1、第12章 合成抗菌药及抗病毒药,抗菌药物：一类能抑制或杀灭病原微生物的药物。,细菌、病毒、真菌、寄生虫、支原体、衣原体、肿瘤细胞,包括人工合成抗菌药和抗生素,磺胺抗菌药 喹诺酮类抗菌药 抗结核病药 抗真菌药物 抗病毒药,12.1 磺胺类抗菌药及其增效剂,磺胺嘧啶,N-2-嘧啶基-4-氨基-苯磺酰胺,发现-磺胺,早在1908年德国化学家就合成了对氨基苯磺酰胺-仅作为合成偶氮染料的中间体,发现-百浪多息,1932年Domagk发现了百浪多息（Prontosil）-可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染-次年报告了用百浪多息治疗由链球菌引起败血症的第一个病例,为克服百浪多息水溶性差，毒性较大的缺点，
2、开发了可溶性百浪多息，取得较好的治疗效果,偶氮基团是药效基团？,没有磺酰胺基的偶氮化合物无效； 无论是百浪多息还是可溶性百浪多息在体外均无效，只有在动物体内显效,从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺,推断百浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺，而产生抗菌作用,对氨基苯磺酰胺在体内体外都有抑菌作用,发现-磺胺的飞速发展 (第一阶段),至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物有20余种在临床上使用-磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等-由于磺胺嘧啶在脑脊髓液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地,发展 (第二阶段),20世纪40年代青霉素开始应用于临床，影响了磺胺类
3、药物的研究。但随着青霉素耐药、过敏和不稳定等缺点的出现，磺胺类药物的研究再度受到人们的重视，出现第二次研究高潮。长效和中效磺胺类药物,从副作用发现新药 利尿药 降血糖药,氢氯噻嗪 甲苯磺丁脲,新进展,磺胺乙基胞嘧啶:易吸收、活性高，溶解度大 柳氮磺胺吡啶：慢性、溃疡性结肠炎,磺胺乙基胞嘧啶,柳氮磺胺吡啶,建立磺胺类药物的作用机制,磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗 干扰了细菌的酶系统对PABA利用,PABA是体内合成叶酸的原料 叶酸为微生物生长中必要物质，构成体内叶酸辅酶的基本原料,竞争性拮抗,磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗,分子大小和电荷分布极为相似的缘故
4、,选择性,磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取PABA微生物对磺胺类药物都敏感微生物靠自身合成PABA一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续,代谢拮抗,设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争或非竞争与体内特定的酶(如二氢叶酸合成酶)作用，抑制酶的催化作用，或干扰基本代谢物的利用 或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长,致死合成举例,抗代谢物的设计,多采用生物电子等排原理 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟,磺胺嘧啶的理化性质,酸碱性,钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀，在稀盐酸、强碱中
5、溶解,芳伯胺的性质,磺胺嘧啶盐,磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用,磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染,磺胺嘧啶的临床应用,由于磺胺嘧啶在脑脊液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地，至今仍作为治疗流行性脑膜炎的一线药物使用。,磺胺甲噁唑,4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺,1962年问世的磺胺药物，半衰期为11h，抗菌作用较强。多与抗菌增效剂TMP(甲氧苄啶)合用，称为复方新诺明,磺胺类药物的构效关系,氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用,单取代活性增强，一般为杂环取代，如嘧啶、噻
6、唑等，双取代丧失活性,其他芳环或引入其他基团，活性降低或丧失,氨基游离或潜在的游离氨基有活性,磺胺类药物的毒副作用：,泌尿道损害 ：在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿中析出结晶，引起结晶尿，严重者发生血尿、尿少及尿闭等症状。预防措施：多饮水；加服NaHCO3,过敏反应 ：外用易发生药疹、皮疹、皮炎,3. 血液系统反应：长期应用抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间定期检查血常规。,4. 神经系统反应 ：少数人出现头晕、头痛、乏力等,近年，由于新型抗生素和喹诺酮类药物的迅速发展，磺胺类药物的毒副作用成为突出问题，使临床应用受到明显限制。目前磺
7、胺类只有疗效突出的药物仍用于细菌感染，如磺胺嘧啶、磺胺，并与抗菌增效剂制成复方使用。 目前，具有磺酰胺结构的降糖药和利尿药作为磺胺类药物的主要用途。 但由于磺胺类药物的出现创造了代谢拮抗理论，这类药物在药物化学发展史上具有重大意义。,抗菌增效剂,与抗菌药物配伍使用后，能通过不同的作用机制增强抗菌药的抗菌活性克拉维酸:-内酰胺类抗生素增效剂,甲氧苄啶(TMP) 甲氧苄氨嘧啶,在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药，对G+和G-具有广泛的抑制作用,作用机制,可逆性抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸受阻影响辅酶F的形成影响微生物DNA、RN
8、A及蛋白质的合成使其生长繁殖受到抑制,与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断 从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍 使对细菌的耐药性减少,增效的机制,TMP对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍 它对人和动物的影响很小 毒性也较弱,选择性,治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治,1、治疗和预防流脑的首选药物是 A.磺胺嘧啶 B.磺胺甲恶唑 C.甲氧苄啶 D.异烟肼 E.诺氟沙星,2、磺胺类药物的抑菌作用,是由于它能与细菌生长所必须的( )
9、产生竞争作用,干扰了细菌的正常生长 A.苯甲酸 B.苯甲醛 C.邻苯基苯甲酸 D.对硝基苯甲酸 E.对氨基苯甲酸,3、据磺胺类药物的副反应发展的药物有磺胺类的 A.镇痛药 B.降糖药 C. H2-受体拮抗剂 D.利尿药 E.抗肿瘤药,12.2 喹诺酮类抗菌药,1962年的萘啶酸发现，开始该类药物的研究。经40多年发展，从合成的10多万个喹诺酮类化合物中。开发了10多种常用的喹诺酮类药物。 该类药物具有两个显著特点：1、抗菌谱广、毒性低；2、可以通过化学合成方法得.,第一代：抗革兰阴性菌，对革兰阳性菌几乎无作用。活性中等，中枢毒性较大，易产生耐药性。已被淘汰。,喹诺酮类药物的发展,萘啶羧酸,吡啶
10、并嘧啶,第二代：抗菌活性增强。抗菌谱从革兰阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，毒副作用小，耐药性低。结构特点6位引入F、7位多为哌嗪或其类似物及衍生物。,喹啉羧酸,第三代：具有抗革兰阴性与阳性菌活性，对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。左旋氧氟沙星 、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星,第四代：在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性。克林沙星 、加替沙星 、莫西沙星,喹诺酮类药物的作用机理,选择性抑制细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶，干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用,喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？,哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而
11、含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。,诺氟沙星,理化性质,酸碱两性 稳定性：在室温下相对稳定，光照分解(光毒性) 离子络合反应：极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物3,4-位羧基和羰基,1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,临床应用注意事项,1本品宜空腹服用 2本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多饮水 3肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量18岁以下的患者禁用。,临床应用：治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病,历经40年发展，氟喹
12、诺酮类药物已成为临床上治疗感染性疾病的重要药物。 近4-5年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。 必须合理应用，才能延长该类药物寿命。,新喹诺酮的优势,分子结构特点-8位甲氧基 抗菌谱更广-显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对内酰胺类和大环内酯类的耐药菌 药代动力学明显改善-生物利用度高，半衰期长，组织浓度高 临床疗效显著-快速杀菌、症状缓解迅速 避免严重不良反应-无光毒性、无肝毒性、中枢神经系统副作用减少 药物相互作用减少-尤其与茶碱无相互作用,12.3 抗病毒药物,病毒： 是一种非细胞型微生物，最小的生命单位，其核心是脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸(RNA)，外壳是蛋白质 病毒自身不能进行代
13、谢，但能在宿主细胞内增殖，并将遗传信息传递给子代。 分成DNA病毒和RNA病毒两大类,病毒感染引起多种疾病，约60%的流行性传染病由病毒引起。 早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少 。1980年世界卫生组织（WHO）宣布全球消灭天花。但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对人有致病性的病毒达1200多种,近年来发病率最高、危害性最大的是：人免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋病（AIDS）和乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙型病毒性肝炎。 2002年在我国发现首例严重急性呼吸道综合征（SARS），波及全球32个国家
14、和地区，感染病例8422人，死亡916人。 SARS由一种新型冠状病毒引起，突如其来的SARS给人类以灾难和警示。 2004年初发生的禽流感也给人们带来了威胁,SARS,禽流感,AIDS,变异后的甲型H1N1流感,目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药物，现有的只是病毒抑制剂，不能杀灭病毒。它们的作用仅在于抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵袭的能力，修复被破坏的组织或缓和病情，使之不出现临床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统，必须依靠宿主的酶系统才能使其繁殖、复制，故治疗病毒性疾病的药物应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无明显伤害。,早期的抗病毒药，由于靶点不明
15、确，不能识别病毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列，了解病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的靶点。 根据靶分子结构的生物特点，设计药物分子进行高通量筛选，寻找先导化合物。再通过化学结构修饰，毒理学和药代动力学等研究找到安全有效的新药。,根据靶分子结构的生物特点，设计药物分子进行高通量筛选，寻找先导化合物。再通过化学结构修饰，毒理学和药代动力学等研究找到安全有效的新药。根据其适应症，可分为：一、抗疱疹病毒药物二、抗免疫缺陷病毒药物三、抗肝炎病毒药物
16、四、抗呼吸道病毒感染药物。,一、抗疱疹病毒药物,人类疱疹病毒，属DNA病毒，主要有单纯疱疹病毒1型和2型（HSV-1、HSV-2）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、爱泼司坦-巴尔病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）和人疱疹病毒6型（HHV-6）等。疱疹病毒可引起多种疾病如角膜炎、唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、视网膜炎、间质性肺炎、胃肠炎和脑炎等。 抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类,核苷类核苷由碱基和核糖两部分组成，碱基分为嘧啶和嘌呤二类。,核苷类药物通过与天然底物竞争性地与病毒的酶结合，抑制病毒的复制而发挥作用，长期使用易产生耐药性。非核苷类药物已上市的有酞丁胺 、膦甲酸钠等,二、抗人免疫缺陷
17、病毒药,HIV是一种可侵袭全身免疫系统，导致AIDS的病毒，属RNA逆转录病毒。自1970年末在非洲发现首例AIDS病例以来，随后延蔓至北美、欧洲，肆虐全球，严重威胁人类的健康和生存。联合国报道，目前世界上每天有6000人感染HIV，我国卫生部2003年公布中国HIV感染者84万，患者8万，已死亡近20万人。我国HIV病毒感染正以30-40%的速度递增，AIDS已列为中国重点控制的重大疾病之一。,随着HIV在全球的快速蔓延，抗HIV药物发展迅速 ，药物研究主要分为五个方面： （一）核苷类逆转录酶抑制剂 （二）非核苷类逆转录酶抑制剂 （三）蛋白酶抑制剂 （四）整合酶抑制剂 （五）融合酶抑制剂,三
18、、抗肝炎病毒,病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的全身性疾病，可分为甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型6种。 甲型和戊型肝炎是通过胃肠道传播，属自限性疾病丁型肝炎病毒是缺陷型病毒，需依附于乙型肝炎病毒才能复制。庚型肝炎病毒不会引起大范围传播。而乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的危害性最大，80%会转为慢性肝炎，20%的肝硬化和5%的原发性肝癌与这两种肝炎病毒有关。,据WHO统计，2000年全球约有3.5亿人为慢性肝炎患者或HBV携带者，每年有100多万人死于和肝炎、肝硬化和肝癌有关的疾病。我国是病毒性肝炎的高发区，HBV携带者有1.2亿人，HCV携带者0.38亿人，加
19、上其他类型的肝炎，总人数近2亿。目前缺乏专属性强的治疗药。临床上常用药物可分为： （一）干扰素 （二）核苷类 （三）非核苷类,（四）抗流感病毒药,流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道传染病,患病率高，流行广泛，传播迅速，由于流感病毒的变异性很难控制，经常造成流行和暴发，据记载20世纪全球共爆发过四次，其中1918年“西班牙流感”导致2000多万人死亡。近年来美国每年死于流感的人数为24万。我国亦是流感的多发区，流感的流行或局部流行基本每年都有。,20世纪90年代前，预防和治疗流感的首选药物是M2蛋白通道抑制剂，如金刚烷胺和金刚乙胺，深入研究，发现流感病毒表面有二种糖蛋白，神经氨酸酶(NA)和血凝素(HA)。NA和HA对流感病毒的侵入和传播起着很重要的作用，为抗流感病毒药物的研究提供了2个新靶点。神经氨酸酶抑制剂（NAI）已有扎那米韦和奥赛米韦二个药物上市。此外广谱抗病毒药利巴韦林和阿比朵尔亦可用于防治甲、乙型流感病毒感染。,
