1、晚期胃癌的化疗进展,沈琳 北京大学 肿瘤医院,流行病学,全球：每年新增 952000 病例亚洲： 73.5%中国： 47%,GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http:/globocan.iarc.fr, a
2、ccessed on day/month/year,恶性肿瘤中，我国胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三,晚期胃癌的管理live longer，live happier ,晚期胃癌的一线治疗,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,两药和三药 两药方案毒性较低，可优先考虑 对于体力状态评分较高的患者， 可考虑三药方案,(改良)DCF (改良)ECF 氟尿嘧啶和顺铂 均为I类证据,V325 研究确认了紫杉类药物在胃癌中的地位,*3-4级毒性包括：81的非血液学毒性反应 75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热,Moiseyenko
3、 VM, et al, 2005 ASCO Abstract 4002. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.,三药,DCF：75mg/m2, d1C: 75mg/m2,d15FU: 750mg/m2/d, d1-5 CF: C: 100mg/m2,d15FU: 1g/m2/d, d1-5,“China V325” 比较mDCF与CF一线治疗的III期研究,三药,Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970.,DCF一线治疗中国晚期胃癌患者 较CF显著改善转归,Shen L, et al. 2
4、012 ESMO Abstract 1970.,三药,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46.,REAL-2：ECF的改良,主要终点：对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较,三药,REAL-2：卡培他滨组的总生存与5-FU组相当 EOX组的总生存明显高于ECF组,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46.,奥沙利铂可替代顺铂，卡培他滨可替代5-FU,EOX较ECF提高生存,三药,ML17032：XP vs. FP一线治疗晚期胃癌,主要终点：XP方案的无进展生存期(
5、PFS)不亚于FP方案,Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.,两药,ML17032：XP vs. FP DFS/OS,Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.,两药,REAL-2 & ML17032荟萃分析： 卡培他滨显示生存获益,Okines AFC, et al. Ann Oncol 2009; 20:1529-1534.,两药,Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.,SPIRITS：替吉奥联合顺铂的一线治疗,主要终点：OS 次要终点：PF
6、S, TTF, 有效率, 安全性,两药,SPIRITS：替吉奥+顺铂较 替吉奥单药显著延长OS，降低死亡风险,替吉奥联合顺铂组较替吉奥单药组显著提高客观缓解率 (54% vs. 31%,P=0.002) 替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低23%死亡风险,Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.,两药,SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药 显著延长PFS，降低进展风险,替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低43%进展风险,Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.,两药,Patients: Adva
7、nced /relapse gastric cancer,R,SOX 替吉奥 40mg/m2 ，bid ，Day1-14 奥沙利铂 100mg/m2 ，Day1q3w,SP 替吉奥 40mg/m2 ，bid， Day1-21顺铂 60mg/m2， Day8q5w,Primary endpoint: PFS，OS Secondary endpoints: TTF, RR, Safety. No. of patients : 685 pts,Katsuhiko Higuchi et al. ASCO-GI 2013, Abst#60,直至PD,SOX方案一线治疗晚期胃癌的疗效不劣于SP方案,两药,
8、主要研究终点PFS结果,两药,晚期胃癌一线化疗，SOX方案非劣于SP方案,START：替吉奥联合多西他赛的一线治疗,主要终点：OS 次要终点：TTP, ORR, 安全性,Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,两药,START：不可评估疾病亚组的OS&PFS (n=144),Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,替吉奥联合多西他赛在不可评估疾病亚组疗效尤为明显,两药,荟萃分析：与5FU相比，S1具有生存获益,S-1为基础的方案比较5-FU为基础的方案，死亡风险下降13,Huang J, et al
9、. Med Oncol 2011; 28(4):1004-1011.,ToGA：化疗联合靶向治疗,主要终点：OS 次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学,*IHC3+和/或FISH+；a由研究者的判别来选择 Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697. NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,ToGA：联合组显著提高OS， 尤其是IHC3+或IH
10、C2+/FISH+亚组,曲妥珠单抗联合XELOX一线治疗HER2+晚期胃癌II期研究结果：CGOG1001,研究设计：开放性单臂多中心(13个中心)研究,Gong JF, et al. 2014 ASCO GI Abstract 102.,*允许患者接受既往(新)辅助治疗，但需无病生存6个月；无既往奥沙利铂(新)辅助治疗,如何利用有限的循证医学证据解决胃癌复杂的临床问题？,XP、SP、FP XELOX/FOLFOX IRI?+DDP?/+5-FU？ CAPE/S-1+DOC/PTX? Target therapy： T+XP 。,男女老少 各种类型 各种特殊情况,？,老年患者： FLO vs
11、FLP,Kaplan-Meier curves for (A) time to treatment failure (TTF), (B) progression-free survival (PFS), and (C) overall survival (OS) assessed in the entire population and (D) TTF, (E) PFS, and (F) OS in the subset of patients older than 65 years.,肠型,胃癌分型差异临床特征不同,胃癌分型差异临床特征不同,弥漫型,胃癌不同转移类型的治疗,少量腹水左附件区转
12、移,弥漫型 胃癌vs 肠型胃癌？,临床特征 原发灶特点：内镜，影像 病理特点 转移特点：播散，淋巴结 人群分布：女性、老人 患者身体状况：腹水，消瘦，肠梗阻。 分子分型？Her-2，c-met，CTC？治疗选择?,弥漫型患者的5年生存率显著低于肠型患者,Liu et al. Anticancer Aqents Med Chem. 2013 Feb;13(2):227-34. Qiu et al. J Transl Med. 2013;11:58.,P0.001,1,2,Lauren分型与药物治疗的关系,1Yung-Jue Bang et al.The Lancet.2010;376(9742)
13、:687-697 2 Jaffer A. Ajani et al. Journal of clinical oncology.2010;28:1547-1553 3 Hiroyuki Narahara et al. Gastric Cancer.2011,14:72-80 4Junichi Matsubara et al. Oncology. 2011;81:291-297 5Yasuhiro Sato et al. Int J Clin Oncol.2005;10:4044,S1联合顺铂（SP）显著改善弥漫型胃癌生存：FLAGS,p = 0.0413,Jaffer A. Ajani, et
14、al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.,START:不可评估疾病亚组的OS,PFS(144例）,OS,PFS,Yoshida K,et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,腹膜转移的有效药物,S-1 5-Fu, Capecitabine,Paclitaxel Docetaxel,PHOENIX-GC研究,期、随机、开放性研究,入组标准： 病理证实为原发性胃腺癌伴腹膜转移； 既往无化疗史或化疗少于两个月且无明显恶化 ECOG PS 0-2； 预期寿命3个月； 年龄下线20岁，上线75; 充足的骨髓造血、肝及肾功能； 无远端
15、器官转移； 无其他伴随性恶性肿瘤； 无其他严重症状,UMIN000005930,晚期胃癌腹腔播散转移，腹水形成后腹腔给药治疗 Ascites disappeared completely in some cases,Joji Kitayama, Hironori Ishigami, Hironori Yamaguchi,et al. Gastrointestinal Cancer Research.2012,In some cases, the peritoneal nodules were significantly reduced in size and appearance by sec
16、ond-look laparoscopy. Gastrectomy was considered and performed in 52 patients.,Joji Kitayama, Hironori Ishigami, Hironori Yamaguchi,et al. Gastrointestinal Cancer Research.2012,晚期胃癌二线方案使用率存在明显地域差异,更多的亚洲患者接受二线方案治疗,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol 2011; 29:3968-3976.,伊立替康PK紫杉类 ？,韩国III期研究：伊立替康/多西他赛 vs. BSC
17、 OS,Kang JH, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1513-1518.,BSC，Best supportive care，最佳支持治疗,伊立替康 vs. 多西他赛 vs. BSC OS,Kang JH, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1513-1518.,BSC，Best supportive care，最佳支持治疗,伊立替康 vs. 多西他赛 vs. BSC 肿瘤缓解情况,Kang JH, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1513-1518.,不良事件,伊立替康组3/4级乏力发生率更低 (10% vs.
18、26%) 多西他赛组3/4级腹泻发生率更低 (3% vs. 8%),Kang JH, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1513-1518.,如何选择二线化疗方案,根据患者基础疾病、体力状况 选择与一线方案作用机制不同的药物 二线治疗有效率低，更加注意维持患者QOL 原辅助治疗方案的考虑,胃癌药物治疗选择,Metastatic/relapsed gastric cancer: First-line Doublet regimen Fluoropyrimidine plus platin 5FU/cape+ oxaliplatin（ FOLFOX/XELOX)China,
19、 Korea 5FU/cape/S-1 + cisplatin/oxaliplatin (F/XP/SP/SOX) China, Korea, Japan Cape+Taxane China Fluoropyrimidine platintaxane/anthracycline China second-line Taxane/Iri Adjuvant setting: S-1/XELOX Her-2 positive: Trastuzumab + CT,晚期胃癌生存期不断延长,晚期胃癌的化疗进展：小结,一线治疗 两药 vs 三药 （主流：氟尿嘧啶类+铂类紫杉类) 二线治疗 参考一线已使用过药物及PS评分（IRI 、Taxanes） 二线后治疗 三线化疗？最佳支持治疗为主 实践中的困境和挑战 个体化选择药物个体化选择患者 提高有效率，改善营养状况,发展目标： 多学科，个体化,恒瑞肿瘤药-民族的，世界的,艾力：盐酸伊立替康注射液于2011年12月通过美国FDA认证艾恒：注射用奥沙利铂于2012年8月通过欧盟GMP认证，于 2014年6月通过美国FDA认证,谢 谢,
