1、1糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2018 年修订版）吸入型糖皮质激素（ICS）是治疗气道急、慢性炎症的常用药物。临床儿科杂志编辑部组织儿科呼吸领域专家对糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014 年修订版）进行了再次修订，用以指导广大儿科医务工作者和家庭正确选择和使用雾化吸入糖皮质激素，从而规范和完善糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科临床的应用。以下为 2018 年修订版共识中关于支气管哮喘糖皮质激素雾化吸入疗法的相关内容。一、糖皮质激素雾化吸入疗法概述1、基本概念吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法。采用吸入疗法时， 药物以气溶胶的形式输出， 随呼吸气流进入体内。 由于气
2、溶胶具有很大的接触面， 有利于药物与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效。 其中，直径 1 5 m 的药雾微粒最为适宜，5m 的微粒， 则绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体内 ；而 布地奈德 二丙酸倍氯米松 ；而在哮喘患者中，则为布地奈德 丙酸氟替卡松 二丙酸倍氯米松，表明布地奈德有更强的抗炎作用和肺组织靶向性。药物的亲脂性和脂质结合能力是影响 ICS 通过肺组织及肺内滞留时间的两个特殊的 PK 参数。 高亲脂性的 ICS 能够有效地穿过靶细胞膜，与胞浆内受体结合。但是，亲脂性过大，不利于 ICS 在水 /脂相间的组织转运，使得药物平均吸收时间延长。因此要求 ICS 既有适度脂溶性又有适当
3、水溶性。布地奈德在3保留较高亲脂性的同时，具有高亲水性， 更易透过气道黏液层，发挥快速抗炎作用。 部分 ICS 的 C21 位羟基，如布地奈德可与肺组织中的脂肪酸发生可逆性的酯化反应。 具有酯化作用的 ICS 肺内滞留时间延长，不但产生持久的肺部抗炎作用，而且还增强了 ICS 的肺部/系统作用比值，使抗炎效果更具肺部特异性。ICS 主要在肝脏清除， 清除率高的 ICS 其系统性风险发生率相对亦低。 布地奈德和丙酸氟替卡松的清除率分别是 84 L/h 和 66 L/h。二丙酸倍氯米松及其活性代谢物 17 -单丙酸倍氯米松 （17 -BMP）的清除率分别是 150 L/h和 120 L/h，高于肝
4、脏的血流量，表明存在肝外活化与代谢。 药物的半衰期依赖于药物的清除率，也与分布容积和机体器官 （ 肝、肾）的消除功能有关。 就安全性而言， 半衰期长的药物在体循环中的滞留时间也长，潜在的风险也大。高分布容积的 ICS，肺内的清除减慢，有利于 ICS 在肺内发挥其药理作用。但从安全性方面看， 高容积分布的 ICS 从体内清除的速度也慢，有可能产生更强的全身性作用。 丙酸氟替卡松是高亲脂性 ICS，其表观分布容积大、半衰期长，在相同剂量和相同吸入装置条件下其全身性不良反应的潜在危险较布地奈德和二丙酸倍氯米松大。42、安全性雾化吸入 ICS 的不良反应发生率低， 安全性好。不良反应的发生与药物的 P
5、K/PD、 吸入装置及患儿的依从性等因素有关。 个别患儿使用不当可出现口腔真菌感染，通过吸药后漱口或暂时停药 （1 2 d）和局部抗真菌治疗即可缓解。 其他还有声音嘶哑等， 但停药后可自行消失。 吸药后清水漱口也可减少局部不良反应的发生。 ICS 的剂量因病情需要可以增加 （ 尤其是急性期的治疗） ，但即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素的应用量而言也是小而安全的，在病情缓解后， 推荐以中、 小剂量维持治疗。 长期雾化吸入 ICS 时，应及时调整药物至最小有效维持剂量以进一步提高安全性，减少全身不良反应。 2017 GINA 指出，长期低剂量 ICS 对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响 。 研究
6、表明，与安慰剂相比， ICS 长期维持治疗所致全身不良反应 （ 生长迟缓、肾上腺抑制、 白内障、 骨密度下降和骨折）的风险未见升高，即使采用 ICS治疗 711 年后，哮喘儿童仍可达到正常的成人身高。3、注意事项雾化吸入过程中要防止药物进入眼睛，使用面罩吸药时，在吸药前不能涂抹油性面膏， 吸药后立即清洗脸部，以减少经皮肤吸收的药量。此外，在采用射流雾化时， 应尽可能使用口器吸入 （年幼者应使用面罩吸入器） ， 如使用面罩则以密闭式面罩优于开放式面罩，远离面部的开放式面罩会减少吸入肺内的药雾微粒量。 呼吸节律对吸入药雾微粒量亦有影响， 儿童哭吵时吸气短促，药雾微粒主要以惯性运动方式留存在口咽部，
7、 而且烦躁不安也使面罩不易固定，因此最好在安静状态下吸入。二、糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科呼吸系统疾病中的应用1 支气管哮喘支气管哮喘 （以下简称哮喘）是以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解， 同时伴有可逆性呼气气流受限。支气管哮喘的治疗分为急性发作期的快速缓解治疗和非急性发作期的长期控制治疗。1.1 急性发作期的快速缓解治疗5哮喘急性发作可危及生命。哮喘急性发作的治疗取决于患儿病情的严重程度以及对治疗的反应。哮喘急性发作时，必须尽快缓解气流受限，首选吸入速效 2 受体激动剂
8、（2RA） ，同时可使用 ICS 缓解气道炎症。早期应用大剂量ICS 不仅有助于哮喘急性发作的缓解，同时有助于防止进行性加重。在非危及生命的哮喘急性发作时，速效支气管舒张剂与高剂量 ICS 雾化吸入联用可作为急性发作起始治疗选择，能替代或部分替代全身糖皮质激素以减少不良反应。如起始治疗后症状未得到明显缓解或病情加重危及生命，应尽早应用全身糖皮质激素治疗。哮喘急性发作时，气道炎症加剧的同时肺功能明显恶化，需至少 10 天左右才能初步恢复；少数患儿经急诊治疗 7 天后症状仍有反复，建议急性期治疗的总疗程需至少维持 710 天。急性发作期治疗中，应密切观察并连续评估治疗反应，及时根据患儿的病情变化调
9、整用药，必要时及时加用全身激素和其他缓解类治疗用药（包括硫酸镁以及茶碱类药物）或辅助通气。1.1.1 雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘急性发作的剂量和疗程有明显呼吸困难和血氧饱和度 4 周） 。急性咳嗽主要为感染因素引起，迁延性咳嗽的病因也多为感染或异物吸入等，慢性咳嗽病因复杂。慢性咳嗽根据原因可分为特异性咳嗽 （ 咳嗽为特定疾病的症状， 如百日咳、 肺结核、 呼吸道感染等）和非特异性咳嗽 （通常所指的慢性咳嗽） 。引起儿童慢性咳嗽的原因复杂多样，不同年龄儿童慢性咳嗽的原因也有差异。儿童非特异性慢性咳嗽的病因主要包括：咳嗽变异性哮喘（CVA） 、上气道咳嗽综合征（UACS） 、感染后咳嗽（PIC
10、） 、 嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）及变应性咳嗽（AC）等。 不同病因慢性咳嗽的病理机制不同， 其中气道炎症是 CVA， EB 和 AC 共同的病理机制， 三种疾病均对糖皮质激素治疗有效，被统称为激素敏感性咳嗽 （CSC） 。咳嗽高敏感性和气道高反应性是儿童感染后咳嗽的病理生理机制。 ICS 治疗慢性咳嗽主要机制是抑制气道炎症， 降低气道高反应性， 减少气道上皮受体中 TRPV 1 （ transient receptor 11potentialcation channel subfamily V member 1）过度表达，以及咳嗽中枢的易化有关。儿童慢性咳嗽的处理原则是明确病因，针对病因进
11、行治疗。 病因不明或没有条件做检查或不愿接受检查者，可进行诊断性治疗；按 CVA、UACS、PIC 进行诊断性治疗。干性咳嗽初始可给予 ICS （雾化布地奈德 1 mg/次， 2 次 /d） ，治疗 2 3 周后再次评估，如果反应良好考虑为 CSC， 可继续予 ICS 治疗 （如雾化布地奈德， 0.5 1.0 mg/次， 2 次 /d， 4 8 周） 。对抗生素及止咳治疗无效的湿性咳嗽，如果对 SABA 有反应或支气管舒张试验阳性，可考虑 ICS 诊断性治疗 （如雾化布地奈德，1mg/次，2 次/d，2 周） 。3.1 咳嗽变异性哮喘 （ CVA）CVA 是引起我国儿童慢性咳嗽的最常见病因，是
12、哮喘的一种不典型类型。 其以咳嗽为唯一或主要表现， 不伴喘息和气促等典型哮喘的症状和体征， 具有气道高反应性，抗哮喘药物治疗有效。 其治疗原则和典型哮喘相同。 咳嗽时间越长， 进展为典型哮喘的可能性就越大，且若不及时干预， 54%的患儿会进展为典型哮喘。 未接受 ICS 治疗的 CVA 患儿即使咳嗽缓解，其支气管高反应性并未得到根本改变。 因此，CVA 患儿及早规范治疗尤为重要。CVA 的患儿治疗以吸入糖皮质激素或口服白三烯受体调节剂或两者联合治疗为主，疗程至少 8 周。临床针对不同年龄组患儿可以选择不同剂型， 如5岁 CVA 患儿可采用布地奈德混悬液雾化吸入治疗。 一项纳入了 914 例5
13、岁CVA 患儿的开放性、多中心、非干预性的国内临床研究结果显示，雾化吸入布地奈德混悬液 7 周， 能显著改善 CVA 患儿的症状评分， 减少支气管舒张剂的应用， 患儿依从性和安全性良好， 值得临床借鉴。布地奈德混悬液按其咳嗽的严重程度，分别给予 0.51.0mg/次，2 次/d，不少于 8 周。3.2 感染后咳嗽 （ PIC）PIC 是儿童慢性咳嗽的常见原因之一， 尤其多见于 5 岁的学龄前儿童。 急性呼吸道感染、 咳嗽持续时间 4 周， 排除其他慢性咳嗽疾病可考虑 PIC。 PIC 的发生可能与气道炎症和气道上皮完整性受到破坏有关，导致气道黏液分泌过多、气道和（或）咳嗽受体高反应性。 PIC
14、 通常有自限性，如果咳嗽 8 周需考虑其他病因。 有近 3/4 的 PIC 患者初期出现气道高反应，因此临12床上咳嗽症状严重或顽固性咳嗽建议采取糖皮质激素吸入治疗。长期 ICS 治疗有助于气道上皮细胞功能恢复。雾化吸入布地奈德混悬液治疗 PIC 的推荐剂量为 0.5 1.0 mg/次，使用频次依病情而定，疗程 23 周。可显著改善咳嗽症状，减少急性复发，改善肺功能和气道高反应性。3.3 嗜酸性粒细胞性支气管炎 （ EB）EB 主要表现为慢性刺激性咳嗽，干咳或咳少许白色黏液痰，多为白天咳嗽，少数伴有夜间咳嗽。EB 以慢性气道嗜酸粒细胞性炎症为特征，痰嗜酸性粒细胞3%，无气道高反应，炎症范围较局
15、限，炎症程度、氧化应激水平均不同程度低于 CVA 患儿。EB 对口服或吸入糖皮质激素治疗有效， 而对支气管舒张剂治疗无效。EB患儿吸入布地奈德 1 mg/次，2 次 /d， 治疗 4 周后， 咳嗽症状明显减轻， 痰嗜酸粒细胞水平大幅下降。 建议首选 ICS 治疗，如布地奈德雾化溶液 0.51.0 mg/次，2 次/d，持续时间不少于 8 周。3.4 变应性咳嗽 （ AC）临床上某些慢性咳嗽患儿，具有特应质，无气道高反应性，糖皮质激素和抗组胺治疗能有效缓解症状，但又非哮喘、CVA 或 EB 等，将此类咳嗽定义为AC。AC 常为刺激性干咳，无气道高反应性，无气道嗜酸性细胞浸润，咳嗽感受器敏感性明显
16、升高。AC 的治疗主要应用抗组胺药和糖皮质激素。初期可短期口服糖皮质激素 35 天。有研究使用布地奈德混悬液雾化吸入治疗，1 mg/次，2次 /d，5 天为一个疗程，共治疗 12 个疗程，可显著改善咳嗽症状。如 ICS治疗有效，推荐布地奈德治疗，0.51.0 mg/次，2 次/d ，持续 4 周以上。3.5 百日咳 /类百日咳样综合征百日咳 （ pertussis）是主要由百日咳鲍特菌感染引起的一种具有高度传染性的急性呼吸道疾病，其特征性临床症状为阵发性痉挛性咳嗽伴吸气 “ 鸡鸣” 样回声，病程可迁延数月。 类百日咳综合征指由支原体、 衣原体、 腺病毒等其他病原引起，临床难以与百日咳区别的症候
17、群。 近年来，国内外百日咳感染都呈上升趋势，出现了 “ 百日咳再现” 。目前，百日咳或类百日咳综合征的治疗仍然以早期 （ 尤其卡他期）采用13大环内酯类抗生素治疗和对症治疗等为主。 痉咳期最大的困扰是频繁剧烈的咳嗽与黏液痰，目前尚无特别有效的治疗措施。 治疗药物主要包括糖皮质激素 （ 全身使用） 、 支气管舒张剂、 抗组胺药等， 由于缺乏严谨的临床研究证据，目前没有公认的推荐意见。 国外一项研究结果表明，在常规治疗百日咳的基础上雾化吸入布地奈德 （ 2 岁 0.5 mg/次， 2 次/d； 2 岁 1 mg/次， 2 次 /d） ，可明显改善咳嗽症状。国内也有临床观察性研究报告，在给予抗感染和
18、其他一般治疗的基础上， 使用布地奈德雾化吸入对于缓解痉挛性咳嗽症状效果明显， 可避免或减少使用全身型糖皮质激素，尤其适用于小年龄儿童。对于百日咳或类百日咳综合征， 建议在痉咳期（26 周）雾化吸入布地奈德 （0.51.0 mg/次，2 次 /d） 。同时，可与 SAMA 或/和 SABA 联合雾化吸入，以减轻气道炎性渗出、黏膜水肿与黏液分泌，达到缓解临床症状的目的。4 肺炎支原体肺炎肺炎支原体肺炎（MPP）是由肺炎支原体（MP）感染引起的肺部炎症。 多见于年长儿，咳嗽剧烈，疾病早期肺部体征少，仅少数肺部可闻及细湿啰音及喘鸣音，肺部 X 线病变明显，部分患儿合并胸腔积液或出现肺外并发症。多数MP
19、P 患儿预后良好， 部分在急性期后可出现反复呼吸道感染、 慢性咳嗽及哮喘。 MP 感染引起哮喘发病及发作的机制主要与气道上皮损伤、固有免疫作用活化、Th 2 细胞过度活化有关，同时伴有气道高反应性及气道重塑。在应用大环内酯类药物治疗 MP 感染的同时， 给予 ICS 雾化吸入辅助治疗，可减轻气道炎症反应。 促进纤毛上皮细胞功能的恢复，对减轻气道高反应和非特异性炎症有较好的疗效。同时，ICS 还有助于 MP 的清除。对处于 MPP 急性期患儿，如有明显咳嗽、喘息，X 线胸片肺部有明显炎症反应及肺不张， 应用布地奈德混悬液 0.51.0 mg/次，同时联合使用支气管舒张剂雾化吸入，2 次 /d，
20、用 13 周。对处于 MP 感染后恢复期患儿，如有气道高反应性或小气道病变，或肺不张未完全恢复，可以用布地奈德混悬液雾化吸入，0.51.0 mg/d，持续使用 13 个月后复查。5 急性喉气管支气管炎急性喉气管支气管炎（Croup）是引起儿童喉梗阻最常见的原因， 6 个月 6 岁儿童最易发生， 临床上表现为声嘶、 犬吠样咳嗽和吸气性喉鸣伴呼吸困14难， 其中约 2 % 15 %的患儿需住院治疗，约 0.5 %1.5 %可能需要气管插管治疗 。多数 Croup 患儿由病毒感染引起，尤其是副流感病毒型， 其他如 RSV、 流感病毒、MP 也可引起。循证依据表明，ICS 和口服或肌注地塞米松、吸入肾
21、上腺素对中重度 Croup 有肯定的治疗效果。因而多数专家建议常规使用雾化吸入布地奈德混悬液治疗，并可在雾化吸入布地奈德混悬液中加入肾上腺素。ICS 雾化治疗能显著减轻喉部水肿和炎症， 有助于缓解病情。 系统综述表明， 地塞米松和布地奈德吸入均可有效缓解症状， 用药后 1 2 小时即可起效。 雾化吸入布地奈德治疗中重度喉气管支气管炎， 与安慰剂相比， 能明显减轻症状， 减少再就诊和再住院次数。 曾有双盲双模拟研究比较口服地塞米松 0.6 mg/kg 和雾化吸入布地奈德混悬液 2 mg 的疗效，发现两组在急诊室留院时间及降低严重度评分方面并无差异。 但是雾化吸入布地奈德混悬液比口服地塞米松的不良
22、反应更小， 起效可能更快， 可能更适合急性喉炎患者，但对严重喉梗阻者则应同时使用全身型糖皮质激素。 多数研究选择雾化吸入布地奈德混悬液的初始剂量为 2 mg/次，此后可每 12 小时雾化吸入 1 次，最多用 4次。6 急性喉气管支气管炎支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿呼吸窘迫综合征治疗过程中由于支气管、 肺损伤而产生的最为常见的肺部慢性疾病。BPD 患儿需要长期的氧疗，并维持血氧饱和度在 89%94%。一般认为，应用2RA 可改善气道通气，但对 BPD 患儿存活率、机械通气时间，以及此后的氧气依赖度并无明显影响。对于应用机械通气的早产儿，
23、全身型糖皮质激素和吸入 ICS 可减轻因机械通气所致的气道炎症，防止 BPD 的发生。人胎肺体外实验发现，布地奈德相对于地塞米松有更好的抗炎效果，能快速使全肺的趋化因子基因表达下降。已有越来越多的证据显示，极低出生体质量早产儿早期使用 ICS 可有效减少校正胎龄 36 周时 BPD 和死亡的发生。一项 863 名早产儿参与的随机对照试验发现，生后 24 h 内吸入布地奈德直至校正胎龄 32 周，与安慰剂相比，显著减少校正胎龄 36 周时 BPD 的发生及再插管率。但全身型糖皮质激15素和出生 7 d 后吸入 ICS 预防早产儿 BPD 的临床疗效尚不肯定。 考虑到 ICS 的不良反应明显少于全身型糖皮质激素，因而有必要对 ICS 的有效性和治疗方案进行深入探讨。其他治疗方法可选用利尿剂，维生素 A、E 等。欧洲、北美、东亚都有在早产儿中应用 ICS，尤其是布地奈德混悬液防治 BPD 的文献报道。 有研究采用雾化吸入布地奈德混悬液 0.5 mg/次， 2 次/d，共 14 天，也有推荐治疗 1 个月。有关雾化吸入布地奈德混悬液不良反应的报道很少。如应用剂量较大，应适当控制疗程，避免不良反应的发生。
