1、铂类药物新进展及肺癌中的应用,海南省人民医院 董 文,主要内容,一、铂类药物的发展历史,美国 Rosenberg 20世纪60年代,揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕,实验:电场对细菌生长的影响,首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象,5,第一次，1974年,第二次，1976年,第三次，上市后,顺 铂 不 顺,铂化合物,1969年,10种获上市,仅5种广范应用,抑制细胞实验,28种,数千种,7,已上市的铂类化合物,二、铂化合物的作用机制和种类,8,（一）癌症发生的机制,致癌因子,恶性增殖细胞,正常细胞,病毒、真菌、亚硝胺、无机物、放射线等,9,（二）铂类药物作用机理,J.Welink,
2、et al. Journal of Chromatography B,1996,675,107-111. 2. Aristides G. et al. Biochemical Pharmacology,1995,50(1):33-38.,DNA复制受抑制,致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物,铂与DNA 作用的形式,1）链内交联（主要方式）,2）链间交联,3）DNA-蛋白质分子间交联,顺铂 氨基基团- Cl。,奈达铂 甘醇酸基团-取代Cl。,乐铂 1,2二氨甲基环丁烷 - 乳酸基团,卡铂 环丁二羧酸基团取代Cl。,奥沙利铂 载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，
3、离去基团由草酸基团取代Cl。,（三）铂化合物种类,三、铂化合物的毒性,15,铂化合物的毒性,铂化合物主要毒性反应,（1）肾毒性,（2）胃肠道毒性,（4）神经系统毒性,（5）耳毒性,（3）血液系统毒性,16,常用铂类化合物的毒性的比较,四、未上市处于试验阶段的铂类化合物,18,(1)赛特铂（Satraplatin，JM26）,第1个进入临床试验的口服铂类化合物,英国Johnson Matthey公司与施贵宝联合开发,I期临床发现药动学存在非线形关系，未达到最大耐受剂量即停止研究,剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神经、耳毒性,II期治疗小细胞肺癌有效率31，治疗非小 细胞肺癌17例，1例PR
4、，5例稳定目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临床试验。,日本开发的第2代铂化合物,剂量限制性毒性为白细胞下降，最大 耐受剂量1g/，无神经、肾、耳毒性， 胃肠反应较轻,II期临床剂量8001000mg/， 每34周给药2次，显示对卵巢癌、睾丸癌、 前列腺癌、乳腺癌有效，而对非小细胞肺癌、 子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。,正进行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效,(2)WA2114R,(3)SKI2053R,(4) L-NDDP,1个进入临床试验的亲脂性铂化合物,美国开发,大耐受剂量：300mg/，未报道骨髓抑制及肾毒性,II期临床治疗恶性胸膜瘤，有病人出现严重肺炎,五、肺部肿瘤中的临床应
5、用,Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24,含铂的双药化疗是晚期NSCLC一线治疗基石,Tax:泰素；Gem:吉西他滨；Txt: 泰索帝；Vnr:诺维本,晚期NSCLC全身治疗,EGFR基因敏感突变 不存在
6、耐药基因,ALK融合基因阳性,病理分型和分子遗传学特征,GFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知,EOCG,01分,2分,3分,含铂两药方案 非铂类两药联合 联合血管生成抑制剂治疗,单药化疗 最佳支持治疗,选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量,克唑替尼,GFR-TKIs 一线治疗,最佳支持治疗,中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016年版),广泛期SCLC的化疗,EOCG,02分,3分,EP、EC IP、IC 胸部放疗 PCI,最佳支持治疗 单药化疗 减量化疗 联合局部放疗,一线化疗过程中疾病进展,难治性复发,一线化疗结束3个月内进展,一线化疗结束3个月以后进展,耐药
7、复发,敏感复发,疗效差，有效率10,预期有效率约为25,临床试验,3m6m内复发,6m后复发,拓扑替康、伊立替康、 吉西他滨或紫杉醇,初始化疗方案,中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016年版),患者基本情况及铂类相关毒性作用交叉耐药指南,中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016年版),中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016年版),2005年 中 国,1986年 英 国,1978年 美 国,1995年 日 本,结论： 以洛铂为主的联合化疗方案治疗NSCLC患者的疗效与以顺铂为主的联合化疗方案相当但安全性优于后者 由于纳入研究的样本量偏小、 质量较低， 该结论尚需大样本、 多中心的RCT
8、进一步验证,含 LBP 联合方案在一线治疗、维持治疗及二线治疗中均取得较好疗效， 与含 PDD 联合方案疗效相当安全性和耐受性较好 LBP 治疗晚期 NSCLC 的循证医学证据还不够充分， 需要加强研究， 尤其是大样本的前瞻性 随机对照多中心临床试验,呼吸内镜介入治疗是一种有效的治疗手段,呼吸内镜介入治疗的方法,支气管镜下介入治疗,内科硬质胸腔镜下介入治疗,血管介入治疗 1、抗癌药物 CDDP、CBP VP-16 CTX MTX等2、栓塞材料 明胶海绵 碘油 微球学术上有争论,呼吸内镜介入治疗是一种有效的 治疗手段支气管镜下注药，胸腔内 注入及胸腔镜下喷洒血管介入,总结,铂类的发展历程并不顺，上市并广泛使 用的种类不并多，且有一定的毒副作用,含铂的双药化疗是晚期肺癌一线 治疗基石,含 LBP 联合方案在一线治疗、 维持治疗及二线治疗中均取得较好疗效， 丰富了铂类药物的选择 循证医学证据还不够充分,谢谢您的聆听,
