1、原发性肝细胞癌(HCC)的诊疗现状,内容概要,1. 流行病学 2. 诊断 3. 肿瘤分期 4. 治疗现状,肝癌流行病学现状,肝癌:全球第六位最常见恶性肿瘤,肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因1 HCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤2,1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11,最常见恶性肿瘤1,世界范围内肝癌的发病率: 存在地区差异,每100,000人口的发病率*,南亚中部,北欧,南美洲,澳大利亚/新西兰,北非,西亚,中美洲,北
2、美,东欧,西欧,南非,加勒比海地区,南欧,西非,世界,东南亚,东非,中非,东亚,0,5,10,15,20,25,30,35,40,地区,*标准化年龄,世界上不同地区的肝癌发病率 (2002),GLOBOCAN 2002 database. Available at http:/www-dep.iarc.fr/,中国为HCC高发地区,Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108,2002年全球新发病例 626,162 中国病例占55，约344,000 男性高发于女性 (2.67 : 1),HCC的危险因素: 地域差
3、异,20%,50-70%,70%,70%,10-20%,10-20%,10-20%,10%,丙肝,亚洲/非洲*,*日本除外,Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717,酒精,其他,乙肝,日本,欧洲/北美,所有地区,肝癌的诊断及分期,HCC的诊断,常见的HCC诊断性检查: 超声 其它放射学检查 CT MRI 胸部X线片 活检 肿瘤标记物 血清AFP检测 体格检查与病史 肝功能检测,肿瘤,HCC的CT检测图像,CT = computed tomography电子计算机断层摄影法 ; MRI = magnetic resonance imaging(核)磁共振影
4、像学; AFP = alfa-胎儿球蛋白,http:/www.nccn.org,早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期1。,早期诊断率低、预后不良,2个随机研究中未经治疗的HCC患者的自然生存时间（n102）2-4,1. Llovet JM. Gatroenterology 2005;40:22535 2. Llovet JM. Hepatology 1999;29:627 3. Bruix J, et al. Hepatology 1998;27:157883 4. Castells A, et al. Gastroenterology 1995;109:91722 5. Cancer Fac
5、ts & Figures 2004. American Cancer Society. Available at: http:/www.cancer.org. Accessed April 6, 2005.,5年生存率低：216, 1992-19995,HCC分期: 简介,对肿瘤进行准确分期有利于判定预后及指导治疗1 HCC的准确期难度较大：1 大多数患者有潜在的肝脏疾病 患者预后的关键评价指标尚不完全明确 不同疾病阶段的预后指标可能不同 治疗指南推荐较好的HCC分期系统应同时考虑2 肿瘤发展阶段 肝脏功能 患者健康状况 治疗对患者的影响 目前已经制定了多种分期系统,1. Llovet JM,
6、 et al. J Gastroenterol 2005;40:22535 2. Marrero JA, et al. Hepatology 2005;41:70716,常见HCC分期系统: 概述,1. AJCC Cancer Staging Manual 6th Edition. 2002; 2. Schafer DF, Sorrell MF. Lancet 1999;353:12537; 3. Makuuchi M, Kokudo N. World J Gastroenterol 2006;12:8289; 4. CLIP. Hepatology 1998;28:7515; 5. Llov
7、et JM, et al. Semin Liver Dis 1999;19:32938; 6. Leung T, et al. Cancer 2002;94:17609,TNM =肿瘤-区域淋巴结-转移tumornodemetastases; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System; CLIP = 意大利肝癌评分系统Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic Index,巴塞罗那
8、临床肝癌分期与治疗策略(BCLC),极早期 (0),早期(A) PS 0,中期(B) PS 0,晚期(C) PS 1-2,终末期(D),肝移植,化疗栓塞,新药治疗,手术切除,PEI/RF,随机对照试验 (50%),门脉转移,N1,M1,伴随疾病,有,无,3 个瘤体 3cm,上升,正常,单个HCC,2cm,肝门静脉压力/ 胆红素,HCC,Adapted from Llovet JM, et al, Lancet 2003;362:190717 Copyright 2003, with permission from Elsevier,原发性肝癌的临床诊断与分期标准： 中国抗癌协会肝癌专业委员会2
9、001年9月广州会议,分期系统尚存争议,亟待统一认识，明确治疗方案,肝癌治疗现状,HCC的治疗现状,治愈性治疗方案为早期HCC患者的治疗首选 手术切除、肝移植、局部消融 覆盖约3040的HCC早期患者 中晚期HCC患者：70% 无法接受治愈性治疗 肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益 放化疗均不敏感,Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717,手术切除的最佳条件： 单发性HCCChild-Pugh A无门脉高压胆红素正常,Llovet JM, et al. Hepatology 1999,早期HCC的治疗: 手术切除,早期HCC的治疗: 手术切除,L
10、lovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535,手术切除: 回顾性研究中患者的生存率,*手术切除后的随机试验 辅助疗法,近20年来尽管小肝癌切除例数增加10+倍，5年生存率提高缓慢,上海复旦大学肝癌研究所资料,N=194,N=2516,早期HCC的治疗: 手术切除,外科手术切除的局限性,适用于单发肿瘤且肝功能良好的患者 5年生存率尚不理想 70%的患者在5年内出现复发 辅助疗法尚未被证实,早期HCC的治疗: 肝脏移植,Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535,肝脏移植: 回顾性研究中患者的生存率
11、,肝移植的局限性 肝源不足 适于年轻且无其他重大疾病的患者 适用于不能接受外科手术切除的患者（如肝硬化） 移植后排斥反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题,早期HCC治疗：经皮消融,用于不适合手术的早期患者 化学或加热消融使肿瘤细胞坏死 PEI （经皮无水酒精注射）被广泛应用 对于ChildPugh A且单一病灶3cm的患者疗效最好（5年生存率达4050） 射频消融（RFA）：对于病灶2cm的患者，其疾病控 制率和生存率比PEI更好，不过并发症较多,Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535 Bruix J, Hepatology 2005;
12、42:1208-36,晚期HCC治疗：动脉栓塞/化疗栓塞,Adapted from Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717 Copyright 2003, reproduced with permission from Elsevier,试验 患者人数 随机效应模型的优势比(95%置信区间) Lin et al, 1998 63 GETCH, 1995 96 Bruix et al, 1998 80 Pelletier et al, 1998 73 Lo et al, 2002 79 Llovet et al, 2002 112 总计 503,异质性
13、p=0.14,0.01 0.1 0.5 1 2 10 100,有利于治疗组 有利于对照组,p=0.017,meta 分析显示TACE治疗总体显示生存获益1,介入治疗的现状：局限性,仅适用于不能切除的非转移性HCC患者大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗不适宜肝功能失代偿者可伴严重并发症TACE后复发及转移率较高栓塞不全、侧支循环建立TACE后VEGF上调、新生血管增生,1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepa
14、tology1995，23：563568 2. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568,抗血管生成药物可能 减少介入后的复发和转移率,晚期 HCC的治疗: 全身单药化疗,PR = 部分应答; CR = 完全应答,晚期HCC的治疗:全身单药化疗,PIAF = 顺铂, 阿霉素, 5-氟尿嘧啶(5-FU)与干扰素- (IFN-),晚期HCC的治疗: 全身联合化疗,UFT = 尿嘧啶,内科治疗现状：问题,对化疗药物具有普遍耐药性 随机对照试验中，尚没有化疗方案显示出生存受益 大量的毒性反应限制了细胞毒性化疗方案的使用 最常用的试验药物是阿
15、霉素,1.Lai cancer （1988）62：479,一项随机对照试验中，阿霉素治疗组25%的患者出现致死性并发症1,迫切需要有效治疗晚期HCC的药物,HCC 的靶向治疗：分子病理学,肝癌形成中的多种机制1 肝硬化后的组织损伤 1种或多种肿瘤基因或肿瘤抑制基因发生突变 细胞信号通路异常，包括2 血管原性信号通路 Wnt/-catenin通路 PI3K/AKT/mTOR通路 Raf/MEK/ERK通路 这些信号通路提供了分子靶向治疗的理论依据,AKT =蛋白激酶B protein kinase B PI3K =磷酸肌醇3激酶phosphoinositide 3-kinase ERK =细胞外
16、信号调节激酶extracellular signal-regulated kinase MEK =胞外促细胞分裂激酶 mitogen-extracellular kinase mTOR =哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamycin,1. Marotta F, et al. Clin Ther 2004;155:18799 2. Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684,HCC发病机理中的多重分子信号通路,细胞膜,c-MYC,c-JUN,Wnt受体,BcL-XL,BAD,ERK1/2,MEK1/2,-cateni
17、n,GSK3,GBP,DSH,HBx,Akt,mTOR,Raf,PKC,NF-B,Ras,NF-B,PLC,SHC,GrB2,GEF,PI3K,PTEN,p53,存活 转录/翻译,-catenin,HBx,RTK: FGFR EGFR IGF-IR c-MET,受体,Adapted from Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684,细胞增殖与存活的信号通路: Raf/MEK/ERK,c-MYC,c-JUN,Wnt受体,BcL-XL,BAD,ERK1/2,MEK1/2,-catenin,GSK3,GBP,DSH,Akt,mTOR,Raf,PKC,NF-B
18、,Ras,NF-B,PLC,PI3K,PTEN,p53,存活 转录/翻译,-catenin,1. Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954 2. Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:33946 3. Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg 2004;198:41021 4. Hwang YH, et al. Hepatol Res 2004;29:11321,HBx,作用部位 埃罗替尼 吉非替尼 拉帕替尼 RAD001 多吉美 舒尼替尼,在HCC中
19、, 许多促血管生成因子过度分泌，包括： 血管内皮生长因子 (VEGF) 血小板衍生生长因子(PDGF) 胎盘生长因子 转化生长因子与 基本的成纤维细胞生长因子(FGF) 表皮生长因子(EGF) 肝细胞生长因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8,HCC与血管发生,Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480,HCC治疗中的分子靶向药物: 概述,资料来源: Trial Trove, ClinicalTrials.gov (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, Bi
20、oPharm Insight, MedTrack,新型分子靶向药物治疗HCC的进展,酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物 -索拉非尼 RAF抑制剂/VEGF 抑制剂 (TKI) III- 阳性-西奥骨化醇 维生素D 样抗增生 III- 阴性-埃罗替尼 /吉非替尼 EGFR 抑制剂 (TKI) III- 设计-西妥昔单抗 EGFR 抑制剂 (Ab) II- 进行中-拉帕替尼 EGFR/Her2 抑制剂 (TKI) II- 进行中抗血管生成药 - 贝伐单抗 VEGF抑制剂 (Ab) II -进行中- 沙利度胺 抗血管生成 III -进行中其他分子靶向治疗-硼替佐米 蛋白酶体抑制剂 II- 进行中-诺拉曲塞
21、 胸苷酸合酶 III- 阴性- T138067 微管素抑制剂 III- 阴性,治疗药物 作用机制 研究期,结论,HCC为高流行性疾病，大多数患者为晚期 手术治疗和消融技术对早期HCC疗效显著 TACE适用于部分中晚期患者，但需控制复发转移提高疗效。 化疗有效率低、毒副作用大，目前尚无生存获益。 HCC信号传导路径的异常是靶向治疗的强大理论基础 靶向治疗在HCC中的应用正在积极研究中 Sorafenib多激酶抑制剂，在临床研发上处于领先阶段,原发性肝细胞癌诊疗前景,1. Bruix J and Sherman M. Hepatology 2005;42:120836; 2. Ryder SD. Gut 2003;52(S3):18 3. Bruix J, et al. J Hepatol 2001;35:42130; 4. Giovannini M, et al. Br J Cancer 2001;84(Suppl. 2): 747; 5. Makuuchi M 6. www.NCCN.org,HCC需要多学科、多部门综合治疗提高患者生存时间及生存质量,谢谢大家！,
