1、抗心衰新药研究进展,北京协和医院 朱文玲,心衰药物治疗目的,改善症状 减少住院 提高生活质量 改善预后，提高生存,急性失代偿心力衰竭 慢性稳定心衰,改善血液动力学减轻和缓解症状,防止、延缓、逆转心肌重构,1750,1800,1850,1900,1950,2000,Digitalis (William Withering, 1785),Discovery of diureticsvasodilators,1987 ACE inhibitors,1998 Beta-blockers,1999 Aldosterone antagonists,2003 Angiotensin receptor (AT
2、-1)antagonists,Approaches with Prognostic impact,Approaches with symptomatic impact only,急性失代偿心力衰竭 慢性稳定心衰,利尿剂 硝酸酯类 硝普钠 洋地黄 多巴酚丁胺 米力农,ACE抑制剂 受体阻滞剂,抗心力衰竭新药,重组人脑利钠肽（rhBNP） 奈西立肽（Nesiritide） 脑活素（国产） 内皮素受体阻滞剂 Tezosentan 血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦（Tolvaptan） 钙增敏剂 左西孟旦（Levosimendan） 肾素抑制剂 阿利吉仑 (Aliskiren) 他汀类药物,一、重组人脑
3、利钠肽(rhBNP） 奈西立肽（nesiritide）,DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种 32个氨基酸、分子量：3464 Da 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、生物活性和空间立体结构，因此具有相同的作用机制,重组人脑利钠肽(rhBNP） 奈西立肽（nesiritide）,机制 心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP值的升高，升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比 BNP和内皮和平滑肌细胞表面的NPR-A结合,使cGMP增加，血管扩张 抑制RAS 抑制近曲小管钠重吸收，排钠利尿,基因重组人脑利钠肽（rhBNP）上市,2001年9月美国FDA批准20年来第一个治疗急性失代偿性心力衰竭的
4、新药 “Natrecor”（rhBNP ）上市 2005年4月SFDA批准国产I类新药新活素上市,国外基因重组脑利钠肽的指南收载情况,美国 2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY)心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗 2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS)急性心衰一线治疗药 欧洲 2005年2月 欧洲心脏病学会（ESC）纳入急性心衰诊断治疗指南,基因重组脑利钠肽临床试验,2000年初临床试验表明，在心衰标准治疗基础上，短期静脉滴注奈西立肽，可迅速降低急性失代偿心衰患者的PCWP，优于安慰剂和
5、硝酸酯2004年 FUSION I试验：慢性心衰患者门诊静脉滴注奈西立肽（每周1次，4-6h/次 X 12周）。结果：未引起肾功能恶化，未增加死亡率。2005年，2006年试验结果不一致，在增加死亡率和恶化肾功能方面存在争论2007年 FUSION II（The Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide)试验（大规模、双盲、随机、安慰剂对照研究，991例门诊心衰患者伴肌酐清除率下降，静滴奈西立肽1-2次/周，4-6h/次 X12周），主要终点：30天，180天死亡率、因心血管或肾脏原因住院,硝酸甘油组 (n=52),我国新活素2期临床试验
6、血液动力学改善PCWP下降,新活素组 (n=54),# 与硝酸甘油比较，P0.001 与硝酸甘油比较，P0.05,肺毛细血管楔压(PCWP)变化值,ITT人群分析,疗效分析呼吸困难评估,受试者评价,研究者评价,PP人群分析,疗效分析全身症状改善评估,受试者评价,研究者评价,PP人群分析,不良事件的发生率均衡分布,P0.969,试验组和对照组间的不良事件发生率基本呈均衡分布，无显著差异,低血压：1.9%,重组人脑利钠肽(rhBNP）推荐剂量,国外：2 g/kg IV0.01 g/kg/min 静滴 4-6小时 国产新活素：1.5 g/kg IV0.0075 g/kg/min 静滴 24小时,重组
7、人脑利钠肽(rhBNP）总结,作为急性失代偿心力衰竭患者的辅助治疗 改善血液动力学、呼吸困难和全身症状 安全性良好，不引起肾功能恶化，可能发生低血压 无证据降低死亡率,二、内皮素受体阻滞剂 Tezosentan,非选择性内皮素-1受体拮抗剂 短作用静脉制剂 VERITAS试验（The Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies) (多国150个中心1260例急性心衰） (2003年)：与安慰剂比较，Tezosentan并不改善急性心衰症状和预后（心衰恶化和死亡率），
8、提前终止试验,三、托伐普坦（Tolvaptan）,口服非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂分子式：C26H25ClN2O3分子量：448.94剂型：片剂规格：15mg/片,托伐普坦的研发现状,托伐普坦由日本大塚制药株式会社开发 ,目前在国内外均没有上市。 托伐普坦在美国已经完成低钠血症和心衰治疗的3期临床试验，并于07年10月提交了FDA ，预计08年8月获得审评结果。 在日本托伐普坦正在开发心源性水肿和肝性水肿适应症，目前已经开展到3期临床试验。 托伐普坦在中国已完成1期临床试验 ， 正在进行2期临床试验 。,选择性的拮抗V2受体 活性是AVP的1.8 倍 不具有内源性激动作用,显示强力的水
9、利尿作用 多次给药也显示稳定的水利尿作用 尿中电解质排泄少或不增加 不激活肾素血管紧张素醛固酮系统或交感神经系统,显示同正常狗同样的水利尿作用,体外受体结合试验,正常動物的经口给药,心衰模型狗的経口给药,作用机制,吸收、分布、代谢、排泄（ADME）,吸收、分布： tmax：14小时， 血浆蛋白结合率 98.0%（主要为白蛋白、a1-酸性糖蛋白） 代谢、排泄： 主要通过CYP3A4代谢 血浆中检出的代谢产物的药理活性很小 托伐普坦的平均半衰期为320小时，主要代谢产物DM-4103的半衰期约180小时 尿中原型药物的排泄不到1% 40代谢产物从尿中排泄,在国外进行的主要临床试验研究,97-252
10、 (心源性水肿) ACTIV (重症心衰) VICTOR (阳性对照) VITAL (长期给药),EVEREST (Mortality trial) 3600例,SALT-1 SALT-2,心衰,低钠血症,Phase III,Phase II,Efficacy of Vasopressin antagonism in hEart failuRE: outcome Study with Tolvaptan,托伐普坦ACTIV-CHF试验,Tolvaptan 30mg/d 60mg/d 90mg/d 安慰剂(n=78) (n=84) ( n=77) (n=80) 第1天体重 1.80 2.10 2
11、.05 0.60 下降（kg) (0.002) (0.002) (0.009) 出院时体重 3.30 2.80 3.20 1.90 下降（kg) (0.006) (0.002) (0.006) 尿量（1天） 4056.2 4175.2 4127.3 2296.5(ml) (0.02) (0.001) (0.001) ( ) 与安慰剂比较P值,多中心、双盲、随机、安慰剂对照2期临床试验，N=319例心衰加重住院患者，在心衰标准治疗基础上加用托伐普坦，分为4组（不同剂量组和安慰剂组）结果：体重下降，尿量增加，低钠血症患者血钠恢复正常。住院期间死亡率和心衰恶化与安慰剂比较无差异。,托伐普坦ACTIV
12、-CHF试验,体重下降（Kg）,尿量（L）,*,*,*,#,#,#,&,&,&,*:、#、&：各组分别与安慰组比较 p值均有统计学差异,托伐普坦ACTIV-CHF试验,Tolvaptan 30mg/d 60mg/d 90mg/d 安慰剂住院死亡 0 1.1% 0 2.5%心衰恶化 29 43 27 30,住院期间死亡率和心衰恶化与安慰剂比较无差异,托伐普坦ACTIV-CHF试验小结,急性心衰患者在心衰标准治疗基础上加用托伐普坦迅速降低体重，并维持整个住院期间小剂量和大剂量托伐普坦同样有效 合并低钠血症患者经托伐普坦治疗血钠恢复正常 .托伐普坦不引起心衰恶化托伐普坦不引起低血压，低血钾和BUN、
13、肌酐升高严重心衰伴低钠血症或肾功能不全患者从托伐普坦中获益更大,托伐普坦EVEREST试验,长期预后研究： 多中心、随机、双盲、安慰剂对照 来自北美、南美和欧洲359个中心4133例心衰住院患者 入院48h内在心衰标准治疗基础上随机接受托伐普坦30mg/d或安慰剂，治疗至少60天 结果： 全因死亡和心血管死亡或心衰住院，托伐普坦和安慰剂无差异， 托伐普坦组第1天体重显著下降，呼吸困难改善，第7天水肿显著改善，血钠低恢复血钠水平 短期疗效试验：评价是否改善住院期间HF症状和体征 试验A (n=2048),试验B (n=2085), HF住院患者，托伐普坦30mg/d vs 安慰剂 结果：第1、第
14、7天体重下降，水肿改善，呼吸困难改善 安全性好，无明显不良反应，不影响血压、心率和电解质,托伐普坦小结,血管加压素受体拮抗剂托伐普坦治疗心衰有显著的短期疗效，但不改善长期预后能恢复心衰伴低钠血症患者的血钠水平安全性好，主要不良反应为口渴，不影响血压、心率、电解质，不损害肾功能适用于心衰合并低钠患者，可用于水肿、低钠、肾功能不全的心衰患者,四、左西孟旦(levosimendan),钙增敏剂和K-ATP通道开放剂，既有正性肌力和扩血管双重功能不增加心肌cAMP浓度，不增加心肌细胞钙浓度，而是增加心肌肌丝钙反应性ATP依赖性K通道开放作用使血管扩张,左西孟旦药代动力学,静脉注射后自身半衰期1小时，活
15、性代谢产物的清除半衰期75-80小时，结束静脉用药后活性代谢产物的血浆达峰时间为2天静滴左西孟旦24小时后，其作用可持续7-9天,左西孟旦药临床试验,LIDO试验（Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure) CASINO试验（Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low-Output HF study) REVIVE试验（The Randomized multicenter E
16、vavluation of IntraVenous levosimendan Efficacy vs Placebo in the short-term treatment of decompensated HF) SURVIVE试验（The SURVival of patients with HF in Need of IntraVEnous Inotropic Support),LIDO：双盲双模拟，左西孟旦 vs dobutamine, 严重低心排心衰患者203例， 主要终点：静滴结束时CO增加30，PCWP下降25的患者百分数,LIDO短期血液动力学疗效,LIDO 30天和180天生存
17、曲线,CASINO：299例失代偿低心排心衰患者，左西孟旦 vs 多巴酚丁胺 vs 安慰剂主要终点：死亡、因心衰恶化再住院的联合终点试验进行到6个月，左西孟旦生存显著获益，停止试验,REVIVE I 试验：24h和第5天心衰改善左西孟旦优于安慰剂，无改变和恶化也优于安慰剂血浆BNP和Cr与安慰剂比较显著下降,(n=100),左西孟旦REVIVE 2试验,左西孟旦 安慰剂低血压 49.2% 35.5% 头痛 29.4% 14.6%VT 24.1% 16.9%室早 7.4% 0.2%AF 8.4% 0.2%早期死亡率 15.1% 11.6%,心衰患者 n=600左西孟旦 vs 安慰剂主要终点：5天
18、的心衰症状改善，死亡和心衰恶化结果: 5天心衰症状改善左西孟旦优于安慰剂组，31天、90天生存两组无差异，早期左西孟旦死亡增加,左西孟旦SURVIVE试验,死亡率 左西孟旦 多巴酚丁胺 P HR 180天 26% 28% 0.401 0.91 (0.741.13) 5天 4 6 0.72 (0.441.16) 31天 12 14 0.85 (0.631.15),SURVIVE试验左西孟旦第1个以死亡为终点的试验（前瞻、双盲、随机）严重失代偿心衰患者 n=1327, 左西孟旦 VS 多巴酚丁胺主要终点：180天死亡率,既往有过心衰的患者，5天死亡率左西孟旦低于多巴酚丁胺 HR=0.58 (0.3
19、31.01) 不良反应：低血压、心衰、AF、VT、肾不良事件两组无差异,左西孟旦SURVIVE试验,死亡率（%）,左西孟旦组与多巴酚丁胺组比较无统计学差异,P=0.401,左西孟旦小结,左西孟旦已用于治疗3000多例心衰患者，欧洲心衰指南建议左西孟旦可用于继发于心肌收缩功能障碍的低排心衰患者（IIa, B) 正性肌力和扩血管双重作用，钙增敏正性肌力作用，不增加死亡率 用于低心排，左室充盈压高的失代偿心衰，改善血液动力学和症状，更适用于缺血性心脏病和使用阻滞剂的患者 推荐剂量：12-24g/kg IV (10min)0.1-0.2 g/kg /min 静脉滴注 24h 适于严重失代偿心衰患者短期
20、用药治疗效果：CO增加，PCWP和全身阻力下降 不良反应：低血压、头痛、头晕、恶心,五、肾素抑制剂（阿利吉仑，Aliskiren),Kim et al Pharmacological Reviews 2000;52:1134,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素II,ACE抑制剂,ACE,ARB,信号级联反应,基因表达,心脏病 血管疾病 肾病,AT1,AT2,肾素,?,缓激肽,失活片段,可变途径,血管紧张素II 众所周知的致病作用,肾素抑制剂,肾素抑制剂（阿利吉仑，Aliskiren),口服肾素抑制剂，抑制肾素活性，降低平均动脉压，血浆肾素浓度升高，血浆肾素活性测定降低 不影响缓激肽代谢 药
21、代动力学：达峰时间：3-5h半衰期：25h排泄：粪便89，尿10与阿替洛尔、甲氰咪胍、洛伐他汀、华法令无药物相互作用 不良反应：腹泻、头痛、鼻炎、咽炎 07年3月美国FDA已批准阿利吉仑在美国上市，07年8月获欧洲批准，但目前还没有治疗心衰的适应症,肾素抑制剂阿利吉仑 ALOFT试验,ALOFT (The Aliskiren Observation of heart Failure Treatment) 07年9月欧洲ESC会上公布 评价治疗高血压合并 HF患者的疗效和安全性 n=280 心衰标准治疗基础上口服阿利吉仑150mg/d或安慰剂（12周） 结果：血浆BNP水平下降阿利吉仑组下降 6
22、1pg/ml安慰剂组 下降 12pg/ml 阿利吉仑血浆BNP水平下降是安慰剂组的5倍 （P=0.016),肾素抑制剂阿利吉仑 ALOFT试验,pg/ml,P=0.016,六、他汀类药物,他汀类药物在心衰患者中的治疗作用缺乏大规模前瞻性临床研究 前瞻性心衰研究的荟萃分析认为他汀类药物显著改善心衰患者的死亡危险荟萃分析：CIBIS II, ELITE II, PRAISE, SCD-HeFT, Val-HeFT（n= 88813例）结果：他汀类降低心衰患者死亡危险28（缺血性和非缺血性心衰获益相似）不足之处：（1）回顾性分析，患者基线特征不同（2）治疗非随机化，基础治疗不同（3）随诊时间不一（4
23、）他汀类种类和剂量不同 需要大规模前瞻性、随机、安慰剂对照的他汀类治疗心衰的预后研究,他汀类药物心衰预后研究,CORONA (The Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in heart failure)结果已在07年11月美国AHA会上公布GISSI-HF (Gruppo Italiano Per lo Studio della Sopravvivenza nelllutarto Miocardico-Heart Failure)的结果将在2008年公布,CORONA试验,第1个多国，长期他汀类治疗心衰的预后研究 缺血性心脏病伴症状性收缩期
24、心衰患者在标准治疗基础上加用瑞舒伐他汀，能否改善心血管发病率和死亡率 老年患者5011例，瑞舒伐他汀10mg/d vs 安慰剂，随访时间（中位数 31.8月） 主要终点：心血管死亡，MI，卒中 主要终点结果： 瑞舒伐他汀组 11.4%安慰剂组 12.3%(P=0.12),CORONA试验,P=0.12,(CV死亡,MI,卒中),GISSI-HF 试验,多中心、随机、安慰剂对照研究, 评价他汀类治疗心衰的预后疗效 多烯酸乙酯 vs 安慰剂 (n=7057)瑞舒伐他汀 vs 安慰剂 (n=4642) 主要终点：全因死亡，全因死亡或心血管病住院 试验还在进行中,他汀类药物治疗心衰的争论,有利于心衰：
25、 改善内皮功能 降低炎症因子水平和有害细胞因子水平 稳定冠状动脉斑块不利于心衰： 他汀类降低辅酶Q10和含硒蛋白质水平，对心肌细胞结构和功能不利 他汀类降低脂蛋白水平，使脂蛋白和内毒素结合的能力降低，引起过度的炎症反应 流行病学：心衰患者血浆胆固醇水平与死亡率呈反相关,抗心衰新药总结,临床试验表明治疗心衰的新药只能短期改善心衰症状和 血液动力学没有改善预后的证据已经批准上市的药：重组人脑利钠肽(rhBNP）奈西立肽（nesiritide），国产新活素 左西孟旦 欧洲心衰指南建议 可用于继发于心肌收缩功能障碍的低排心衰患者（IIa, B)阿利吉仑 07年3月美国FDA已批准在美国上市，07年8月获欧洲批准，但目前还没有治疗心衰的适应症托伐普坦 我国已完成1期临床试验，已开始2期临床试验（心衰低钠血症）需进一步临床试验,谢 谢,
