、中药和天然药物的研究方面仍然存在很多问题,（l）某些化学家只对新化合物有兴趣。迄今所研究过的中药中，只有很小的百分比是为了研究活性化合物；,（2）即便是通过活性追踪方法研究的中药，通常也只是利用一种类型的活性筛选模
35、型，无法反应中药的综合药理作用。,（3）大多数中药民间常用以水煎方式进行口服，然而化学工作者较少注意进行水溶性成分的研究；,（5）中药有着多方面的药理作用，且一般通过调节人体的整体平衡发挥疗效。但迄今为止，在追踪活性成分时，人们多只采用单一的活性筛选体系。因此很难说得到的所谓“活性成分”是代表中药临床疗效的真正的活性成分。,（6）人体内源性环境对中药化学成分的影响也很少考虑或几乎不予考虑。因此，所得到的“活性化合物”可能是真正的活性成分，也很有可能仅仅是前体药物。,（7）从中药成天然药物中得到的活性成分，往往未做进一步的结构修饰或者结构改造，并就结构活性相关问题进行深入探讨，对创新药物的贡献不
36、大。研究成果也未能更好地用于指导中药制剂的标准化、规范化，对推动中药现代化起的作用不大。,九、天然产物化学研究的发展趋势及展望,（l）化学家将更多注意研究活性成分，如：活性成分的研究将取代一般化学成分研究；比起对发现新结构来说，将更多注意发现新的活性；将会更多注意水溶性及醇溶性成分的研究；生物活性跟踪分离方法将成为研究天然活性成分的主流；,（2）为了得到真正的活性成分，将采用多指标活性筛选体系，并且化学成分的体内代谢也应给予更多考虑；,（3）将更多注意人体内源性环境对中药化学成分的影响。中药复方化学成分的研究也将提到议事日程；,（4）中药及天然药物活性成分研究得到的成果将不只是提供用作研究开发新药的先导化合物，还将为标准提取物的制备提供科学的基础。,
