1、第十五章 药品质量标准的制订,第一节 概述,一、制定药品质量标准的目的与意义,药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。,二、药品质量标准的分类,（一）国家药品标准,1. 中华人民共和国药典（Ch.P）,2. 局颁标准,（二）临床研究用药质量标准,新药研制单位制订临时性的质量标准该标准仅在临床试验期间有效，仅 供研制单位与临床试验单位使用。,（三）暂行或试行药品标准,（四）企业标准,又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。,三、药品质量标准制订的基础,
2、（一）文献资料的查阅和整理 （二）有关研究资料的了解化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺、辅料等,四、药品质量标准制订与修订的原则,必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则。,（一）安全有效毒性较大的杂质应严格控制；药物的晶型及异构体应着重研究。,（二）先进性赶超世界先进水平。选择“准确、灵敏、简便、快速”的检验方法。,（四）规范性,（三）针对性加强对药品内在质量的控制，有针对性地规定检测项目。标准中限度的规定要密切结合实际。,尽可能采用先进标准，使标准能起到提高药品质量、保证择优发展和促进对外贸易的作用。,五、药品质量标准制定工作的长期性1. 质量标准
3、将伴随产品终身2. 不断发展和提高,第二节 药品质量标准的主要内容,维 生 素 C,Weishengsu C,Vitamin C,C6H8O6 176.13,本品为L-抗坏血酸。含C6H8O6不得少于99.0%,名称,分子量,结构式,分子式,【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无 臭，味酸；久置色渐变微黄；水溶液显酸性反应。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯 甲烷或乙醚中不溶。,熔点 本品的熔点（附录VI C）为190 192 ，熔融时同时分解。,比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.10g的溶液，依法测定（附录VI E），比旋度为+20.5至+21.5 。,【鉴
4、别】（1）取本品0.2g，加水10ml溶解后，分成二等份，在一份中加硝酸银试液0.5ml即生成银的黑色沉淀。在另一份中，加二氯靛酚钠试液12滴，试液的颜色即消失。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集450图）一致。,【检查】 溶液的澄清度与颜色 （附录 A）,炽灼残渣 （附录 N）,铁 原子吸收分光光度法（附录 D）,铜 原子吸收分光光度法（附录 D）,重金属 （附录 H 第一法）,【含量测定】 碘量法,细菌内毒素 （附录 E）（供注射用）,【类别】 维生素类药。,【贮藏】 遮光，密封保存。,【制剂】 （1）维生素C片 （2）维生素C泡腾片 （3）维生素C泡腾颗粒 （4）维生素C注
5、射液 （5）维生素C颗粒,一、名称,药品的名称包括中文名称、汉语拼音名称和英文名称。,中文药品名称按照中国药品通用名称收载的名称和命名原则命名，应科学、明确、简短，且不得使用代号或暗示疗效的术语。,英文名称采用“国际非专利药品名”（INN）。,有机药物化学名称系根据中国化学会编撰的有机化学命名原则命名，母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）的命名系统一致。,中文名称应尽量与英文名称对应。,Morphine 吗啡 音译 Adrenalin 肾上腺素 意译 Chloroquinum 氯喹 音意合译,制剂的名称按国家药品标准工作手册制剂编写细则要求进行命名。建议：复方制剂宜按各成分名+剂
6、型。如：阿莫西林克拉维酸钾片大的复方制剂才用复方字样。如：复方门冬维甘滴眼液少用简缩名+剂型。如：贝敏伪麻片,性状项下记述药品的外观、臭、味、溶解性、一般稳定性情况以及物理常数等。,1. 外观与臭味毒、剧、麻药不作“味”的记述,二、性状,2. 溶解度 溶解度是药品的一种物理性质， 药物的化学结构与溶剂的特性决定 了药品的溶解度。,3. 物理常数 物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的重要指标。,构成法定药品质量标准，测定方法收载于药典附录。,三、鉴别,鉴别法选用的基本原则：
7、1. 方法应有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。2. 化学法与仪器法相结合。3. 尽可能采用药典中收载的方法。,鉴别方法评价的效能指标：专属性、耐用性,四、检查,检查项下包括反映药品的安全性与有效性的试验方法和限度、均一性与纯度等制备工艺要求等内容。,杂质限量检查要求的效能指标：专属性、检测限、耐用性杂质定量测定要求的效能指标： 准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围和耐用性,确定杂质检查及其限度的基本原则：1. 针对性2. 合理性,五、含量测定,（一）常见含量测定方法及其特点容量分析法、重量分析法、光谱 法、色谱法（GC、TLC、HPLC）、 抗生素微生物检定法、酶分析法、电 泳法、旋光
8、度测定法等。,（二）选择含量测定法的基本原则1. 原料药（西药）首选容量分析法2. 制剂首选色谱法3. 酶类药物首选酶法4. 计算分光光度法5. 新药应选用原理不同的两种方法进行对照性测定,（三）含量测定中分析方法的验证1. 对实验室等内容的要求2. 含量测定方法要求的效能指标准确度 、精密度、专属性、线性、范围、耐用性。,（四）含量限度的确定1. 根据不同的剂型 如：维生素B1原料药 99.0% 片 剂 90.0110.0% 注射液 93.0107.0%,2. 根据生产的实际水平积雪草中各种苷类成分，提取时 不易分离和提纯，故其原料药以积雪 草总苷计，含量应不少于60.0%盐酸罂粟碱的提取方
9、法已成熟稳 定，故含量标准订为不少于99.0%， 注射液应为标示量的95.0105.0%。,3. 根据主药含量的多少主药含量大，分布均匀，要求严。阿司匹林片（0.5g/片）：95.0% 105.0。主药含量少，难以分布均匀，要求宽。炔雌醇（5g/片）：80.0%120.0%。,六、贮藏,药品的贮藏条件及药品的有效期由稳定性试验来确定。,Ch.P（2005）附录C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,稳定性试验包括影响因素试验、加 速试
10、验与长期试验。影响因素试验用 一批原料药进行。加速试验与长期试 验要求用三批供试品进行。,第三节 西药药品质量标准起草说明,一、起草说明的编写细则,（一）新增原料药质量标准的起草说明1. 概况 临床用途；我国投产历史；工艺改革和重大科研成果；国外药典收载情况；目前国内生产情况和质量水平。,2. 生产工艺3. 标准制定的意见或理由4. 与国外药典及原标准进行对比，并对本标准的水平进行评价5. 列出起草单位和复核单位的意见6. 列出主要的参考文献,（二）新增制剂标准的起草说明1. 处方2. 制法3. 标准制订的意见和理由,（三）上版药典已收载品种的修订说明1. 对附录方法有实质性修改的项目2. 对
11、原标准的检验方法进行过修改的项目，或新增的检测项目3. 对原标准限度的修改,本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。,二、西药药品质量标准及起草说明示例,盐酸左氧氟沙星 Yansuan Zuoyangfusaxing Levofloxacine Hydrochloride,根据原子量表（12C=12.00）计算，本品C18H20FN3O4HClH2O分子量为：415.85。,依据有机化学命名原则(1984)，本品化学名称为：本品为(S)-(-)
12、-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3,-de-1,4苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。,本品为（S）-（-）-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3,-de-1,4苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。按干燥品计算，含C18H20FN3O4HCl不得少于98.5。,含量限度本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含C18H20FN3O4HCl不得少于98.5%。经对三批样品测定，含量均符合规定。,【性状】本品为类白色至淡黄色
13、结晶性粉末；无臭，味苦。本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。,1. 聚集状态、颜色、臭、味和稳定性本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。故规定：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。,2. 溶解度经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，溶解度均符合规定。,比旋度 取本品，精密称定，加水制成每1ml中约含20mg的溶液，照旋光度测定法（中国药典附录E）测定，按干燥品计算，比旋度应为-5055。,3. 比旋度经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水
14、溶液（20mg/ml）的比旋度为-55，故规定本品的比旋度为-5055（含右旋异构体不超过5%）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。,【鉴别】（1）取本品约50mg，置干燥试管中，加丙二酸约30mg与醋酐0.5ml，在8090水浴中加热25min，显红棕色。（2）本品显有机氟化物的鉴别反应中国药典（附录）。,1. 丙二酸醋酐反应本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。,2. 有机氟化物的鉴别本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。,（3）取本品，加盐酸溶液（91000）制成每1ml中约含5g
15、的溶液，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录A）测定，在293nm的波长处有最大吸收。,3. 紫外一可见分光光度法鉴别本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（91000）中，在293nm波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在2931nm处。,（4）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。 （5）本品的水溶液应显氯化物的鉴别反应中国药典(附录),4. 红外分光光度法鉴别本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。,5. 氯化物反应本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。,【
16、检查】溶液的颜色 取本品0.10g，加水10ml溶解后，照分光光度法（中国药典附录A），于450nm波长处测定，吸光度不得过0.25。,1. 溶液的颜色本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于450nm波长处测定，吸光度不得过0.25，经对三批样品试验，均符合规定。,溶液的澄清度 取本品0.10g，加水10ml溶解后，照澄清度检查法（中国药典附录B）测定，溶液应澄清。,2. 溶液的澄清度本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。,酸度 取本品0.10g，加水10ml溶解后，照pH测定
17、法（中国药典附录H）测定，pH应为3.55.0。,3. 酸度本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为4.5，故规定溶液pH应为3.55.0。经对三批样品测定，均符合规定。,氟 取本品约45mg，精密称定，照氟检查法（中国药典附录E）测定，按干燥品计算，含氟量应为4.34.8%。,4. 氟本品为有机氟化物，理论含氟量为4.57。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。,有关物质 取本品，加甲醇制成每1ml中含5.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇稀释成每lml中含50g的溶液
18、作为对照溶液。照薄层色谱法（中国药典1995年版二部附录V B）试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷一甲醇一浓氨溶液(7.541.5)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，不得多于2个，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。,5. 有关物质采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星Rf值约为0.4，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主成分的1.0%。经对三批样品检测，均符合
19、规定。,干燥失重 取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得过5.0%（中国药典附录L）。,6. 干燥失重本品分子结构中含1个结晶水，理论含水量4.33%。经试验，在105干燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在105干燥，减失重量不得过5.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（中国药典附录N），遗留残渣不得过0.2%。,7. 炽灼残渣依照常规检查，在500600炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过0.2%。,重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典附录H第二法），含重金属不得过百万分之二十。,8. 重金属取炽灼
20、残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过2010-6。故规定含重金属不得过2010-6。,【含量测定】 取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸50ml，温热使溶解，放冷，加醋酐5ml与醋酸汞试液5ml，照电位滴定法（中国药典附录A），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于39.78mg的C18H20FN3O4HCl。,（八）含量测定 1. 方法依据依据新药审批办法要求，原料药含量测定首选容量法。因本品结构中含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测
21、定。,2. 介质及指示剂的选择（1）介质的选择 本品在冰醋酸中微溶。经试验，本品0.3g可溶于50ml温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。（2）指示剂的选择 经由电位法试验，以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易准确判断，故采用电位法指示终点。,（3）滴定度根据分子量计算，滴定度为每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于39.78mg的盐酸左氧氟沙星无水物（C18H20FN3O4HCl ）,3. 方法验证经试验，本法的效能指标如下：（1）方法准确度与精密度 方法回收率为99.9，RSD为0.17(n=6)。（2）方法专属性与适用性 有关物质对测定有干扰，可通过有关物质检查控
22、制。,4. 样品测定经对三批样品测定，本品按干燥品计算，含盐酸左氧氟沙星（C18H20FN3O4HCl ）均不低于98.5%。,【类别】抗菌药【剂量】口服一次112224mg一日2次或遵医嘱。【注意】对喹诺酮类药物有过敏史禁用，孕妇，哺乳者妇女及儿童不宜用，肾功能损害慎用。,【贮藏】遮光，密闭保存。【制剂】盐酸左氧氟沙星片。【使用期限】暂定二年。,（一）名称本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。,起草说明,（二）化学名称依据有机化学命名原则（
23、1984），本品化学名称为：本品为（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1，2，3，-de-1，4苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。,（三）分子量根据原子量表（12C=12.00）计算，本品C18H20FN3O4HClH2O分子量为：415.85。,（四）含量限度本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含C18H20FN3O4HCl不得少于98.5%。经对三批样品测定，含量均符合规定。,（五）性状 1. 聚集状态、颜色、臭、味和稳定性本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气
24、遇光颜色逐渐变黄。故规定：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。,2. 溶解度经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，溶解度均符合规定。,3. 比旋度经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（20mg/ml）的比旋度为-55，故规定本品的比旋度为-5055（含右旋异构体不超过5%）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。,（六）鉴别1. 丙二酸醋酐反应本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。,2. 有机氟化物的鉴别本品为含氟有机化合物，应显有机氟化
25、物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。,3. 紫外一可见分光光度法鉴别本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（91000）中，在293nm波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在2931nm处。,4. 红外分光光度法鉴别本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。,5. 氯化物反应本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。,（七）检查1. 溶液的颜色本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于450nm波长处测定，吸光度不得过0.25，经对三批样品试验
26、，均符合规定。,2. 溶液的澄清度本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。,3. 酸度本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为4.5，故规定溶液pH应为3.55.0。经对三批样品测定，均符合规定。,4. 氟本品为有机氟化物，理论含氟量为4.57。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。,5. 有关物质采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星Rf值约为0.4，与有
27、关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主成分的1.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,6. 干燥失重本品分子结构中含1个结晶水，理论含水量4.33%。经试验，在105干燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在105干燥，减失重量不得过5.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,7. 炽灼残渣依照常规检查，在500600炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过0.2%。,8. 重金属取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过2010-6。故规定含重金属不
28、得过2010-6。,（八）含量测定 1. 方法依据依据新药审批办法要求，原料药含量测定首选容量法。因本品结构中含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测定。,2. 介质及指示剂的选择（1）介质的选择 本品在冰醋酸中微溶。经试验，本品0.3g可溶于50ml温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。（2）指示剂的选择 经由电位法试验，以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易准确判断，故采用电位法指示终点。,（3）滴定度根据分子量计算，滴定度为每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于39.78mg的盐酸左氧氟沙星无水物（C18H
29、20FN3O4HCl ）,3. 方法验证经试验，本法的效能指标如下：（1）方法准确度与精密度 方法回收率为99.9，RSD为0.17(n=6)。（2）方法专属性与适用性 有关物质对测定有干扰，可通过有关物质检查控制。,4. 样品测定经对三批样品测定，本品按干燥品计算，含盐酸左氧氟沙星（C18H20FN3O4HCl ）均不低于98.5%。,第四节 中药药品质量标准起草说明,一、中药制剂质量标准制订的前提,1. 处方组成固定,2. 原料稳定,3. 工艺稳定,二、中药制剂质量标准的主要内容,(一)名称,(二)处方,(三)制法,(四)性状,(五)鉴别,(六)检查,(七)浸出物,(八)含量测定,(九)功能与主治,(十)用法与用量,(十一)规格,(十二)贮藏,三、中药制剂质量标准起草说明,四、中药药品质量标准及其起草说明示例,
